Особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний в старческом возрасте
В связи со снижением смертности в развитых странах в течение последних трех десятилетий примерно на 1/3 возросло количество жителей старческого возраста. Наиболее распространенными в возрасте 65-80 лет являются сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. В возрасте старше 80 лет на первый план выступают дегенеративные расстройства: деменция, остеоартриты, остеопороз. В нашей стране патология сердечно-сосудистой системы выходит на первое место начиная с 35-40 лет. Поэтому наиболее актуальным является вопрос о специфике Известно, что с увеличением возраста нарастают изменения (структурные и функциональные) со стороны всех органов и систем, что требует учета при выборе терапии.
К физиологическим возрастным изменениям у лиц старческого возраста очень часто присоединяются нарушения, связанные с заболеваниями. Физиологические изменения и патологические нарушения в разных органах возникают не одновременно и прогрессируют не с одинаковой скоростью. Поэтому их проявления в клинике весьма разнообразны. В целом, используя современные методы обследования, удается определить степень их выраженности. По-видимому, наиболее рано начинают возникать сенильные изменения в центральной нервной системе. Их наличие документируется уменьшением количества нервных клеток, снижением мозгового кровотока, что сопровождается уменьшением массы головного мозга, нарастанием величины свободного пространства между костями черепа и тканями мозга. Однако уменьшение числа клеток (атрофия) не является столь важным в обеспечении функции нервной системы. Более значимым представляется сохранение функциональных связей между нейронами, которые осуществляются благодаря высвобождению из синапсов нейромедиаторов, взаимодействующих со специфическими рецепторами. В старческом возрасте, в частности, в некоторых структурах мозга (nucleus caudatus, putamen) обнаружено снижение содержания норадреналина, дофамина, 5-гидрокситриптамина (серотонина). Эти нарушения сочетаются со снижением памяти, замедлением скорости реакций, снижением переносимости обычных нагрузок. Снижение этих показателей на треть по сравнению с контрольной группой характеризует наличие сенильной деменции. Она встречается у 5-15% лиц в возрасте старше 65 лет. Среди этих больных примерно у половины на основе соответствующих критериев может быть распознана болезнь Альцгеймера. Второй причиной сенильной деменции выступают повторные инфаркты мозга. Указанные заболевания не всегда легко дифференцируются. Поэтому при лечении таких больных очень важно использовать препараты, которые не снижают мозговой кровоток. В последние годы сделано очень важное открытие в области молекулярной генетики и молекулярной биологии болезни Альцгеймера (БА): установлено, что аллель гена аполипопротеина E-IV (апо E-IV) является фактором риска позднего развития БА. Это исключительно важное открытие создает предпосылки для целенаправленного вмешательства. 2/3 пациентов с БА имеют по крайней мере 1 аллель апо E-IV. Люди, наследующие 2 аллели апо E-IV, в 8 раз чаще заболевают БА по сравнению с теми, кто наследует аллели апо E-III или апо E-II. Таким образом, среди большого числа больных пожилого и старческого возраста с умеренными отклонениями в умственной деятельности выявление аплеля апо E-IV помогает прогнозировать развитие БА, Апо Е обнаруживают в головном мозге, содержащем два основных маркера БА - амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубочковые образования. Предполагается, что аллель апо E-IV является фактором риска БА потому, что может замещать собой более распространенные аллели апо E-III и апо E-II. В 1992 г. установлено, что мутация гена белка-предшественника амилоида в хромосоме 21 определяет раннее развитие семейной формы БА. Белок-предшественник амилоида является источником образования амилоида пептида В, обнаруживаемого в сенильных бляшках у больных БА. Эта генная мутация белка-предшественника амилоида ответственна за 2-3% случаев семейной БА. Мутация неидентифицированного гена в хромосоме 14 также может определять развитие некоторых случаев семейной БА. Этот ген, названный АДЗ или S182, является аутосомно- доминантным и его мутация может определять развитие до 80% семейной БА. Недавно была идентифицирована мутация гена в хромосоме 1, очень похожего на ген S182. Этот ген, названный STM2, ответственен за развитие семейной формы БА среди небольшой популяции поволжских немцев. Полученные данные о молекулярных и клеточных механизмах развития БА позволят разработать новые вмешательства, направленные на устранение этих дефектов. Инволюция сердечно-сосудистой системы проявляется снижением ударного объема, сердечного выброса и замедлением ритма сердца. В основе нарушений функции лежит отложение липофусцина, базофильная дегенерация, капельная жировая инфильтрация, отложение амилоида в интерстиции и в стенке интрамуральных артерий, что приводит к постепенному увеличению массы сердца (ежегодно на 1-1,5 г). Его рост связывают также с развитием умеренной гипертрофии миокарда, которая сочетается с относительным уменьшением количества капилляров. Последнему способствует нарастание сосудистого сопротивления. Перечисленные процессы сопровождаются образованием мелких рубцов в миокарде, нарушением его сокращения и расслабления, что может приводить к появлению симптомов сердечной недостаточности. Опосредованные через (-адренорецепторы эффекты на хронотропную и инотропную функцию сердца, равно как и на вазодилатацию сосудов, уменьшаются. С возрастом артериальное давление повышается. Максимальный физиологический уровень его достигается к 65-70 годам. Далее отмечается его относительное снижение. Уровень артериального давления выше 160/90 мм рт. ст. считается артериальной гипертензией, наличие которой ассоциируется с увеличением смертности в 2-3 раза по сравнению с теми, кто имел более низкие цифры давления. Возрастные изменения в почках характеризуются значительным уменьшением количества клубочков и нефронов, уменьшением размеров последних, увеличением межклеточного пространства, утолщением базальной мембраны, нарастанием длины почечных канальцев и увеличением их объема. Почечный кровоток снижается на 10% в течение каждого десятилетия жизни, что связано с уменьшением сердечного выброса и количества почечных капилляров. Уменьшается скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина, хотя его концентрация в крови остается в пределах нормальных величин. Концентрационная функция почек снижается, что обусловливает значительное уменьшение их адаптационно-компенсаторной функции. Последнее несомненно следует учитывать, определяя азотовыделительную функцию почек. Дегенеративные изменения происходят также и в желудочно-кишечном тракте. В первую очередь, снижается продукция соляной кислоты, нарастает атрофия слизистой оболочки, желудок быстрее освобождается от пищи, что может приводить к более быстрому всасыванию некоторых лекарственных препаратов из верхнего отдела тонкой кишки (например, аспирина, барбитуратов). Но с другой стороны, из-за значительного снижения сердечного выброса уменьшается кровоток в органах, включая и тонкую кишку, что замедляет всасывание лекарственных препаратов и увеличивает период их полуэлиминации. С возрастом в плазме крови уменьшается содержание альбуминов, особенно (1- ликопротеида, с которыми связываются после поступления в кровоток многие препараты (например, лидокаин, пропранолол, трициклические антидепрессанты). Увеличение содержания свободной фракции препаратов создает предпосылки для усиления фармакодинамического действия и для возникновения побочных действий. Этому может способствовать замедление метаболизма препаратов в печени или замедление их элиминации с желчью, что обычно наблюдается у лиц старческого возраста. Длительные наблюдения за населением установили, что с увеличением возраста изменяются некоторые биохимические показатели. В частности, содержание общего холестерина в крови постепенно повышается в среднем до 70 лет, затем его уровень становится несколько ниже. Наибольший прирост регистрируется к 55 годам у женщин и 60 годам у мужчин, главным образом, из-за увеличения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, что, вероятно обусловлено угнетением катаболизма последних. Уровеньхолестерина липопротеидов высокой плотности весьма умеренно повышается у пожилых, но у женщин всех возрастных групп этот показатель выше. Содержание триглицеридов в крови также повышается, особенно у женщин. Уровень глюкозы крови натощак изменяется мало, но через 1 ч после еды у лиц после 30 лет увеличивается на 10 мг% каждое следующее десятилетие жизни. У пожилых содержание глюкозы через 2 ч после еды не должно превышать сумму: 100 +возраст. Показатели функции щитовидной железы несколько снижаются, но несколько увеличивается уровень тиреотропного гормона. Содержание в крови щелочной фосфатазы между 3-м и 8-м десятилетием также повышается на 20 %. Изменения иммунной системы, которые закономерно начинают проявляться с момента инволюции вилочковой железы, оказывают влияние на весь организм. В первую очередь, это сопровождается увеличением заболеваемости злокачественными новообразованиями, аутоиммунными болезнями, повышается возможность возникновения инфекционных заболеваний. При этом регистрируется уменьшение количества Т-лимфоцитов, нарушается дифференциация В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм старения.
. Геномная теория предполагает, что в генах организма запрограммировано наступление инволюционных процессов и летального исхода.
. Физиологическая теория базируется на том, что связанные со временем изменения касаются внеклеточного протеинового матрикса, особенно коллагена и основной субстанции. Эти изменения вызывают увеличение жесткости перикарда, клапанов сердца, миокарда и стенки сосудов.
Предполагается также, что поражение тканей возникает под влиянием накапливающихся свободных радикалов и (или) продуктов распада.
. Иммунная теория рассматривает старение как результат запрограммированной дисфункции, при которой поражение клеток имеет аутоиммунный характер.
. Нейроэндокринная теория связывает старение с нарушением гипоталамической функции, с изменениями в продукции медиаторов.
Все перечисленные изменения приводят к тому, что лица старческого возраста чаще становятся более «чувствительными» к влиянию различных препаратов, т.е. имеют несколько отличающиеся показатели фармакодинамики и фармакокинетики. В основе изменений в соотношении доза/эффект лежат следующие основные возрастные нарушения:
1) снижение функциональных возможностей почек,
2) уменьшение ферментативной активности печени и уменьшение скорости метаболизма препаратов,
3) уменьшение проникновения препаратов в ткани,
4) уменьшение связывания препаратов с белками крови,
5) изменения чувствительности рецепторов,
6) угнетение компенсаторных механизмов. Одним из часто встречающихся заболеваний улиц старше 65 лет является артериальная гипертензия. Уровень артериального давления 160/95 мм рт. ст. и выше регистрируется примерно у трети из них. Кроме того, у 10-15% определяется только систолическая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление выше 160 мм рт. ст., диастолическое -90 мм рт. ст. и ниже). Известно, что среди лиц трудоспособного возраста наличие артериальной гипертензии ассоциируется с увеличением заболеваемости и смертности (инсульт, ИБС, сердечная и почечная недостаточность). Среди же населения старческого возраста этот вопрос до недавнего времени был мало изучен. Поэтому для получения доказательств пользы контроля повышенного артериального давления, особенно только систолического, было проведено несколько исследований. Первая попытка ретроспективной оценки эффективности гипотензивной терапии у лиц старше 60 лет была осуществлена в США в госпитале Управления по делам ветеранов (всего 81 чел), имевших диастолическое артериальное давление (АД) в пределах 90-114 мм рт. ст. Было выявлено, что контроль АД сочетался с уменьшением частоты возникновения инсульта и сердечной недостаточности. В исследовании HDF-UP, включавшем 2376 больных в возрасте 60-90 лет с диастолическим АД выше 90 мм рт. ст., в основной группе гипотензивная терапия подбиралась по ступенеобразной схеме. В контрольной группе лечение проводилось по общепринятой на практике схеме. Сравнение результатов лечения в течение 5 лет выявило более низкие показатели общей летальности (на 17,2%) и частоты возникновения инсультов (на 45%) в первой группе. В австралийском двойном слепом исследовании под наблюдение было взято 582 чел. старше 60 лет с диастолическим давлением 95-109 мм рт. ст. Треть больных к концу пятого года лечения оказались в возрасте 69-74 года. У половины из них терапию начинали с назначения тиазидового диуретика. При недостаточном снижении АД на втором этапе добавляли метилдофа или блокатор (-адренорецепторов (пропранолол, вискен), а далее - присоединяли апрессин (гидралазин) или клофелин (клонидин). Вторая половина больных на протяжении всего периода наблюдения получала плацебо. Результаты лечения оценивались с учетом всех возникавших осложнений (энцефалопатия, инсульт, инфаркт, стенокардия, сердечная и почечная недостаточность). Все перечисленные осложнения на треть реже были в группе больных, получавших гипотензивные препараты. Европейское двойное слепое исследование по контролю АГ (EWPHE) включало 840 пожилых людей, средний возраст которых составил 72 года, систолическое АД было в пределах 160-239 мм рт. ст., а диастолическое АД - 90-119 мм рт. ст. Половина больных (416 чел.) получала гидрохлортиазид (25-50 мг) и триамтерен (50-100 мг в сутки), а при недостаточном гипотензивном эффекте добавляли метилдофа. Другая половина (424 чел.) принимала плацебо. Средний срок наблюдения составил 4,7 года, максимальный - 11 лет. В итоге оказалось, что общая летальность, связанная с сердечно-сосудистыми болезнями, была достоверно ниже в группе активного лечения. Но и в этой группе наиболее высокие показатели летальности были среди лиц старше 70 лет и среди тех, у которых на фоне гипотензивной терапии регистрировались наиболее низкие цифры диастолического АД. В группе активного лечения у большего числа больных отмечено ухудшение толерантности к глюкозе, повышение содержания мочевой кислоты и креатинина, зарегистрировано больше случаев перелома костей. Другие побочные действия, снижающие качество жизни (сухость во рту, заложенность носа, диарея), также чаще встречались в этой группе. Известно исследование (SHEP), включавшее больных старше 60 лет (средний возраст 72 года) только с систолической артериальной гипертензией, у которых уровень систолического АД колебался в пределах 160-219 мм рт. ст., а диастолическое было ниже 90 мм рт. ст. (в среднем 77 мм рт. ст.). Для лечения АГ использовался хлорталидон по 12,5-25 мг в сутки. Вместо него при необходимости назначался атенолол 25-50 мг в сутки. При наличии противопоказаний для блокаторов (-адренорецепторов больные получали резерпин. Во время лечения контролировали содержание калия в сыворотке крови. Если при двукратном определении отмечалось его снижение (менее 3,5 ммоль/л), то для устранения гипокалиемии использовали препараты калия. За период 5-летнего наблюдения уровень систолического АД в группе лечения по сравнению с больными, получавшими плацебо, было на 12 мм рт. ст. ниже (в среднем соответственно 143 и 155 мм рт. ст.). Частота возникновения инсультов в первой группе была достоверно реже (5,2 и 8,2%, р