Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Кафедра акушерства и гинекологии.
Выполнила студентка 6 курса
Лечебного факультета
49 группы Процык Л.В.
Москва, 2000
Вирусы папилломы человека.
История вопроса.Папилломавирусные инфекции были описаны еще врачами Др.Греции под названием «кондиломы». Называли их также половыми бородавками. В конце 60 гг. 19 века Melnick (1952г.), А.Д.Тимофеевским(1961г.) с помощью электронно-микроскопической техники было обнаружено постоянное присутствиевирусоподобных телец в папиллломах. Barrett (1954)установил факт передачи генитальных кондилом при гетеросексуальных половыхсношениях, Dunn и Ogilvie(1968г.) выделили вирусные частицы из генитальных бородавок. Koss, Durfee (1956г.) ввели в клиническую практику термин "койлоцитотическая атипия", для которой характерны крупные клетки с относительнонебольшим гиперхромным ядром, окруженным прозрачнойчеткой зоной светлой цитоплазмы. Авторы впервыеотметили связь между койлоцитотической атипией (баллоникрованием клеток), дисплазиейи раком шейки матки.
Свойства впч.
Вирусы папиллом относятся к семействупаповавирусов (Papovaviridae), группе Papillomavirus (HPV)и представляют собойгруппу вирусов, поражающих крупный рогатый скот, птиц и человека, которыеспособны инфицировать базальные клетки кожи и плоского эпителия. Бородавкивстречаются у животных многих видов, однако эпидемиологическое значение этого феноменанеизвестно.
Диаметр вирусных частиц 55 нм. Вирус не имеет внешнейоболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров. Генетический материал вирусапредставлен кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК длиной около 8000 пароснований, что соответствует массе около 5 млн. Д. Одна из нитей ДНК содержит 9открытых рамок считывания, которые потенциально кодируют до 10 протеинов, ирегуляторный участок генома. Другая нитьДНК некодирующая.
ВПЧ не размножается в культуре клеток, не может быть получен в виде массы вирусных частиц – вирионов.
ВПЧ располагается не только в ядре, но и в цитоплазме клеток.
Обнаруживается с помощью электронной микроскопии в тканях (см. приложение), а также молекулярно –гибридизационными методами.
В эпителиальных тканях образуются базофильные включения (тельца Липшютца), видимые в световом микроскопе. Эти включения являются агрегатами вирусных частиц.
Существует иного типов ПВЧ, 30 из них аногенитальные.
Инкубационныйпериод колеблется от 1 до 12 (20) мес. (в среднем 3 мес.).
Вирусная ДНК способна персистировать в клеткевэписомальной или интегрированной формах (отсутствует продукция вирусныхчастиц). В тканях эпителиальных дисплазий шейки матки обнаруживаютсяэписомальные формы ДНК ВПЧ. В большинстве случаев РШМ и в клеточных линиях,полученных из РШМ и содержащих ВПЧ, вирусные последовательности определяются винтегрированной форме. Предполагают, что интеграция представляет собойактивационный механизм прогрессии неоплазии от дисплазии тяжелой степени краку; она первоначально носит поликлональный характер. Сайтпреимущественной интеграции вирусной ДНК не определен, нередко он располагаетсявблизи клеточных онкогенов.
Распространенность.
Кондиломыполовых органов, вызываемые вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются одним изсамых распространенных в мире заболеваний, передающихся половым путем. Половой путь передачи доказан. Б.А. Теохаров (1968 г.) выявил у 69% половых партнеров остроконечные кондиломы.
Имеются даные о том, что числолюдей, инфицированных ВПЧ, за последнее десятилетие в мире увеличилось болеечем в 10 раз. Максимальная заболеваемость, обусловленная впч, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет (следует учитывать дополнительно трансформации ракового характера в старших возрастных группах). Для распространения ПВ – инфекции значение имеют либерализация половых связей и высокая контагиозность (для любого типа ВПЧ). Но основную опасность представляют не косметические дефекты, а способность ВПЧ инициировать злокачественные процессы нижних отделовполовых путей женщины. Первые исследования, посвященные эпидемиологии РШМ,появились еще в веке. Rigoni-Stern в 1842 г.опубликовал данные, основанные на изучении регистра смертей в г.Вероне с 1760 по 1830 г. Он заметил, что РШМ значительночаще был причиной смерти замужних женщин и вдов и не встречался у девственниц имонахинь. Это обстоятельство позволило ученому высказать гипотезу обинфекционном происхождении РШМ.
Доказано,что при раке шейки матки более чем в 90% случаев выявляют наиболее онкогенные типы ВПЧ (типы 16 и 18). 46 — 67% больных передают ВПЧ сексуальному партнеру, у гомосексуалистов передачаинфекции отмечается в 5 — 10 раз чаще, чем у гетеросексуалов.
При массовом исследовании впч обнаруживался у 40-50% молодых женщин, но в большинстве случает вирус спонтанно исчезает, лишь у 5-15% вызывает хроническую инфекцию шейки матки, реже – вульвы и влагалища. Наиболее типичные проявления папилломавирусной инфекции (ПВИ)- остроконечные кондиломы (ОК) аногенитальной области, частота которых, поданным Минздрава РФ, в 1994 г. составила 20,3 на 100 000 населения, что посравнению с аналогичными данными 1993 г. увеличилось на 25%.
Механизм заражения.
Попадаяв организм, ВПЧ не всегда приводит к развитию заболевания. Это происходит лишьпри наличии предрасполагающих факторов, к которым относятся высокая сексуальнаяактивность (раннее начало половой жизни, большое количество партнеров, частые половыеконтакты); наличие партнеров, имевших контакты с женщиной, болеющей раком шейкиматки или аногенитальными кондиломами; другие заболевания, передаваемые половымпутем; молодой возраст; курение; алкоголь; беременность; эндометриоз;авитаминоз и др. Полагают, что развитие вируснойинфекции происходит на фоне изменений в иммунной системе организма, чтообусловливает необходимость иммунокоррекции при ВПЧ-инфекции.
Заражение вирусом происходит при прямом контакте. Попав на кожу или слизистые, впч вызывает разрасрастания клеток эпителия нижнего глубокого слоя в виде бородавок, иногда обширных кондилом. Разрастания заразны, легко передаются от человека человеку, обычно не вызывают метастазов (т.е.переноса в отдаленные органы и ткани), часто они самопроизвольно исчезают, как это наблюдается при юношеских бородавках. Сам вирус в глубоких слоях не размножается, его интенсивное размножение происходит в поверхностных слоях – в чешуйчатых клетках (не имеющих склонности к делению).Клинические признаки и диагностика.Бородавки — хроническое доброкачественнопротекающее заболевание. Различают бородавки обычные (резкоотграниченные плотные эпидермальные узелковыеобразования с шероховатой поверхностью), плоские (гладкие, уплощенные,слегка возвышающиеся над уровнем кожи, эпидермальныепапулы либо узелковые или нитевидные выросты на слизистой оболочке рта), подошвенные (обычные,но покрытые толстым слоем ороговевших клеток), остроконечные кондиломы(бледно-красные, мягкие, дольчатые разрастания сосочков и покровного эпителия, развивающиеся ваногенитальной области).
У женщин инфицируется и покрывается генитальными бородавками область преддверия влагалища, стенки влагалища, шейка матки, наружное отверстие уретры. У мужчин – головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. В родах папилломатоз передается новорожденному ребенку, вызывая у него папилломатоз гортани.
Разные типы пвч вызывают отличающиеся друг от друга заболевания (см. приложение). Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами впч: 16(50-70%), 18(10-20%), 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Вирусами низкого риска онкогенного заболевания являются 5 типов впч – 6, 11, 42-44. Отмечено, что 16 тип наиболее часто встречается в ткани высоко дифференцированного плоскоклеточного рака шейки матки, а 18 тип – в ткани с плоскоклеточнымиопухолями низкой степени дифференцировки и железистого рака-аденокарциномы. Онкогенные вирусы всегда персистируют, неонкогенные — редко. Число копий на клетку при поражении онкогенным впч 111,5, а при поражении неонкогенным впч – 3,8.
Клинические проявления ПВИ гениталий очень вариабельны.Возможность их спонтанной регрессии и рецидивирования затрудняет диагностику.Длительное время они были малопонятны для клиницистов. В настоящее времяусловно выделяют экзофитные и эндофитные формы кондилом, которые могутсочетаться между собой либо быть единичным проявлением инфекции и, как правило,бывают обусловлены различными серотипами ВПЧ.
Экзофитныеформы ПВИ принято называть остроконечными или папиллярными кондиломами (6-11); онисчитаются наиболее специфичным проявлением ВПЧ-инфекции и известны с давнихпор. Но даже в настоящее время не всеврачи способны своевременно диагностировать эту инфекцию.
Остроконечные кондиломы представляют собойфиброэпителиальные образования на поверхности кожи и слизистых, с тонкойножкой, реже — широким основанием в виде одиночного узелка или в формемножественных выростов, напоминающих цветную капусту, малину или петушиные гребни; бледно-розовые, телесного, беловатого цвета; безболезненны; размеры вариабельны; при мацерации поверхность их становиться ярко-красной и легко кровоточит при травмировании. Остроконечные кондиломы обычно бывают множественными, что послужило поводом для определением их термином «кондиломатоз». Их поверхность покрыта многослойным плоским эпителием(МПЭ), нередко с ороговением. В подлежащей соединительной ткани могутвозникнуть явления воспаления, расстройства микроциркуляции и отеки, чтоспособствует присоединению вторичной инфекции. Диагностика крупныхостроконечных кондилом, как правило,затруднений не вызывает. Остроконечные кондиломы небольших размеров на вульве, влагалище и шейке матки нередкоможно увидеть только с помощью кольпоскопа.
Исследованияпоследних десятилетий свидетельствуют о том, что 85% пациенток с типичнымиостроконечными кондиломами вульвы ипромежности имеют дополнительные очаги папиллоинфекцииво влагалище или шейке матки и почти у каждой четвертой из них выявляютассоциированные с нею заболевания — цервикальные внутриэпителиальные неоплазии(ЦВН) — различной степени. Наиболее уязвимой для ВПЧ является зонатрансформации (ЗТ), или место стыка многослойного и цилиндрического эпителия нашейке матки. Внутриуретральное расположение сопровождается хроническим рецидивирующим уретритом. Больные жалуются на неприятные ощущения при мочеиспускании. На сводах влагалища в основном у беременных остроконечные кондиломы достигают больших размеров, закрывая вход во влагалище, уретру, занимая область промежности, задний проход и половые органы. На шейке матки они образуют большие бляшки светло-желтого или беловатого цвета, располагающиеся на инфильтрированном основании.
ПроявленияПВИ могут быть представлены также гистологическими разновидностями эндофитных кондилом (плоских, инвертирующих иатипических) на шейке матки, которые еще носят название субклиническихформ, и картиной кондиломатозного вагинита и цервицита.Эндофитные формы ВПЧ-инфекции гениталий принято называть плоскими кондиломами(ПК).
Плоские кондиломы располагаются в толще эпителия иувидеть их на шейке матки невооруженным глазом бывает очень трудно.Этовозможно только в случае их сочетания с ОК или при выраженном ороговении.Поэтому незаменимыми в диагностике ПВИ становятся кольпоскопическийи цитоморфологический методы обследования.
Вотличие от плоских кондилом, кондиломатозный вагинит и цервицитне имеют четких границ и могут быть представлены в виде мельчайших шиповидныхвозвышений на поверхности эпителия либо быть видимыми только кольпоскопически с помощью специального прибора при использованиии определенных сосудисто-эпителиальных тестов.
Большинствоученых в настоящее время считают, что обязательно при обнаруженииостроконечных кондилом аногенитальнойобласти женщину следует направить на кольпоскопическийи цитологический скрининг шейки матки. При обнаружении соответствующихпризнаков ПВИ следует производить прицельную биопсию с выскабливанием слизистойцервикального канала (для диагностики типичного папиллярного строения кондилом).
ПризнакамиПВЧ-инфекции при расширенной кольпоскопиина шейке матки могут быть наличие ЗТ (нормальной и атипической), ацетобелых участков, шиповидных выростов эпителия, мозаики,пунктации, немых йоднегативныхучастков, атипических сосудов (картина схожа с интраэпителиальной карциномой). Поэтому женщины с подобнымиизменениями шейки матки и влагалища также входят в группу риска по ВПЧ.
Споверхности измененных тканей следуетобязательно брать мазок для цитологического исследования ( по Папаниколау), более того, даже при нормальном Пап-мазке при больших аномальных образованияхна шейке матки следует производить биопсию.
Характернымипризнаками кондилом являются наличие койлоцитов и дискератоцитов при цитологическом исследовании испецифическая гистологическая картина в зависимости от степени тяжести процесса(наличие гиперкератоза, паракератоза, выраженного акантоза с удлиннением эпидермальных отростков, папилломатоза, вакуолизации клеток мальпигиевого слоя).
Многочисленными работами установлено, что в 99% случаев наличие днк впч сопровождается наличием в шейке матки клеточной дисплазии.
Течение заболевания длительное, нередко осложняющееся присоединением вторичной инфекциии, что сопровождается появлением обильных белей с неприятным запахом, зуда или болевых ощущений.
Лабораторнаядиагностика.
Применяют исключительно днк – методы.
1. Неамплификационные методы. (только в научно – исследовательских лабораториях) До-блот, саузен-блотгибридизация, гибридизация in situна фильтре и в тканях.
2. Амплификационные методы. ПЦР (95%), лигазная цепная реакция ЛЦР.
3.Сигнальные амплификационные методы. Система гибридной ловушки. Это лучшие методы, т.к. абсолютно специфичны. Сущность: рнк-днк гибридизация в растворе с «хвостовой» иммунологической реакцией со специфическими ат к гибриду.
Дифференциальная диагностика.
1. серотипа ВПЧ.
2. Папулезный сифилид (при вторичном сифилисе) –анамнез, клиника, р-ция Вассермана.
3. РШМ – гистологическое исследование биоптата.Принципы леченияПолного излечения от впч- инфекции в настоящее время достичь невозможно, целью терапии является удаление кондилом, а не элиминация возбудителя. Эффективность лечения 50-94%, рецидив в 25% случаев в течение 3 месяцев после лечения.
Больных ОК и ПК следует предупреждать о том, что ониявляются контагиозными для половых партнеров и напериод лечения им должен быть рекомендован барьерный метод контрацепции.Необходимо также обязательное обследование и при выявлении инфекции лечениевсех партнеров, с которым пациентки контактировали за последние 6 мес.
Лечение кондилом проводится в соответствии с локализацией,характером процесса (наличие или отсутствие ЦВН) и учетом сопутствующихзаболеваний (другие инфекции, нарушение микробиоценозавлагалища).
1. препараты (подофиллин, подофиллотоксин, 5% фторурациловая мазь).
2. методы (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция, электрохирургическое лечение).
3. методы (а, в, y –интерфероны)
4. методы.
5. микробиоценоза влагалища (лактобактерин, бифидобактерин).
Всевиды локального лечения направлены на удаление кондилом и атипически измененного эпителия в зависимости от ихлокализации. Используются различные виды химических коагулянтов,цитостатических препаратов и физиохирургическихметодов (крио-, электро-, лазертерапия, хирургическое иссечение). Для лечения шейкиматки предпочтительны последние.
Однаковысокая частота рецидивирования диктует необходимость поиска средств терапии,воздействующих на возбудителя и на макроорганизм.Имеются данные о хороших результатах применения различных методов системнойнеспецифической противовирусной терапии.
Широкоиспользуются в последние годы интерфероны (ИФ) и их индукторы. ИФ являютсяэндогенными цитокинами, которые обладаютпротивовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Используют местное, внутриочаговое и системное введение ИФ. Наиболееперспективной считается комбинированная терапия, сочетающая местное и системноелечение. Локальное удаление очагов ПВИ целесообразно производить не ранее чемчерез 2 — 3 нед после начала системнойпротивовирусной терапии, поскольку клинический опыт свидетельствует овозможности полного исчезновения кондилом или их значительного уменьшения вколичестве и размерах только на фоне правильно подобранной системной терапии.
Используют:
• Подофиллин (ПД) — смола, полученная из растений, иоказывающая цитотоксическое действие. Обычно применяются 10 — 25% раствор вамбулаторных условиях 1 — 2 раза в неделю на протяжении максимум 5 нед.
• Подофиллотоксин (ПДТ) — наиболее активное вещество всоставе ПД. Является действующим веществом препарата кондилин(0, 5% раствор ПДТ в 96% спирте). Применяют также 20% мазь.
• Ферезол представляет собой смесь фенола (60%) и трикрезола(40%). Обработку кондилом производят с перерывом в 1 нед.
— Солкодерм — смесь органических и неорганических кислот.Препарат наносят на патологический участок с помощью специального аппликатора (капилляра) после обработки спиртом или эфиром.Перерыв между сеансами 1 — 2 нед.
•Трихлоруксусная кислота в концентрации 80 — 90% является слабым деструктивнымхимическим препаратом, который вызывает образование локального коагуляционного некроза. Рекомендуется при слабовыраженномпроцессе и беременности.
• Местное введение ИФ производят в виде аппликаций(человеческий ИФ), свечей или внутрикондиломно — 3раза в неделю по 5 млн МЕ в течени е 3 нед. Аппликации можно производить до и после лазертерапии.
Средифизиохирургических методов в последние годыпредпочтение отдают лазертерапии, которая позволяетразрушать практически любые образования локально и щадящепод контролем кольпоскопа, ее целесообразно производить на 5 — 7-й день цикла.Метод характеризуется меньшим числом рецидивов и менее выраженным рубцеванием,однако в ряде работ доказан высокий риск заражения ВПЧ врача, производящего лазервапоризацию, через дым, возникающий при испарениитканей. Рекомендуется работать в маске и использовать вакуумную эвакуацию дыма.
Каждыйиз перечисленных методов локального лечения имеет достоинства и недостатки,поэтому только врач способен правильно подобрать способ лечения индивидуальнодля каждой больной.Системное лечение ПВИ
Специфическиханти — ВПЧ- препаратов для системной терапии несуществует. Имеются единичные данные литературы о том, что ацикловири другие противогерпетические средства могутприменяться для лечения ВПЧ-инфекции, однако большинство исследований неподтверждают их эффективность. Вакцин против ВПЧ для широкой практики нет.Обычно проводят неспецифическую противовирусную терапию (витамины В6, С, Е ),назначают десенсибилизирующие средства, транквилизаторы, ИФ и его индукторы, озонотерапию, адаптогены(настойка элеутерококка, китайского лимонника),синтетические иммуномодуляторы (декарис,пентоксил, метилурацил, ликопид ) и др. Ликопид усиливает цитотоксические свойства макрофагов (возможна моноиммунотерапия).
Лечение беременных и детей.
Во време беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к разрастанию и становятся рыхлыми. Лечение беременных желательно проводить на ранних сроках беременности (только физические деструктивные методы – криотерапию, СО2-лазер). Цитотоксические препараты противопоказаны. Так же лечат и детей.
ВПЧ 6 и 11 могут вызвать ларенгиальный папилломатоз у детей. Путь передачи инфекции :трансплацентарный, контактный – при прохождении по родовому каналу, постнатальный.Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с помощью кесарева сечения.
Таким образом, к диагностике и лечению заболеваний,обусловленных ПВЧ, следует подходить комплексно, совместно с лечением сопутствующих состояний (дефицит лактобацилл, избыток условно-патогенной микрофлоры, обсемененность дрожжеподобными грибами, инфицированность микроорганизмами, передающимися половым путем (хламидиями, микоплазмами, вирусом простого герпеса 2-го типа). Обязательными являются обследование и лечение обоих партнеров,цитологический и кольпоскопический скрининг ииспользование барьерных методов контрацепции как минимум в течение 6 мес после окончания терапии.
Прогноз.
Теженщины, у которых длительно персистирует впч в шейке матки, по сравнению с теми, у которых нет этого вируса, находятся под 65-кратным риском развития рака шейки матки. Риск еще выше (130-кратный) у женщин старше 30 лет, если они инфицированы типами впч высокого онкогенного риска (16, 18).Сообщается означительно худшем прогнозе в случаях, позитивных по ВПЧ типа 18 (низко-дифференцировка, быстрое течение).
При клинически установленном раке шейки матки впч современными методами исследования обнаруживается во всех случаях. Озлокачествление плоских кондилом без атипии происходит в 5% случаев втечение 60 мес.
Рекомендуется ежегодный гистологический скрининг.
Факторы риска, увеличивающие частоту онко-заболеваний: стероидные половые гормоны, число родов более 3, длительное применение оральных контрацептивов(более 10 лет), курение. Одного только инфицирования вирусомпапилломы недостаточно для индукции опухолевого роста, и указывают на роль кофакторов в ВПЧ-зависимом канцерогенезе. Таким образом, ифекциявирусом папилломы является необходимым, но не решающим фактором развитиязлокачественного процесса, в процессы иммортализациии трансформации вовлечены клеточные факторы, участвующие в регуляции клеточногоцикла и дифференцировки клеток
Профилактика.
Раннее выявление и лечение больных и их половых партнеров.
Использованные материалы.
1. М.А. Башмакова, А.М. Савичева. ВПЧ и их роль в образовании опухолей. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд. НГМА, 1999. –16с.: илл.
2. О.В.Сахарова, М.И.Нечушкин. Роль впч в патогенезе ршм,1999. – www.rosoncoweb.ru
3. С.И. Роговская, В.Н. ПрилепскаяКондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией, 1999. – http: //www.neuro.net
4. В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. – М.: МИА, 1999.-592с., илл..
5. Н.З. Яговдик и др.Венерические болезни: справочник.Минск, «Беларуская навука», 1998г. – 341с.
6.Н.Д. Ющук, Ю.Я.Венгеров.Заразные болезни человека: Справочник. – М.: Медицина, 1997. – 256с.
7. Ю.К. Скрипкин и др. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1997. – 464с., илл.
Приложение.
1. Вирионы папилломавируса.
2.Виды поражений, вызванных впч.
3.ПВЧ.