ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
В зависимости от антибактериальной активности выделяют 4 группы цефалоспоринов. • 1-я группа- препараты, высокоактивные преимущественно в отношении грамположительных кокков, включая золотистый стафилококк, коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк. К действию стафилококковой бета-лактамазы обычно стабильны, но гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий.
• 2-я группа- соединения, обладающие преимущественно высокой антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий группы энтеробактерий. К нескольким или всем образующимся бета-лактамазам и ряду хромосомальных бета-лактамаз, вырабатываемым грамотрицательными микробами, они обычно устойчивы. • 3-я группа- антибиотики с наибольшей активностью в отношении синегнойной палочки и ацинетобактера. Отдельные цефалоспорины резистентны к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий.
• 4-я группа. В последние годы появились антибиотики, обладающие наибольшей активностью, которая проявляется в отношении равно как грамположительных кокков, так и грамотрицательных бактерий, включая энтеробактерий, ацинетобактер и синегнойную палочку, а также штаммы, резистентные к другим антибиотикам. Это поколение цефалоспоринов характеризуется устойчивостью к бета-лактамазам, гид-ролизующим цефалоспорины предыдущих поколений, включая некоторые типы хромосомных бета-лактамаз. препараты 1-й группы Цефалотин
К этому препарату не чувствительны метициллинре-зистентные штаммы золотистого стафилококка. На эпидермальный стафилококк он действует только бактериостатически, но дает хороший бактерицидный эффект в комбинации с гентамицином. Грамотрица-тельные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефало-тину, а цефалотинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий чаще чувствительны к действию ампициллина.
Достаточно быстро выводится из организма. В тканях почек и воспаленной мышце концентрация препарата составляет 100%. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени метаболизируется (диацетилируется) с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится 65% в биологически активной форме.
Цефалотин вводят только в/в. Если микрофлора грамположительная, суточная доза 2-3 г, если грамотрицательная - 4-6 г. При тяжелой инфекции ее можно увеличить до 12г. Интервалы между введениями -4-6 часов.
Цефазолин- наименее нефротоксичный препарат из цефалоспо-ринов 1-й группы. На грамположительные микроорганизмы, гемофильную палочку, индолотрицательный протей действует менее активно, но золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла к нему достаточно чувствительны.
Фармакокинетическая особенность цефазолина - достаточно длительное сохранение терапевтической концентрации в крови (8-12 часов). Препарат не метаболизируется в организме. Наибольшие концентрации при парентеральном введении создаются в тканях печени, почек, легких, поджелудочной железе, миокарде, мягких тканях и гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях превышает таковую в крови. Препарат проникает через плацентарный барьер и в молоко матери. Выводится почками за 24 часа (около 90%) путем клубочковой фильтрации и каналь-цевой секреции. Нарушение функции почек замедляет этот процесс.
Цефазолин вводят в/в или в/м. К сожалению, так же, как и при введении цефалотина, отмечается болезненность инъекции.
При необходимости воздействовать на грамположительную флору средняя суточная доза - 0, 75-1, 5 г в 2 приема. При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, она достигает 1. 5-ЗгвЗ приема. Для лечения сепсиса и других близких к нему состояний требуется 6 г и более в день. Цефрадин
•Действует преимущественно на грамположительные бактерии - стрептококки, стафилококки. На пенициллинрезистент-ные штаммы стрептококков, включая пневмококки, не действует. Малочувствительны к цефрадину пенициллин- и метициллинустойчивые штаммы стафилококков. Фекальный энтерококк к нему резистентен.
Т1/2 - около часа, резко увеличивается при нарушении функции почек. Элиминация преимущественно почечная, метаболическим превращениям в организме препарат не подвергается. При гемодиализе удаляется из организма.
Имеются лекарственные формы для парентерального и перорально-го введения. При приеме внутрь биодоступность равна 95%.
Назначают в/в, в/м или внутрь по 500 мг-1 г каждые 6 часов. препараты 2-й группы
• Обладает выраженной устойчивостью к бета-лак- цефамандол тамазам. Активен в отношении бета-гемолитического стрептококка (энтерококки относительно резистентны), стафилококка - коагулазопозитивного и негативного, пенициллиназопродуцирующего и резистентного к метициллину.
Наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается при введении 1 г препарата в/м через 30-120 минут, при в/в - через 10 минут и начинает снижаться через 4-6 часов. Т1/2 - от 30 минут до часа. Препарат выводится с мочой, при этом в ней создаются его высокие концентрации.
Доза для однократного введения - от 0, 5 до 2 г каждые 4-6 часов и зависит от тяжести инфекции. Применение цефамандола ограничено при снижении функции почек. Цефуроксин
•Обладает выраженной устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. Активен в отношении грам-положительных и грамотрицательных бактерий, воздействует на золотистый стафилококк, резистентный к пенициллину но не к метициллину.
Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется парентерально. Не подвергается биотрансформации в организме. Максимальная концентрация при в/в капельном введении достигается через 30 минут. В терапевтических концентрациях циркулирует в организме в течение 6 часов и выводится почками почти полностью в неизмененном виде через 12 часов. Применяют в/м или в/в по 750 мг каждые 6 часов в суточной дозе от 3 до 6 г. Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефа-лоспоринов, Осторожность требуется при назначении больным со сниженной функцией почек, Цефуроксим - альтернатива пенициллинам при аллергии к ним. препараты 3-й группы Цефотаксим
обладает и более сильным антимикробным действием, и более широким его спектром, чем другие препараты этой группы. Проявляет максимальную активность в отношении стрептококков (кроме энтерококка), умеренную - пневмококка. Активен против индолпо-ложительных штаммов протея, гемолитической палочки, провиденции, а также штаммов, устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу. На золотистый стафилококк действует менее активно, чем цефамандол. К нему чувствительны госпитальные полирезистентные штаммы.
Цефогаксим - препарат выбора при "слепом" лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа. Может быть применен вместо соответствующих комбинаций пенициллинов с аминогликозидами. Выводится почками, однако не нефротоксичен.
Максимальная концентрация препарата в сыворотке при введении в/в достигается через 5 минут, при в/м - через 30 минут.
Фармакокинетика цефотаксима у больных с почечной недостаточностью изменяется, замедляется Т1/2 (от 1, 4 до 10 часов). Наиболее выраженное замедление показателя отмечено при значениях клиренса креатинина менее 5 мл/мин (в этом случае требуется снижение дозы с сохранением прежних интервалов введения). После повторных введений тенденция к кумуляции обнаруживалась только у больных с тяжелым нарушением функции почек. Гемодиализ приводит к сильному уменьшению Т1/2 цефотаксима (на 35%).
Обычная доза препарата - 2 г в день (в/в/или в/м), при тяжелых инфекциях может быть увеличена до 6-12 г.
Побочные эффекты: вредких случаях препарат вызывает флебит, тран-зиторную лейкопению, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении другими цефалоспоринами, Цефотаксим необходимо с осторожностью назначать больным, у которых отмечались аллергические реакции на пенициллины.
Цефтазидимсодержит в своей структуре аминотиазольное кольцо, что создает высокую устойчивость против бета-лактамаз, расширяет спектр действия этого антибиотика.
Активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы и резистентных к цефалоспоринам 1-й группы. К нему чувствительны 90% штаммов синегнойной палочки, включая резистентные к пиперациллину, карбенициллину и аминогли-козидам.
Высокочувствительна к нему гемофильная палочка. На золотистый стафилококк и энтерококк действует слабо. В отношении синегнойной палочки и энтеробактерий наблюдается синергизм при комбинации цефтазидима с аминогликозидами, пиперациллином.
При многократном в/в введении цефтазидима в дозе 1-2 г каждые 8 часов в течение 10 дней пациентам с нормальной функцией почек препарат не кумулировался в организме. При введении в/м в дозе 0, 5 или 1 г пиковая концентрация достигается через час и составляет соответственно 17 и 39 мкг/мл. Концентрация, равная 5 мкг/мл, сохраняется в течение 6-8 часов. Т1/2 при в/м введении - 2 часа. По мере ухудшения . функции почек фармакокинетика препарата изменяется и увеличивается Т1/2, что требует коррекции дозы и режима введения. При циррозе [печени также отмечено удлинение Т1/2.
Цефтазидим применяется в/в от 2 до 6 г в день на 2-3 приема. Цефоперазон
•Обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий, индолположительного протея, цитробактера, кишечной палочки. В отношении синегнойной палочки более активен, чем цефотаксим, но менее, чем цефтазидим. Его преимущество более выражено при действии на штаммы синегнойной палочки, устойчивые к гента-мицину. Отмечается синергизм с клавулановой кислотой в отношении резистентных штаммов энтеробактерий, а с тобрамицином и тикар-циллином - в отношении синегнойной палочки и серраций.
Цефоперазон слабо воздействует на стафилококки, устойчивые к метициллину. МПК для эпидермального стафилококка - 0, 1-1, 6 мкг/мл.
Концентрация цефоперазона в крови после в/в введения 2, 3 и 4 г превышает 200, 300 и 500 мкг/мл соответственно и остается высокой в течение 7 часов. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях. Выводится в основном желчными путями (70%), поэтому при поражении печени доза должна быть уменьшена. При падении клубочковой фильтрации необходимости в коррекции дозы нет. Цефоперазон вводят при среднетяжелых инфекциях в/в или в/м по 1 -2 г 2 раза в день, а при тяжелой инфекции суточная доза может быть увеличена до 16 г. Детям назначают по 25-100 мг/кг 3 раза в день.
Комбинированный препарат цефоперазона с ингибитором бета-лак-тамаз сулбактамом - сульперазоннивелирует разрушающее действие ферментов на цефоперазон и расширяет спектр антимикробного действия.
Побочные эффекты, характерные для других цефалоспоринов, наблюдаются в 3-14% случаев, самый частый - диарея. Цефоперазон, как и цефамандол, содержит в структуре М-метилтиотетразольную группу, что обусловливает общий для этих препаратов побочный эффект - геморрагические диатезы. препараты 4-й группы
Это лекарства с преимущественно антианаэробной активностью. Цефокситинпо антибактериальному спектру близок к цефаман-долу, активен преимущественно против бактериоидов и близких к ним бактерий, в меньшей степени - против грамположительных и грамот-рицательных микробов.
Пиковая концентрация после введения 1 г препарата в/в составляет 24 мкг/мл через 20-30 минут и в/м - 10 мгк/мл через 5 минут. Т 1/2 -1 час. Около 85% препарата выводится в неизмененном виде почками за 6 часов. При в/м введении 1 г препарата концентрация в моче составляет более 3000 мкг/мл. Цефокситин проникает в плевральную полость и внутрисуставную жидкость, обнаруживается в антибактериальной концентрации в желчи.
Препарат можно сочетать с карбенициллином и аминогликозидами. Обычная доза - 1-2 г каждые 6-8 часов. Цефепимсочетает высокую активность в отношении грамположительных кокков (метициллинчувствительный золотистый стафилококк, стрептококки, включая пенициллинрезистентные пневмококки и зеленящий стрептококк) и грамотрицательных бактерий, проявляя наибольшую эффективность против цитробактера, энтеробактерий, клебсиелл и серраций.
Эффективность цефепима в отношении синегнойной палочки не уступает цефтазидиму. Кроме того, препарат активно подавляет штаммы, резистентные к цефтазидиму. За счет таких свойств, как быстрое проникновение в бактериальную клетку, высокое сродство к пенициллин связывающим белкам, устойчивость к бета-лактамазам, включая хромосомные, резистентность к препарату развивается значительно медленнее, чем к другим антибиотикам.
Концентрация цефепима в плазме и в большинстве тканей сохраняется выше минимальной ингибирующей в отношении основных чувствительных микроорганизмов при 12-часовых интервалах между введениями препарата. Цефепим выделяется почками. При клиренсе креати-нина менее 30 мл/мин его доза требует коррекции. Обычная доза цефепима при тяжелых внутрибольничных инфекциях -по2г2 раза в день (в/в или в/м). Побочные эффекты, как и при применении других цефалоспори-новых антибиотиков, встречаются редко. Это в основном аллергические реакции и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
•Представляет собой комбинацию карбапенема (тиенамициновый антибиотик) и циластина натрия (ингибитор почечной дегидропептидазы) в соотношении 1: 1. Для высокочувствительных штаммов бактерий МПК имипенема не превышает 4 мкг/мл, для умеренно чувствительных - 4-8 мкг/мл, а для резистентных - более 16 мкг/мл. Бактерицидная активность связана с подавлением синтеза бактериальной стенки. Имипенем - потенциальный ингибитор бета-лактамаз грамотрицательных бактерий: синегнойной палочки, серраций, энтеробактерий. Метициллинрезистентные штаммы стафилококка могут быть к нему резистентны. Он активно воздействует на грамотрицательные бактерии: клебсиеллы, энтеробактер, ацинетобактер, серраций, синегной-ную палочку, а также анаэробы, гемофильную палочку и ее штаммы. Имипенем показан при тяжелых инфекциях, вызванных множественно-резистентными и внутригоспитальными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий. При неэффективности других антибиотиков становится препаратом 2-го резерва. После введения в/м биодоступность имипенема 75%, циластина - 95%. Имипенем элиминируется из депо в течение 6-8 часов, циластин - 4 часов. Удлиненная абсорбция из мышц определяет и Т1 /2 имипенема (2-3 часа), и достаточно высокую его концентрацию в плазме крови через 6 часов после введения 500 и 750 мг -10-2, 5 и 4 мкг/мл соответственно.
При хронической почечной недостаточности и у больных пожилого возраста элиминация имипенема нарушается и удлиняется Т1/2, что требует изменения режима дозирования.
Особенно эффективен имипенем при наличии полимикробной флоры. В зависимости от тяжести инфекции назначают в/в инфузии (в течение 20-30 минут) от 250 до 500 мг каждые 6-8 часов или в/м по 500-750 мг каждые 12 часов. При синегнойной инфекции - в/в 500 мг-1 г каждые 6-8 часов.
При хронической почечной недостаточности меняются дозы и режим введения. У больных, находящихся на гемодиализе, во время сеанса препарат удаляется из кровотока, поэтому его вводят после процедуры с 12-часовым интервалом. Побочные эффектыредки. Возможны тромбофлебит (3, 1%), боль в месте инъекции (0, 7%), уплотнение вен (0, 2%), желудочно-кишечные расстройства (псевдомембранозный или геморрагический колит, боль в животе), глоссит, боль в глотке, саливация, агранулоцитоз, генерали-зованная панцитопения и парциальная цитопения. Не исключены энцефалопатия, гипертонус мышц, парестезии. Редко возникают токсико-аллергические поражения кожи.