Реферат по предмету "Медицина"


Радиопротекторы Защита от радиоактивного поражения

ПЛАНКУРСОВОЙ РАБОТЫ:
Радиопротекторы — понятие стр 3
2. Основыпатогенезарадиационногопоражения стр5
3. Классификацияи характеристикарадиозащитныхвеществ стр12
4. Механизмрадиозащитногодействия стр20
5. Практическоеприменениерадиопротекторов стр21

Широкиемасштабы мирногоиспользованияатомной энер­гиив ряде областей— энергетике, медицине, сельскомхо­зяйстве, промышленности, исследованиикосмоса, а такжесохраняющаясяугроза военногоконфликта сприменениемядерного оружияпредставляютпотенциальнуюопасность длянынешнего ибудущих поколений.Число лиц, контак­тирующихс источникамиионизирующихизлучений, будет постоянновозрастать.
Ужеболее 30 лет ученымизвестнырадиозащитныесвойства некоторыххимическихвеществ. Ихизучение про­водитсяв интересахзащиты здоровыхтканей у техболь­ных, которыев связи с онкологическимизаболеваниямиподвергаютсяинтенсивнойрадиотерапии.Очевидна ине­обходимостьзащиты человекаот воздействияионизирую­щихизлучений приликвидациипоследствийаварий на атомныхустановкахи в случае военногоконфликта, спри­менениемядерного оружия.Дальнейшеепроникновениечеловека вкосмос такжене мыслитсябез разработкисо­ответствующихрадиозащитныхмероприятий.
Радиационнаязащита в широкомсмысле включаетлю­бые действия, направленныена уменьшениериска радиа­ционногопоражения. Кним в первуюочередь относятсявсе профилактическиемероприятияв областирадиаци­оннойбезопасностилиц, работающихс ионизирующимиизлучениями.В 1977 г. изданыРекомендации(№ 26) Международнойкомиссии порадиологическойзащите. В 1982 г.Международноеагентство поатомной энергиив Вене опубликовалоОсновные правилабезопасностипри радиационнойзащите.
При контактечеловека сионизирующимиизлучениямивысокой мощностипрактическиемеры защитымогут пред­ставлятьсобой:
а)физическое(механическое)экранированиечасти или всеготела во времяоблучения;
б)фракционированиеоблучения спомощью рациональногочередованияработы в зонерадиоактивногозагряз­ненияи вне ее;
в)назначениеперед облучениемрадиозащитныхсредств (радиозащитав узком смыслеслова).
Радиопротекторымогут бытьподразделенына группы сучетом их химическойприроды, продолжительностии вероятногомеханизмазащитногодействия илифармако­логическогоэффекта. Дляпониманиядействиярадиопро­текторови их роли всовременнойрадиационнойзащите мы сочлинеобходимымвключить вкнигу вступительнуюглаву о механизмахрадиационногопораженияживого ор­ганизма.Исчерпывающегопредставленияо них пока несуществует, поэтому немогут бытьраскрыты соконча­тельнойясностью имеханизмызащитногодействиярадио­протекторов.В то же времяданные о процессепослелучевогоповреждения, с одной стороны, и расширениеин­формациио действиирадиопротекторовна различныхуровнях живогоорганизма —с другой, взаимнообогаща­ютнаше пониманиекак пострадиационногопроцесса, таки радиозащитногоэффекта.
Нарядус радиопротекторамиинтерес радиобиологоввызывают веществас противоположнымдействием —ра­диосенсибилизаторы.Одной изглавных целейздесь являетсяизысканиехимическихсоединений, повышающихчувстви­тельностьраковых клетокк воздействиюионизирующейрадиации. Такимобразом, проблемызащиты здоровыхтканей с помощьюрадиопротекторови повышениечувстви­тельностираковых клетокк облучениюпутем использо­ваниярадиосенсибилизаторовоказываютсясвязаннымиобщностьюзадач.Радиопротекторыи радиосенсибилизаторывместе представляюттак называемыерадиомодифицирующиесредства. Ихкомбинированноеиспользованиеоткрывает новыевозможностидля радиотерапиизлокачественныхопухолей.
Радиозащитноедействие впервыебыло описанов 1949 годуисследователемПаттом. Цистеин, введенный мышамперед леталь­нымрентгеновскимоблучением, предотвращалгибель боль­шогочисла животных.Полученныеданные, подтверждаю­щиереальную возможностьуменьшениявлияния иони­зирующихизлучений набиологическиепроцессы умлекопитающих, положили началоширокому развитиюисследовательскихпрограмм вцелях поискасредств с выраженнымзащитным действием, способныхобеспечитьзащиту человеческогоорганизма.
К настоящемувремени проверенырадиозащитныесвойства тысячхимическихсоединений.В 1961—1963 гг.ученые Huberи Spodeсистематическипублико­валиотчеты об испытанияххимическихсредств нарадио­защитнуюактивность.Клиническоеприменениеполучили тольконекоторые изних. К наиболееэффективнымсред­ствамотносятсяцистеамин(МЭА), цистамин, аминоэтил-изотиуроний(АЭТ), гаммафос(WR-2721), серотонини мексамин.Радиозащитноедействие цистеамина(меркаптоэтиламин, или МЭА) и цистамина(дисульфид МЭА)впервые описалиBacq и соавт.(1951), АЭТ—DohertyиBurnet (1955), серотонина—Grayи соавт. (1952), мексамина(5-метокситриптамин,5-МОТ)— Красныхи соавт. (1962). Гаммафос, в англоязычнойлитературеобозначае­мыйWR-2721, в химическомотношениипредставляетсо­бой 8-2-(3-аминопропиламино)тиофосфорноэтиловыйэфир. Он былсинтезированPiper и соавт.(1969), а его радио­защитныйэффект установленYuhas иStorer (1969).
ОСНОВЫПАТОГЕНЕЗАРАДИАЦИОННОГОПОРАЖЕНИЯВЗАИМОДЕЙСТВИЕИОНИЗИРУЮЩИХИЗЛУЧЕНИЙ СВЕЩЕСТВОМ

Ионизирующиеизлученияполучили своеназвание ввидуспособностивызывать ионизациюатомов и молекулоблу­чаемоговещества. Припрохождениичерез веществоиони­зирующееизлучениеспособствуетотрыву электроновот атомов имолекул, благодарячему возникаютионные па­ры: положительнозаряженныйостаток атомаи молекулы иотрицательнозаряженныйэлектрон. Процессыионизацииатомов и молекулнеживого веществаи живой тканине различаются.
По характерувзаимодействияс веществомионизирую­щиеизлученияделятся напрямо и косвенноионизирую­щие.Прямо ионизирующиеизлученияионизируютатомы поглощающегоизлучениевещества воздействиемнесущих зарядэлектростатическихсил. К ним относятсязаряжен­ныечастицы — электроны, протоны иальфа-частицы.Косвенно ионизирующиеизлучения привзаимодействиис веществомпередают своюэнергию заряженнымчастицам атомовпоглощающегоизлучениевещества, которыезатем как прямоионизирующиечастицы вызываютобразованиеионных пар. Кэтим излучениямотносятсяэлектромагнит­ныерентгеновскоеи гамма-излучение, а также корпуску­лярноеизлучениенейтронов, ненесущих электрическогозаряда.
Физическоепоглощениеионизирующегоизлученияпротекает задоли секунды(10-17— 10-15).Механизмы, веду­щие кионизации ивозбуждениюатомов облучаемоговещества, достаточнохорошо изученыи детальноописаны в учебникахбиофизики.Менее изученыследующие дваэтапа развитияпострадиационногоповреждения, при ко­торыхпроисходятхимическиеи биологическиеизменения. Внастоящее времяочень малоизвестно освязи междухимическимии биомолекулярнымиизменениямии после­дующимибиологическимиэффектами. Вразвитиипост­радиационныхпроцессов вживых тканяхнедостаточноизучена роль, в частности, возбужденныхатомов.
Из-за потериэлектрона илиего захватавозникаютсвободныерадикалы —атомы и молекулы, имеющие наорбитальнойэлектроннойоболочке одиннеспаренныйэлек­трон. Устабильныхатомов в орбитальномслое всегдана­ходятсяпары электронов, вращающихсявокруг собствен­нойоси в противоположномнаправлении.Свободныера­дикалыобладают высокойреакционнойспособностьюс выраженнымстремлениемприсоединитьили отдатьэлек­трон стем, чтобы довестиобщее их числодо четного.Ис­ходя из этого, свободныерадикалы делятна окислитель­ные(принимающиеэлектроны) ивосстановительные(отдающие их).
Живаяткань содержит60—90% воды, поэтомуесте­ственно, что при взаимодействииионизирующихизлуче­нийс тканями организмазначительнаячасть энергиипоглощаетсямолекуламиводы. Радикалы, возникающиепри радиолизеводы, могутвзаимодействоватьс любой органическоймолекулойткани. Реакциясвободныхради­каловводы с биологическиважными молекуламиклеток лежитв основе косвенногодействияионизирующегоизлу­чения.Свободныерадикалы водыкак промежуточныепродукты поглощенияэнергии излученийслужат средст­вомпереноса энергиина важныебиомолекулы.Прямое же действиеионизирующихизлученийобусловленонепосред­ственнымпоглощениемэнергии излученийбиологическиважными молекулами, При ионизациикоторых и возни­каютсвободныерадикалы. Сточки зрениясобственнобио­логическогоповреждениявообще не имеетбольшого зна­чениято, как поврежденакритическаябиомолекула,—прямо или косвенно.Принимая вовнимание составживой материи, можно допустить, что в радиационномповреж­денииклеток участвуеткак прямой, таки косвенныйме­ханизм.
Существеннуюрадиобиологическуюроль играетвзаи­модействиесвободныхрадикалов смолекуламикислоро­да.Оно ведет квозникновениюперекисныхрадикаловводорода иорганическихмолекул, которыемогут затемреагироватьс другимиорганическимимолекуламиткани. Усилениерадиационногоповрежденияклеток и тканейживого организмав присутствиикислорода носитназва­ниекислородногоэффекта.
Прямое икосвенноевоздействиеизлучений набиоло­гическиважные молекулыведет к обширнымбиологиче­скимизменениямв облученноморганизме, которые можносхематическипредставитькак измененияна различныхуровнях биологическойорганизацииот молекулыдо це­лостногоорганизма. Этитипы радиационныхпораженийприведены втабл. 1.

Таблица1. Типырадиационногопоражения умлекопитающих

Уровень биологической организации Важнейшие радиационные эффекты
Молекулярный
Повреждение макромолекул ферментов, ДНК, РНК
и воздействие на обменные процессы
Субклеточный
Повреждение клеточных мембран, ядер, хромосом, митохондрий и лизосом
Клеточный
Остановка деления и гибель клеток; трансформация в злокачественные клетки
Ткань, орган
Поражение ЦНС, костного мозга, желудочно-кишечного тракта; вероятность гибели, обусловленной злокачественным ростом
Целостный организм
Смерть или сокращение продолжительности жизни, вызванное радиацией
Популяция
Изменения генетической характеристики у отдельных индивидуумов под влиянием генных и хромосомных мутаций
РАЗВИТИЕРАДИАЦИОННОГОПОРАЖЕНИЯ

Вслед запоглощениемэнергии ионизирующегоизлучения, сопровождаемымфизическимиизменениямиклеток, про­исходятпроцессы химическогои биологическогохарак­тера, которые закономерноприводят преждевсего к по­вреждениюкритическихбиомолекулв клетке. Этотпро­цесс протекаетменее 10-6с, тогдакак окончательноепроявлениебиологическогопоражения можетрастягивать­сяца часы, дни идаже десятилетия.
Для жизненнойфункции клетокрешающее значениеимеют белкии нуклеиновыекислоты. Белки— главныйорганическийкомпонентцитоплазмы.Некоторые белкиот­носятсяк структурнымэлементамклетки, другие— к име­ющимважное значениеферментам.Радиационноеповреж­дениебелков состоитв уменьшенииих молекулярноймас­сы в результатефрагментацииполипептидныхцепочек, в изменениирастворимости, нарушениивторичной итре­тичнойструктуры, агрегированиии т. п. Биохимическимкритериемрадиационногоповрежденияферментовявля­ется утратаими способностиосуществлятьспецифическиереакции. Приинтерпретациипострадиационныхизмене­нийферментативнойактивностиin vitro нарядус радиа­ционныминарушениямисамого ферментаследует учиты­ватьи другие поврежденияклетки, преждевсего мембрани органелл.Чтобы вызватьявные измененияферментатив­нойактивностив условияхin vitro, требуютсязначитель­нобольшие дозы, чем in vivo.
Наиболеесущественныеповрежденияклетки возникаютв ядре, основноймолекулойкоторого являетсяДНК. Ядро умлекопитающихпроходит четырефазы деления; из них наиболеечувствителенк облучениюмитоз, точнееего перваястадия — поздняяпрофаза. Клетки, которые в мо­ментоблученияоказываютсяв этой стадии, не могут вступитьв митоз, чтопроявляетсяпервичнымснижениеммитотическойактивностиспустя 2 ч послеоблучения.Клет­ки, облученныев более позднихстадиях митоза, или завершаютцикл делениябез каких-либонарушений, илив результатеинверсии обменныхпроцессоввозвращаютсяв профазу. Речьидет о радиационнойсинхронизациимито­зов, когдаклетки с запозданиемснова начинаютделиться ипроизводятчисто внешнююкомпенсациюпервоначаль­ногоснижения митотическойактивности.Нарушения ДНКмогут вестик атипическомутечению клеточногоделения и появлениюхромосомныхаберраций.Неделящиесяклет­ки пребываютв длительнойинтерфазе, оставаясь поболь­шей частивне влияниятех доз излучения, которые вызы­ваютрепродуктивныйотказ делящихсяклеток.
С нарушениемклеточноймембраны связанырадиаци­онныеизмененияповеденческихфункций ЦНС.Радиаци­онноеповреждениеэндоплазматическогоретикулумапри­водит куменьшениюсинтеза белков.Поврежденныелизосомы высвобождаюткатаболическиеферменты, спо­собныевызвать изменениянуклеиновыхкислот, белкови мукополисахаридов.Нарушениеструктуры ифункции митохондрийснижает уровеньокислительногофосфорилирования.
Перечисленныеизменениясубклеточныхструктур толь­конамечены, исследованияв данной областиведутся.
Стволовыеклетки костногомозга, зародышевогоэпи­телия тонкогокишечника, кожии семенныхканальцевхарактеризуютсявысокой пролиферативнойактивностью.Еще в 1906 г.J. Bergonie иL. Tribondeau сформулировалиосновнойрадиобиологическийзакон, согласнокоторому тканис малодифференцированнымии активно делящи­мисяклетками относятсяк радиочувствительным, а ткани сдифференцированнымии слабо иливообще не деля­щимисяклетками — крадиорезистентным.По этой клас­сификациикроветворныеклетки костногомозга, зароды­шевыеклетки семенников, кишечный икожный эпителийявляютсярадиочувствительными, а мозг, мышцы, печень, почки, кости, хрящии связки —радиорезистентными.Ис­ключениесоставляютнебольшиелимфоциты, которые (хо­тяони дифференцированыи не делятся)обладают высо­койчувствительностьюк ионизирующемуизлучению.При­чиной, вероятно, являетсяих выраженнаяспособностьк функциональнымизменениям.При рассмотрениирадиа­ционногопоражениярадиочувствительныхтканей следуетучитывать, чтои чувствительныеклетки, находясьв мо­мент облученияв разных стадияхклеточногоцикла, об­ладаютразличнойрадиочувствительностью.Очень большиедозы вызываютгибель клетокнезависимоот фазы кле­точногоцикла. При меньшихдозах цитолизне происхо­дит, но репродуктивнаяспособностьклеток снижаетсяв зависимостиот полученнойими дозы. Частьклеток оста­етсянеповрежденнойлибо может бытьполностьювосста­новленнойот повреждений.На субклеточномуровне репарациярадиационногопораженияпроисходит, как пра­вило, в течение несколькихминут, на клеточномуровне — несколькихчасов, на уровнеткани — днейи недель, а вцелом организмемлекопитающего— в течениемесяцев. Обратимаякомпонентасоставляетпримерно 90%началь­ногорадиационногопоражения.Считается, чторепарация 50%обратимогопоражения учеловека занимаетпримерно 30 (25-45)дней. Остальнаячасть обратимогопораженияполностьюрепарируетсячерез 200 ± 60 днейпосле окон­чанияоднократногосублетальногооблучения. Чембольше относительнаябиологическаяэффективность(ОБЭ) излу­чений, тем меньше уорганизмавозможностивосстанов­ления.Необратимаякомпонентанейтронногооблучениясоставляетболее 10% начальногопоражения.
Пострадиационнаяубыль клетоквследствиеих гибели винтерфазе, атакже утратарепродуктивнойспособностичасти клетокособенно серьезныдля тех непрерывнооб­новляющихсяклеточныхпопуляций, зрелые формыкото­рых имеютфизиологическиограниченноевремя жизни, после чего ониотмирают. Чемкороче циклсозреванияи средний срокжизни зрелыхклеток какой-либосистемы, темвыраженноеи чаще бываютнарушения этойсистемы в периодпосле облучения.Те важные органыи системы, выходиз строя которыхприводит кгибели организма, на­зываютсякритическими.Так, к основномутканевомупора­жениюв диапазонедоз (на все тело)1-10 Гр относитсянарушениекроветворнойфункции, получившееназваниекостномозговогосиндрома. Доза, при которойвыживает 37%стволовыхкроветворныхклеток (Д0)у мышей, со­ставляет1 Гр. При костномозговомсиндроме возникаютсерьезныенарушениярепродуктивнойспособностигемопоэза. Этинарушения стечением временипосле облученияопределяютизменения впериферическойкрови в зависи­мостиот среднеговремени жизниформенныхэлементов кровии дозы излучения.
Для убылиформенныхэлементов впериферическойкрови характернаопределеннаяпоследовательностьво вре­мени, сопровождаемаяследующимифункциональнымииз­менениями.
1. Сокращениечисла лимфоцитовотмечаетсясразу же послеоблучения идостигаетмаксимума на1–3-й сутки. Онопроявляетсяослаблениемили подавлениемкак кле­точных, так и гуморальныхиммунологическихреакций.
2. Уменьшениеколичестванейтрофильныхгранулоцитов(после временного1–2-суточноголейкоцитоза, обус­ловленноговыбросом нейтрофиловиз депо организма)достигаетнулевой отметкина 4-е и 5-е суткив случае летальногооблучения. Применьших дозахколичествонейтрофиловпостепенносокращается, его минимумпри­ходитсяна 2–4-ю неделюпосле экспозиции.Гранулоцитопенияпонижаетсопротивляемостьорганизма кинфек­циям.
3. Уменьшениечисла тромбоцитовпроисходитпарал­лельнос сокращениемколичестванейтрофиловили на не­сколькосуток позже.Дефицит тромбоцитоввместе с ра­диационнымпоражениемэндотелиясосудов проявляетсягеморрагическимсиндромом.
4. Содержаниеэритроцитовежесуточноснижаетсяпри­мерно на0,8%, что усугубляетсякровотечениямии явле­ниямигемолиза. Запервый месяцпосле облученияпотеря эритроцитовможет достигнуть25% от исходногоуровня. Анемиязамедляетпроцессы репарации, а дефицит кисло­родав костном мозгенарушает егоспособностьвосста­навливатьгемопоэз.
У мышейД0стволовыхклеток кишечникасоставляет4–6 Гр. Следовательно, они в несколькораз болеерадио­устойчивы, чем стволовыекроветворныеклетки. Придозах 10—100 Гррешающим втечении пострадиационногопро­цессаявляется поражениекишечногоэпителия. Основнаяпричина егогибели состоитв том, что в условияхденуда­циислизистойоболочки тонкогокишечникапроисходитпотеря жидкости, электролитови белков, сопровождаемаямикробнойинвазией итоксемией, ведущими ксептическо­мушоку и недостаточностикровообращения.Радиацион­ныеизмененияэпителиальногослоя желудка, толстого кишечникаи прямой кишкипримерно такиеже, но выра­женызначительноменьше. Хотярешающимпатогенетиче­скимфактором данногосиндрома являетсяденудациясли­зистойоболочки кишечника, следует иметьв виду, чтопараллельнос этим постепенноразвиваютсянарушениякроветворнойфункции. Одновременноетяжелое необрати­моепоражение обеихкритическихсистем организмапри облучениив дозах 10–100 Грприводит кбыстрой и не­избежнойгибели.
При однократномобщем облучениив дозах свыше100 Гр большинствомлекопитающихгибнет в результатетак называемойцеребральнойсмерти в срокидо 48 ч. Радиационноепоражение ЦНСобъясняетсяповреждениемнервных клетоки сосудов мозга.При исключительнобольших дозахоблучениявозможноспецифическоевоз­действиерадиации надыхательныйцентр в продолговатоммозге. Радиационныйсиндром ЦПСпринципиальноотличаетсяот костномозговогосиндрома тем, что при егораз­витии непроисходитвыраженногоклеточногоопустоше­ния.К характернымпризнакам этогосиндрома относятсянепрекращающиесятошнота и рвота, упорный понос, бес­покойство, дезориентация, атаксия, тремор, судороги, атакже апатия, сонливость, нарушениесознания.Сравни­тельнобыстро наступаетполное истощениеорганизма, заканчивающеесясмертью.
Когда речьидет о чувствительностиорганизма киони­зирующемуизлучению, рассматривается, как правило, диа­пазон доз, вызывающихгибель припроявленияхкостно­мозговогосиндрома.Пострадиационныеизменения вдру­гих (некритических)тканях могутоказать значительноевоздействиена важные функцииорганизма(зрение, ре­продуктивныефункции), в тоже время неоказывая ре­шающеговлияния нажизненныйисход. В связис нару­шениемнервно-гуморальнойрегуляции впострадиацион­ныйпатогенетическиймеханизм вовлекаютсявсе органы иткани. Радиочувствительностьже всего организмау млекопитающихприравниваетсяк радиочувствительностикроветворныхклеток, так каких аплазия, возникающаяпосле общегооблучения вминимальныхабсолютносмер­тельныхдозах, приводитк гибели организма.
При оценкерадиочувствительностиорганизма иана­лизе эффективностирадиопротекторовучитываютсядозы облучения, вызывающиеконкретныйлетальныйисход. Сублетальнаядоза не приводитк гибели ниодного живот­ногоиз облученнойгруппы. Летальнаядоза вызываетсмерть минимальноодной, а максимальновсех облучен­ныхособей. Этавеличинахарактеризуетсяпроцентомпо­гибших особейв группе копределенномусроку послеоб­лучения.В экспериментечаще всегоприменяетсясредняя летальнаядоза (гибель50% животных к30-м или 90-м суткам)—ЛД50/30, ЛД50/90.Минимальнаяабсолютноле­тальнаядоза — это доза, при которойпогибают всеособи из облученнойгруппы. Супралетальнаядоза большеми­нимальнойабсолютнолетальной.Отдельныесупралетальныедозы различаютсялишь по продолжительностижизни животныхпосле экспозиции, поскольку всеони вызываютсмерть 100% животныхв облученнойгруппе. Летальныедозы у млекопитающих, установленныетолько дляодного видавоздействияна организм— облучения, значительнопонизилисьбы в случаекомбинацииоблучения сожогами, ранениямии различнымистрессовымифакторами.
--PAGE_BREAK--ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НАРАДИАЦИОННОЕПОРАЖЕНИЕ

На конечныйбиологическийэффект влияютразличныефакторы, которыев основномделятся нафизические,хи­мическиеи биологические.
Средифизическихфакторов напервом местестоит вид излучения, характеризуемыйотносительнойбиологическойэффективностью.Различиябиологическогодействия обус­ловленылинейным переносомэнергии данноговида иони­зирующегоизлучения, связанным сплотностьюионизации иопределяющимспособностьизлученияпроникать вслои поглощающегоего вещества.ОБЭ представляетвеличину отношениядозы стандартногоизлучения(изотоп 60Соили рент­геновскоеизлучение 220кВ) к дозе исследуемогоизлуче­ния, дающей равныйбиологическийэффект. Так какдля сравненияможно выбратьмножествобиологическихэф­фектов, дляиспытуемогоизлучениясуществуетнескольковеличин ОБЭ.Если показателемпострадиационногодейст­вия беретсякатарактогенныйэффект, величинаОБЭ для нейтроновделения лежитв диапазоне5—10 в зависимо­стиот вида облученныхживотных, тогдакак по важномукритерию —развитию остройлучевой болезни— ОБЭ ней­троновделения равняетсяпримерно 1.
Следующимсущественнымфизическимфактором явля­етсядоза ионизирующегоизлучения, которая вМеждуна­роднойсистеме единиц(СИ) выражаетсяв грэях (Гр). 1Гр=100 рад, 1 рад=0,975Р. От величиныпоглощеннойдозы зависятразвитие синдромоврадиационногопораже­нияи продолжительностьжизни послеоблучения.
При анализеотношения междудозой, получаемойор­ганизмоммлекопитающего, и определеннымбиологиче­скимэффектом учитываетсявероятностьего возникнове­ния.Если эффектпоявляетсяв ответ на облучениенеза­висимоот величиныпоглощеннойдозы, он относитсяк разрядустохастических.За стохастическиепринимаются, например, наследственныеэффекты излучения.В отличие отних нестохастическиеэффекты наблюдаютсяпо дости­женииопределеннойпороговой дозыизлучения. Вкачест­ве примераможно указатьпомутнениехрусталика, бес­плодиеи др.
В РекомендацияхМеждународнойкомиссии порадио­логическойзащите (№ 26, 1977 г.)стохастическиеи несто­хастическиеэффекты определеныследующимобразом: «Стохастическиминазывают тебеспороговыеэффекты, длякоторых вероятностьих возникновения(а не столькоих тяжесть)рассматриваюткак функциюдозы. Нестохасти­ческиминазывают эффекты, при которыхтяжесть пора­женияизменяетсяв зависимостиот дозы и, следовательно, для появлениякоторых можетсуществоватьпорог».
Химическиерадиозащитныевещества взависимостиот их эффективностиснижают биологическоевоздействиеизлучений влучшем случаев 3 раза. Предотвратитьвоз­никновениестохастическихэффектов онине могут.
К существеннымхимическимфакторам, модифицирую­щимдействиеионизирующегоизлучения, относитсякон­центрациякислорода втканях организмау млекопитаю­щих.Его наличиев тканях, особенново время гамма-или рентгеновскогооблучения, усиливаетбиологическоевоз­действиерадиации. Механизмкислородногоэффекта объ­ясняетсяусилениемглавным образомнепрямогодействия излучения.Присутствиеже кислородав облученнойткани по окончанииэкспозициидает противоположныйэффект.
Для характеристикиоблучения, наряду с величинойобщей дозы, важное значениеимеет продолжительностьэкспозиции.Доза ионизирующейрадиации независимоот времени еедействия вызываетв облученноморганизме однои то же числоионизаций.Различие, однако, состоит в объемерепарациирадиационногопоражения.Следова­тельно, при облучениименьшей мощностинаблюдаетсяменьшее биологическоепоражение.Мощность поглощен­нойдозы выражаетсяв грэях за единицувремени, напри­мерГр/мин, мГр/ч ит. д.
Изменениерадиочувствительноститканей организмаимеет большоепрактическоезначение. Даннаякнига по­священарадиопротекторам, а также веществам, снижаю­щимрадиочувствительностьорганизма, однако это неозна­чает, чтомы недооцениваемисследованиярадиосенсиби­лизаторов; их изучениеведется преждевсего в интересахрадиотерапии.
КЛАССИФИКАЦИЯИ ХАРАКТЕРИСТИКАРАДИОЗАЩИТНЫХВЕЩЕСТВ

Радиозащитныйэффект обнаружену целого рядавеществ различнойхимическойструктуры.Поскольку этиразно­родныесоединенияобладают самымиразличными, подчас противоположнымисвойствами, их трудно разделитьпо фармакологическомудействию. Дляпроявлениярадиоза­щитногоэффекта в организмемлекопитающегов боль­шинствеслучаев достаточнооднократноговведениярадиопротекторов.Однако имеютсяи такие вещества, которые повышаютрадиорезистентностьлишь послеповторноговведения. Различаютсярадиопротекторыи по эффективно­стисоздаваемойими защиты.Существует, таким образом, множествокритериев, покоторым ихможно классифи­цировать.
С практическойточки зрениярадиопротекторыцелесо­образноразделить подлительностиих действия, выделив веществакратковременногои длительногодействия.
1. Радиопротекторыили комбинациярадиопротекторов, обладающихкратковременнымдействием (впределах не­сколькихминут или часов), предназначеныдля однократ­нойзащиты от остроговнешнего облучения.Такие веще­стваили их комбинацииможно вводитьтем же особями повторно. Вкачестве средствиндивидуальнойзащиты этивещества могутнайти применениеперед предполагае­мымвзрывом ядерногооружия, вхождениемв зону ра­диоактивногозагрязненияили перед каждымрадиотера­певтическимместным облучением.В космическомпро­странствеони могут бытьиспользованыдля защитыкосмонавтовот облучения, вызванногосолнечнымивспыш­ками.
2. Радиозащитныевещества длительноговоздействияпредназначеныдля болеепродолжительногоповышениярадиорезистентностиорганизма. Дляполучениязащитногоэффекта, какправило, необходимоувеличениеинтервала послевведения такихвеществ примернодо 24 ч. Иногдатребуетсяповторноевведение.Практическоеприменениеэтих протектороввозможно упрофессионалов, работаю­щихс ионизирующимизлучением, у космонавтовпри дол­говременныхкосмическихполетах, а такжепри длитель­нойрадиотерапии.
Посколькупротекторыкратковременногозащитногодействия чащевсего относятсяк веществамхимическойприроды, говорято химическойрадиозащите.
С другойстороны, длительноезащитное действиевоз­никаетпосле введениявеществ в основномбиологическогопроисхождения; это обозначаюткак биологическуюрадио­защиту.
Требованияк радиопротекторамзависят отместа при­мененияпрепаратов; в условияхбольницы способвведе­ния неимеет особогозначения. Вбольшинствеслучаев требованиядолжны отвечатьзадачам использованиярадиопротекторовв качествеиндивидуальныхсредств защиты. Согласно Саксоновуи соавт. (1976) этитребованиядолжны бытькак минимумследующими:
— препаратдолжен бытьдостаточноэффективными не вызыватьвыраженныхпобочных реакций;
—действоватьбыстро (в пределахпервых 30 мин)и сравнительнопродолжительно(не менее 2 ч);
— должен бытьнетоксичнымс терапевтическимко­эффициентомне менее 3;
— не долженоказывать дажекратковременногоотри­цательноговлияния натрудоспособностьчеловека илиослаблятьприобретенныеим навыки;
— иметь удобнуюлекарственнуюформу: дляпероральноговведения илиинъекциишприц-тюбикомобъемом неболее 2 мл;
— не долженоказыватьвредного воздействияна орга­низмпри повторныхприемах илиобладатькумулятивны­мисвойствами;
— не долженснижать резистентностьорганизма кдру­гим неблагоприятнымфакторам внешнейсреды;
— препаратдолжен бытьустойчивымпри хранении, сохранять своизащитные ифармакологическиесвойства неменее 3 лет.
Менее строгиетребованияпредъявляютсяк радиопро­текторам, предназначеннымдля использованияв радио­терапии.Они усложняются, однако, важнымусловием —необходимостьюдифференцированногозащитногодейст­вия.Следует обеспечитьвысокий уровеньзащиты здоровыхтканей и минимальный— тканей опухоли.Такое раз­граничениепозволяетусилить действиеместно применен­нойтерапевтическойдозы облученияна опухолевыйочаг без серьезногоповрежденияокружающихего здоровыхтканей.
РАДИОЗАЩИТНЫЕВЕЩЕСТВАКРАТКОВРЕМЕННОГОДЕЙСТВИЯ

К ним относятсяразные типыхимическихсоединений.Их классификацияпо химическойструктуре ипредпола­гаемомумеханизмудействия впервыедана в монографииBacq(1965), а позже — вработе Сувороваи Шашкова (1975). В1979 г. Sweeneyопубликовалобзор химическихрадиопротекторов, изученных врамках обширнойиссле­довательскойпрограммывооруженныхсил США. Врадио­биологическихлабораторияхАрмейскогоисследователь­скогоинститута им.Уолтера Ридав Вашингтоне, а также в целомряде американскихуниверситетовв 1959—1965 гг. испытанооколо 4400 различныххимическихвеществ. По­мимоэтого, в радиационнойлабораторииВВС США в Чикагобыло проверенорадиозащитноедействие еще1500 веществ.
В результатепроведенногоанализа кклиническомуприменениюбыла рекомендовананебольшаягруппа пре­паратов, прежде всеговещество, обозначенноеWR-2721. Речь шлао производномтиофосфорнойкислоты (см.да­лее), названномтакже гаммафосом.Оно относитсяк большой группесеросодержащихрадиопротекторов.
Современныенаиболее эффективныерадиопротекторыделятся на двеосновные группы:
а) серосодержащиерадиозащитныевещества;
б) производныеиндолилалкиламинов.
Серосодержащиерадиозащитныевещества
К числунаиболее важныхиз них с точкизрения возмож­ногопрактическогоиспользованияотносятсяцистеамин, цистамин, аминоэтилизотиуроний, гаммафос, затемцистафос, цитрифос, адетурон имеркаптопропионилглицин(МПГ).
Цистеамин.Это аминоэтиол,-меркаптоэтиламин, в специальнойлитературечасто сокращеннообозначаемыйМЭА; он имеетхимическуюформулу

HS—СН2—СН2—NH2.

Цистеаминпредставляетсобой сильноеоснование. Егоотносительнаямолекулярнаямасса 77. Он образуетсоли с неорганическимии органическимикис­лотами.Температураплавления 96°С, рН водногораство­ра 8,4.Все соли МЭА, за исключениемсалицилатов, барбитуратови фосфатов, гигроскопичны.Из них чащевсего используютсягидрохлориди оксалат.Гидрохлоридцистеамина— белое кристаллическоевещество соспецифиче­скимнеприятнымзапахом меркаптана, хорошо раствори­моев воде; температураплавления 70—72°С. Водные рас­творыдают кислуюреакцию, рН3,5—4,0. Температураплавлениясукцината МЭА146—148 °С, рН водногорас­твора 7,3.
Аминоалкилтиолыявляются сильнымивосстановителя­ми, они легко окисляютсякислородомвоздуха и различ­нымислабыми окислителями, в том числетрехвалент­нымжелезом, и образуютдисульфиды.Скорость окисленияаминоалкилтиоловна воздухе ив водных растворахзависит от рНсреды, температурыи присутствияионов меди ижелеза. С увеличениемрН, температурыи коли­честваионов в средескорость окислениявозрастает.Силь­ные окислителимогут окислитьтиолы до производныхсульфиновыхили сульфоновыхкислот.
Радиозащитноедействие цистеаминаоткрылиученый Bacqи соавторы в1951 году в Институтефармакологиилютеранскогоуниверситетав Бельгии.
Цистамин.Он представляетсобой меркаптоэтиламинс химическойформулой
S—СН2—СН2—NH2.
|
S—СН2—СН2—NH2.

Цистамин— белое кристаллическоевещество, плохорас­творимоев воде, но хорошо— в спирте, бензолеи других органическихрастворителях; относительнаямолекулярнаямасса 152. Он обладаетсвойствамиосно­вания, с кислотамиобразует соли, из которыхнаиболее частоиспользуетсядигидрохлоридцистамина. Этотакже белоекристаллическоевещество, гигроскопичное, легко растворимоев воде, труднорастворимоев спирте. Водныерастворыдигидрохлоридацистамина имеютдовольно кислуюреакцию, рНоко­ло 5,5.
МЭА и цистаминсинтезировалученый Gabrielеще в 1889 г. Радиозащитноедействие цистаминавпервые описалиBacq и соавторы(1951).
Аминоэтилизотиуроний.Это — производноетиомочевины,S-2-аминоэтилизотиомочевина, чаще всегоиспользуе­маяв форме бромидагидробромида.Химическаяформула АЭТ

H2N—СН2—СН2—S—C—NH2
II
NH.

Его относительнаямолекулярнаямасса 119. Бромистаясоль АЭТ—белоекристаллическоеве­щество, гигроскопичное, горькое навкус, нестабильноена свету, хорошорастворимоев воде, практическинераство­римоев спирте. Водныерастворы имеюткислую реакцию.В нейтральномрастворе АЭТпревращаетсяв 2-меркаптоэтилгуанидин(МЭГ), нестабильныйin vitro и легкоокис­ляющийсядо дисульфида.
Данныео радиозащитномдействии АЭТпервыми опуб­ликовалиамериканскиерадиобиологииз ОкриджаDoherty иBurnett в 1955 г. Привведении АЭТв дозах 250— 450 мг/кгвыживали 80% летальнооблученныхмышей (ЛД94).Описание синтезаАЭТ дали в 1957 г.Shapira и соавт.Независимоот этих данныхв 1954 г. АЭТ синте­зировалсоветскийученый В. Д. Ляшенко.В опытах Семе­новав 1955 г. после введенияАЭТ в дозе 150 мг/кгвы­живали лишь18% летальнооблученныхмышей, чтозна­чительноменьше, чем приприменениицистамина. Поэтой причинеданному протекторуне придалитогда большогозначения.
Гаммафос.Он представляетсобой аминоалкилпроизводноетиофосфорнойкислоты, точнееS-2-(3-аминопропиламино)этиловый эфиртиофосфорнойкислоты. Егохими­ческаяформулаO
II
H2N—СН2—СН2—СН2—NH—СН2—СН2—S—Р—ОН.
|
ОН

Это — белоекристаллическоевещество, довольнохорошо растворимоев воде, с резкимчесночнымзапахом. Тем­пературуплавленияопределилиСвердлов исоавт. (1974) в интервалеот 145 до 147 °С.
О синтезегаммафосасообщили в 1969г. Piperи соавт. В томже году радиозащитноедействие гаммафосау мы­шей описалиYuhas иStorer.
Из группыпроизводныхтиофосфорнойкислоты боль­шоевнимание уделяетсязащитномудействию цистафоса(WR-638)S-2-аминоэтилтиофосфорнойкислоты.О
II
H2N—СН2—СН2—S—Р— ОН.
|ОН

В 1959 г. этовещество синтезировалAkerfeldt. Одно­временнобыло описаноего радиозащитноедействие. Оноособенно эффективнопри нейтронномоблучениимышей.
Интересныемалотоксичныевеществасинтезировалиученый Пантеви соавторы в1973г. Путем соединенияцистеаминас аденозинтрифосфатом(АТФ) было созданоэффективноезащитное средствоцитрифос, асоединениеммолекул АЭТи АТФ — радиозащитноевещество адетурон.Последнееэффективнои в случаепролонгированногооблученияниз­кой мощности.
Значительныйинтерес радиобиологоввызывает2-меркаптопропионилглицин, сокращеннообозначаемыйМПГ. Он представляетсобой нетоксичноерадиозащитноеве­ществ. Защитнаядоза МПГ былаопределенау мышей — 20 мг/кгпри внутрибрюшинномвведении, тогдакак средняялетальная дозапрепаратадостигает 2100мг/кг.Многие соврменныеученые считаютэто вещество, наряду с гаммафосом, наи­болееперспективнымиз всех серосодержащихрадиопро­текторовдля клиническогоприменения.
Производныеиндолилалкиламинов
Основнымипредставителямиэтой группыхимическихра­диопротекторовявляются серотонини мексамин.Оба ве­щества— производныетриптамина

Рис 1

Серотонин.В химическомотношениисеротонинпред­ставляетсобой 5-гидрокситриптамин(5-ГТ).

Рис 2

Серотонинобладает амфотернымисвойствами.В физио­логическихусловиях ведетсебя как основаниеи только прирН >10 обнаруживаетсвойства кислоты.Не­связанныйсеротонин легкорастворяетсяв воде и с тру­дом— в органическихрастворителях.Он легко кристалли­зуетсядо белой кристаллическойсоли в формекреатининсульфата, относительнаямолекулярнаямасса которогосоставляет405,37. Из-за значительнойнестабильностирас­творовнеобходимопостоянноготовить свежиерастворы серотонина, предохранятьих от света ивысокой темпера­туры.
Радиозащитноедействие серотонинабыло описаноеще в 1952 г. сотрудникамидвух лабораторийнезависимодруг от друга(Bacq, Herve; Gray и соавторы).

Мексамин.Его химическаяформула оченьблизка к формулесеротонина.Мексамин является5-метокситриптамином, сокращенно5-МОТ.

Рис 3

Мексаминлегко образуетсоли. Чаще всегоприменяетсягидрохлорид5-метокситриптамина.Это белоекристалли­ческоевещество, хорошорастворимоев воде, с температу­ройплавления240—243 °С и относительноймолекулярноймассой 226,72.
Радиозащитноедействие мексаминавпервые описалиКрасных и соавт.(1962).
Главнымоснованиемдля разделенияхимическихра­диопротекторовкратковременногодействия надве группыслужит различиев химическойструктуревеществ; другоеважное основание— представлениео различныхмеханиз­махих действия.Схематичноможно представить, что радиозащитноедействиесеросодержащихвеществ реали­зуетсяв зависимостиот достигнутойконцентрацииих в клеткахрадиочувствительныхтканей, тогдакак производ­ныеиндолилалкиламиновповышаютрадиорезистентностьтканей и всегоорганизмамлекопитающегоглавным обра­зомблагодаряразвитию гипоксиивследствиесосудосу­живающегофармакологическогодействия серотонинаи мексамина.(Далее об этомбудет упомянуто).
Представлениео разных механизмахрадиозащитногодействия двухтипов протекторовпотребовалоподтверж­дениязащитногоэффекта комбинацийразличныхпротек­торов.Их вводилиодновременнов одном растворе(кок­тейле) либоотдельнымипорциями одними тем же илиразными способами.Таким образомсоздаласьтретья боль­шаягруппа — комбинациирадиопротекторов, также пред­назначенныедля однократнойи кратковременнойзащиты от облучения.
    продолжение
--PAGE_BREAK--Комбинациярадиозащитныхвеществ
Обычно испытываетсярадиозащитноедействиедвухком­понентныхкомбинаций, однако не составляютисключе­нияи многокомпонентныерецептуры. Всекомбинацииис­пытываютсяс тем, чтобысвести к приемлемомуминимуму дозуотдельныхкомпонентовс целью ослабленияих неже­лательногопобочногодействия идостижениянаибольше­гозащитногоэффекта.
Чаще всегокомбинациязащитных веществвводится водном раствореи одним способом.Однако описанысо­четанияразличныхспособовпарентеральноговведения либопероральногои парентеральноговведения разныхрадиопротекторов.При этом всекомпонентыне должны вводитьсяодновременно, а лишь черезопределенныеин­тервалы.
Комбинациясеросодержащихпротекторови производ­ныхиндолилалкиламинов.Двухкомпонентнаярецептурапротекторовс разными механизмамидействия логическиоправдана. Ужев конце 50-х годовбыл испытанряд комбинацийсеросодержащихпротекторовс индолилалкиламинами.Одна из первыхкомбинацийтакого рода, состоя­щаяиз цистеинаи триптамина, была испытанаРоманцевыми Савичем в1958 г. Если прииспользованииотдель­ныхпротекторовперед летальнымобщим облучениемвыживало 20—30%крыс, то совместноеприменениеэтих протекторовповышало выживаемостьживотных до70%.
За этимисследованиемпоследоваланализ целогоряда двухкомпонентныхрецептур протекторовиз обеих основныхгрупп химическихрадиозащитныхве­ществ.
В большинстверецептур дозыотдельныхкомпонентовподбиралисьопытным путемв течение несколькихлет. Затем сталиприменятьфармакологическийметод. Первоначальнотаким методомизоболопределяликоличественныесоотношениятоксичностии защитногодействия комбинацийрадиопротекторов.Таким путемможно оценить, наблюдаетсяли в комбинацияхсинергизмзащитногодействия лишьаддитивногоили же потенцирующегохарактера, повышаетсяили снижаетсятоксичностьпротекторовпри их совместномили раздель­номприменении.
Совместноевведение различныхсеросодержащихра­диопротекторов.Первуюкомбинациюцистеина ицисте­аминапредложилиStraube иPatt еще в 1953 г.При вве­денииоптимальныхзащитных дозэтих протекторовв половинномразмере авторыустановилисуммацию защит­ногодействия.
Однако многиеученые не отмечалипосле внутрибрюшинноговведения мышамкомбинацииАЭТ с цистеаминомили цистаминомсущественногоусиления за­щитногоэффекта. Одновре­менноепероральноевведение цистаминаи АЭТ подтвер­дилотолько аддитивностьзащитногодействия отдельныхкомпонентов.КомбинацииАЭТ с гаммафосоми АЭТ с цистафосомпозволяютснизить эффективныедозы даже 4-кратнопо сравнениюсо столь жеэффективнымизащит­нымидозами отдельнопримененныхпротекторов.
Посколькураздельноеприменениеэффективныхдоз се­росодержащихрадиопротектороввызываетнежелательныефармакологическиеэффекты, тоодной из основныхзадач радиобиологиив аспекте даннойтематики являетсяизучение этихкомбинацийс целью минимизациинежелательныхпро­явлений.Сделать этодовольно трудно, ибо побочноедей­ствиесеросодержащихрадиопротекторовне слишкомха­рактерно.К таким проявлениямотносятсятошнота, рвота, снижениеартериальногодавления, брадикардияи др.
Многокомпонентныекомбинациирадиопротекторов.В конце60-х годов защитноедействиемногокомпонент­ныхкомбинацийрадиопротекторовв экспериментена мы­шах провереноMaisin иMattelin (1967),Maisin иLambiet (1967),Maisin и соавторы(1968). Они внутрибрюшинновво­дили АЭТ, глутатион, серотонин ицистеин либовместе, либов разных З-компонентныхвариантах, иногда в сочетаниис пострадиационнойтрансплантациейкостного мозга.
Ранее, ещев 1962 г., Wangи Kereiakesопубликовалисообщение озащитном эффектеоднократногосовместноговведения АЭТ, цистеаминаи серотонинасупралетальнооблученныммышам. Внутрибрюшинноевведение комби­нацииАЭТ, МЭА и 5-ГТоказалосьвысокоэффективными при тотальномоблучении крыс.
Значительныйэффект далатакже З-компонентнаяком­бинациямексамина, АЭТи цистафоса, детальнопроанализированнаяПугачевой исоавторами(1973). Если в этойрецептурецистафос заменялсяцистамином, она становиласьеще болееэффективной.
Как сообщилученый Schmidt(1965), американскимастронав­тамназначаласькомбинациярадиопротекторов, составлен­наяиз 7 компонентов: резерпина, серотонина, АЭТ, цисте­амина, глутатиона, парааминопропиофенонаи хлорпромазина.
Пероральноесовместноевведение трехсеросодержащихрадиопротекторов(гаммафоса, цистафоса иАЭТ) обладаетглавным образомтем преимуществом, что их комбинация, по эффективностипримерно равнаякаждой дозеотдельныхкомпонентов, оказываетсяпо сравнениюс ними менеетоксичной и, следовательно, более безопас­ной.
Химическиерадиопротекторыи гипоксия
Значительноеснижениебиологическоговоздействияиони­зирующегоизлучения подвлиянием общейгипоксии отно­ситсяк основнымпредставлениямв радиобиологии(свод­ка данных).Например, поданнымVacek и соавт.(1971), уменьшениесодержаниякислорода вокружающейсреде до 8% вовремя облученияувеличи­ваетсреднюю летальнуюдозу у мышейна 3—4 Гр. Снижениеуровня кислородадо 9,2—11% не приводитк повышениювыживаемостимышей, подвергавшихсясупралетальномувоздействиюгамма-излученияв дозе 14,5–15 Гр.Оно выявляетсялишь послеуменьшениясодержа­ниякислорода до6,7%. Повышениерадиорезистентностиорганизмамлекопитающегопод влияниемхимическихрадиопротекторовв ус­ловияхобщей гипоксии, имеет не толькопрактическоезначение. Онодоказывает, что гипоксия— не единствен­ныймеханизм защитногодействия.
Усилениезащитногодействия цистеинав условияхги­поксииотметили в 1953г. Mayerи Patt.В отношениицис­теаминаи цистаминаэти данныеподтвердилиDevik и Lothe(1955), позже—Федорови Семенов (1967).Соче­таниеиндолилалкиламиновыхпротекторов, гипоксическиймеханизмрадиозащитногодействия которыхсчитаетсяре­шающим, свнешней гипоксией, вопреки ожиданиям, так­же превысилорадиозащитныйэффект однойгипоксии.
Возможностьзащиты организмас помощью локаль­нойгипоксии костногомозга путемналожения жгутана задние конечностимыши впервыеустановилиЖеребченкои соавт. (1959, 1960). Укрыс это наблюдениепод­твержденоVodicka (1970), у собак—Ярмоненко(1969).
В опытахна мышах Баркаяи Семенов показали(1967), что локальнаягипоксия костногомозга послеперевязки однойзадней конечности, не дающей выраженногоза­щитногоэффекта прилетальномоблучении вдозах 10,5 и 11,25 Гр, в комбинациис цистаминомобусловливаетэф­фективнуюзащиту. Точнотак же Ярмоненко(1969) от­метилсуммациюрадиозащитногоэффекта посленаложе­нияжгута и введенияцистеаминамышам. Защитныйэффект мексаминане повысилсяпри одновременномна­ложениизажимной муфты.После введенияцистаминакрысам с ишемизированнымизадними конечностямиVo­dicka (1971) получилсуммацию эффектаи 100% выжи­ваниеживотных приабсолютнолетальном виных усло­вияхгамма-облучении.
МЕХАНИЗМРАДИОЗАЩИТНОГОДЕЙСТВИЯ

Несмотряна обширныеисследования, радиобиологине достиглиединого, полногои общепризнанногопредставле­нияо механизмедействия химическихрадиопротекторов, что отчастиявляется следствиемограниченностисовремен­ныхпознаний оразвитиирадиационногопоражения припоглощенииэнергии ионизирующегоизлученияживыми организмами.
Представленияо механизмезащитногодействиясосре­доточенывокруг двухосновных групп.

1. Радиохимическиемеханизмы
По этимпредставлениям, радиозащитныевещества ли­боих метаболитынепосредственновмешиваютсяв первич­ныепострадиационныерадиохимическиереакции. К нимотносятся:
— химическаямодификациябиологическичувствитель­ныхмолекул-мишенейсозданиемсмешанныхдисульфидовмежду SH-группойаминокислотыбелковой молекулыи SH-группойпротектора;
— передачаводорода протекторапораженноймолеку­ле-мишени;
— инактивацияокислительныхрадикалов, возникаю­щихпреимущественнопри взаимодействииионизирующегоизлучения сводой пораженнойткани.

2.Биохимико-физиологическиемеханизмы
Эти представленияобъясняютдействиерадиозащит­ныхвеществ ихвлиянием наклеточный итканевый мета­болизм.Не участвуяв самой защите, они косвенноспо­собствуютсозданию состоянияповышеннойрадиорезистентности, мобилизуясобственныерезервы организма.К этой группеможно отнести:
— высвобождениесобственныхэндогенных, способ­ствующихзащите веществ, таких как эндогенныеSH-вещества, вособенностивосстановленныйглутатион илиэн­догенныеамины (например, гистамин);
— подавлениеферментативныхпроцессов приокисли­тельномфосфорилировании, синтезе нуклеиновыхкислот, белкови др., ведущихк снижениюобщего потреблениякислорода, ав пролиферативныхтканях—к отсрочкеили торможениюделения клеток.Этот эффектобъясняетсявзаимодействиемпротекторас группамиферментов вмитохондрияхи эндоплазматическомретикулумеили с бел­камиклеточныхмембран. Онносит такженазвание«био­химическийшок»;
— влияниена центральнуюнервную систему, систему гипофиз— надпочечники, на сердечно-сосудистуюсистему с созданиемобщей илиизбирательнойтканевой гипоксии.Сама по себегипоксия снижаетобразованиепострадиа­ционныхокислительныхрадикалов ирадиотоксинов, вос­станавливаеттканевый метаболизм.Затем она можетпривести квысвобождениюэндогенныхSH-веществ.
Современныйисследователисклоняютсяв пользу биохимическихмеханизмоврадиозащиты.Особенно обращаетвнима­ние фармакологическийаспект взаимодействиярадио­протекторовс рецепторамина различныхуровнях ор­ганизма. Возможностизащитногодействия веществаограниченыколичествомвоспринимающихрецепторов.Радиозащитноедействиесеросодержащихвеществ, в томчисле цистаминаи гаммафоса, вероятнеевсего, реализу­етсяблагодаря ихвзаимодействиюс рецепторамирадио­чувствительныхклеток.
Производныеиндолилалкиламинов— мексамин исеротонин, вызывающиев тканях организмапоствазоконстрикторнуюгипоксию, связаныс рецепторамисердечно-сосу­дистойсистемы. Однакоизвестны результатыопытов invitro иin vivo, которыевызывают сомненияв гипоксическойтеории защитногодействия мексаминаи серотонина, в отдельныхслучаях дополняяее другимикомпонен­тамизащитногодействия. Поданным Свердловаи соавторов(1971), мексамин неутрачивалзащитногодействия умы­шей в условияхтканевой гипероксии.Клеточныйкомпонентзащит­ногодействия мексаминаобнаружилиБогатырев исоавторы (1974)in vitro на облученныхклетках костногомозга, полученныхот мышей, которымза 15 мин до этоговво­дили защитнуюдозу мексамина.Не существуетточной корреляциимежду тканевойгипоксией, вызванноймексамином, и его защитнымдействием.Мексамин вызываетгипоксию вселезенкепродолжительностьюнесколькоча­сов, хотяв более позднеевремя послевведения онуже не обладаетрадиозащитнымдействием.
Радиозащитныйэффект мексаминанельзя объяснятьтолько егонесомненными значительнымгипоксическимдействием.Следует согласитьсяс представлением, что мек­саминреализует своезащитное действиеи непосредствен­нымвлиянием наобменные процессыв клетках.
Проблемапониманиямеханизмарадиозащитногодей­ствияхимическихвеществ тесносвязана с выяснениемзакономерностиразвитияпострадиационных, изменений.Любая существеннаяинформацияв этих областяхоснов­ныхрадиобиологическихисследованийуточняет нашипредставленияо механизмахкак радиационногопораже­ния, так и радиозащиты.
ПРИМЕНЕНИЕРАДИОПРОТЕКТОРОВУ ЧЕЛОВЕКА

Предостерегающийопыт знакомствачеловечествас пора­жающимдействиематомных взрывовв Японии в концевторой мировойвойны обязалрадиобиологоввсего мирапостоянноизыскиватьвозможностиснижения рисканепосредствен­ныхи отдаленныхпоследствийионизирующегоизлучения.Большую лептув радиационныйриск вносятразличныеантропогенныезагрязнения.
Современныерадиозащитныевещества досих пор далеконе соответствуюттребованиям, которые к нимпредъявля­ются.Их действиенельзя по понятнымпричинам испыты­ватьпри остромтотальномоблучениилюдей.
Единственнымпутем обнаружениязащитногоэффекта у людейявляется введениеисследуемогопротекторав предполагаемойэффективнойдозе передлокальнымоблу­чением.При этом следуетучитывать, чтов действительностилокальноеоблучение неможет бытьоптимальнымдля оценкивещества, предназначенногодля защитычело­векапреимущественноот тотальногооблучения.Таким способомученому Владимировуи соавторам(1971) удалось установитьрадиозащитноедействие цистаминадигидрохлорида, введенногоонкологическимболь­ным в дозе0,8—1,2 г (перорально)за час до началало­кальногооблучениягрудной клеткив дозе 2,15 Гр. Дей­ствиеоценивали повыходу аберрантныхмитозов в стадияханафазы и телофазыв костном мозгегрудины, взятомче­рез 24 ч послеоблучения.Другим критериемзащитногодействия служитв локальнооблученноморганизмеколи­чественноеисследованиехромосомныхаберраций вядрах лимфоцитовпериферическойкрови. Анализуподвергаютсямитозы в метафазе.В ряде сравнительныхопытов Влади­мирови Джаракян(1982) определиливозможностиэтих и другихметодов пооценке радиозащитногодействияпреимущественноцистамина притотальном илокальномоблученииэкспериментальныхживотных ичеловека. Наос­нове обширногоэкспериментальногои клиническогомате­риалабыл сделанвывод, чтооднократнаяпероральнаядоза цистаминадигидрохлорида(1,2 г) обеспечиваетчело­веку защитус ФУД, равным1,35.
В Россиицистамин разрешендля клиниче­скогопримененияпри радиотерапиис целью уменьшениянежелательныхпострадиационныхэффектов. Таблеткасодержит 0,4 гдействующеговещества. Цистаминвводится по0,6 г один раз всутки за часдо облученияпри количествелейкоцитовне менее 5000 в 1 мклкрови, лимфоцитов—18—20%и общей дозе40— 50 Гр (местно).При суммарныхдозах 100—120 Гр иколи­чествелейкоцитов4000 в 1 мкл рекомендуетсяперораль­наядоза (0,8 г в сутки)перед каждымследующимоблу­чением.У чувствительныхлиц после приемацистамина могутпоявитьсяпризнаки раздраженияпищеварительногоаппарата, которыеобычно не служатпрепятствиемдля продолженияприема препарата.Острые заболеванияже­лудочно-кишечноготракта, остраясердечно-сосудистаяне­достаточностьи нарушенияфункций печениявляютсяот­носительнымипротивопоказаниямик приему цистамина.
Другимрадиопротектором, применяемыму нас в стране, яв­ляетсягидрохлоридмексамина.Таблетка содержит0,05 г препарата.Эта доза рекомендованадля однократногопероральногоприема за 30—40мин до каждогосеанса луче­войтерапии. Прихорошей переноси­мостидоза может бытьувеличена до0,1 г. Исключениесоставляютпризнакинепереносимости, такие как тошно­та, головокружениеи рвота. Нежелательныеэффекты устраняютсяили смягчаютсявведениемкофеина. Припродолжающейсянепереносимостиприем мексаминасле­дует прекратить.Противопоказаниямик приему мексами­наслужат выраженныйсклероз сосудовсердца и мозга, сердечно-сосудистаянедостаточность, бронхиальнаяастма, болезнипочек с функциональныминарушениямии бере­менность.Цистамин имексамин необходимопредохранятьот света прихранении.
Использованиехимическихрадиопротекторовпри ра­диотерапиине получилоширокогораспространения, по­скольку, по мнению радиологов, нельзя различитьзащиту здоровыхи опухолевыхтканей. Защитаопухолевыхклеток от действияионизирующегоизлучения, безусловно, неже­лательна.Цистеамин илиАЭТ явно обеспечиваютзащиту экспериментальныхопухолей. Некото­роеразличие взащите нормальныхи злокачественныхтканей не зависитот использованногопротектора, а обус­ловленонеодинаковымкровотоком.Здоровые тканис хо­рошимкровенаполнениембудут иметь, несомненно, более высокуюконцентрациюрадиопротектора, нежели областьопухоли созначительноограниченнымкровоснабжением.
В США клиническиеиспытаниягаммафосаначались вмарте 1979 г. Испытанияпрово­дилисьпараллельнос двумя целями.Прежде всегосле­довалоопределитьоднократнуюмаксимальнопереноси­муюдозу гаммафосав клиническихусловиях. Затемпред­стоялоподобрать схемуповторнойдозировкигаммафоса напротяжениинесколькихнедель. Гаммафосввели 50 больнымоднократнов нарастающихдозах от 25 до910 мг/м2,15 больных получилиего по­вторно.До однократнойдозы 100 мг/м2у больных неот­мечалосьникаких побочныхэффектов. Гаммафосвводили путеммедленноговливания втечение 20—50 мин, контро­лируякровяное давление, пульс, ЭКГ идыхание. Влива­ниезаканчивализа 15—20 мин доначала облучения.Мак­симальнаяпереносимаяоднократнаявнутривеннаядоза была определенав 750 мг/м2.Внутривеннодозу 170 мг/м2можно повторять4-кратно в течениенедели. Однократноеи повторноевведение гаммафосасопровождалосьтошно­той ирвотой, понижениемкровяногодавления, сонли­востьюи аллергическимикожными реакциями.В другой группеиз 53 больныхбыло установлено, что гаммафосне влияетотрицательнона противоопухолевоедействие алкилирующихсредств, чтов сочетаниис резуль­татамиэкспериментовпобуждает кдальнейшемуклиниче­скомуисследованиюсвойств гаммафоса.
При индивидуальнойзащите людейот действияионизи­рующегоизлучениявследствиевзрыва ядерногооружия внутривенноевливание неможет рассматриватьсяв каче­ствеспособа применениярадиопротектора.Наиболее аде­кватенпероральныйспособ введения.По даннымсотруд­никовотделениямедицинскойхимии Армейскогоисследо­вательскогоинститута им.Уолтера Ридав Вашингтоне, опубликованнымв работеHarris иPhillips (1971), людипереносятпероральнуюдозу гаммафоса140 мг/кг, что для человекасо среднеймассой тела70 кг составляетоб­щую однократнуюдозу 9,8 г, котораямогла бы прини­матьсяпосле растворенияв достаточномобъеме питьевойводы.
Другуюпрактическуювозможностьпредставляетсобой внутримышечнаяинъекциярадиопротектора.На основе межвидовогосравненияраспределенияи концентрациигаммафоса втканях привнутривенномвведенииWashburn и соавторы(1976) предположили, что доза 20 мг/кгможет обеспечитьзащиту человекаот тотальногооблучения сФУД 1,5. Для человекас массой тела70 кг однократнаяпарентеральнаядоза составилабы 1,4 г гаммафоса.Такую дозуможно приготовитьв приемлемомдля введенияобъ­еме соответствующегорастворителя.
Несмотряна все подающиенадежды данные, свиде­тельствующиео хорошем защитномдействии гаммафосав экспериментеи клинике, дажеэтот препаратне облада­етидеальнымисвойствамидля использованияв радиоте­рапии.По мнениюочень многихученыхжелательноиметь болееэффективноеи менее токсичноевещество.Национальныйинститут исследованийрака в СШАсуб­сидируетпоиск новыххимическихрадиопротекторов.Его проведениебыло порученоисследовательскомуцентру в Филадельфии(Fox Chase Cancer Center). Из50 до сих пориспытанныхвеществ около20 защищали мышейот костномозговойгибели приострой лучевойболезни. Одна­кони одно из нихпо своим свойствамне превосходилогаммафос.
В Япониибыло испытанорадиозащитноевещество2-меркаптопропионилглицин, который ужес 1963 г. ис­пользуетсяв клинике каксредстводетоксикации.Оно вводитсялюдям в дозах100 и 500 мг пероральноили внутривенно.Каких-либопобоч­ныхэффектов неотмечается.В опытах намышах опти­мальнаявнутрибрюшиннаязащитная дозасоставляет20 мг/кг. От летальногодействия тотальногогамма-облу­ченияона защищаетс ФУД 1,4. Терапевтическийиндекс высок, посколькувнутрибрюшиннаятоксическаядоза МПГ у мышейпо ЛД50составляет1400 мг/кг.
При радиотерапиизлокачественныхопухолей втазовой областис суточнойдозой облучения1,5 Гр (5-кратно втечение недели)до суммарнойдозы 60 Гр илидо общей дозы40,5 Гр при послеоперационномоблучениивнутри­венноевведение МПГбольным в дозе250 мг в 20% рас­твореглюкозы за15—30 мин до каждогооблученияока­зывалоблагоприятноевлияние наколичестволейкоцитовв периферическойкрови и на выходхромосомныхаберра­ций.
В случае, еслибы удалосьполучитьвысокоэффектив­ныйрадиопротектор, не обладающийпобочнымитоксиче­скимиэффектами, егоиспользованиев ядерной войнебы­ло бы ограниченопродолжительностьюзащитногодей­ствия, таккак трудно сточностью вовремени предсказатьприменениепротивникомядерного оружия.Существует, однако, случайобоснованногоиспользованиярадиопротек­торовв рамках самопомощи, а именно: передвынужден­нымвxoждeниe в зонурадиоактивногоследа от ядерноговзрыва. Здесьвозможны иорганизационныемеры, преждевсего рациональноечередованиепребыванияотдельных лицв зоне и внеее, чтобы ограничитьсуммарную дозурадиации.
Наряду с этимдейственнаязащита людейсоздаетсямеханической(физической)защитой. К нейотносится какобщая защитав убежищах, подвалах зданий, самих до­мах, в складкахместности иза природнымипреградами, так и частичнаяфизическаязащита преимущественнора­диочувствительныхтканей, кроветворногокостного мозгаи слизистойоболочкипищеварительногоаппарата.
В чрезвычайныхусловиях необходимопомнить обис­пользованиилюбой возможностизащиты от действияиони­зирующегоизлучения.Введение химическихрадиопротекторовпредставляетсобой в настоящеевремя малоэффек­тивнуюмеру, которую, однако, можнопредоставитьболь­шомуколичествуподверженныхопасностилюдей.
В мирныхусловиях нельзярекомендоватьдолговре­менноеповторное(например, ежедневное)введение до­ступногорадиопротекторацистаминалицам, работающимс ионизирующимизлучением, исследователям, медицин­скомуперсоналу, работникамАЭС и т.п. Рисквозник­новенияпобочных эффектовцистамина, особенно прихро­ническомвведении, намногопревышаетвероятностьриска возможноговнешнего облучения.Цистамин такжене предназначендля защитылюдей от действияизлучений призагрязненииорганизмарадиоактивнымивеществами.Цистамин показанк применениюу лиц, работающихс источ­никамиионизирующихизлученийтолько в такойявно аварийнойситуации, котораяугрожает имоднократнымоблучениемв основномвсего тела вдозе более 1Гр. Реко­мендованнаяоднократнаязащитная дозацистаминасо­ставляет0,8–1,2 г. В случаенеобходимостиможно вво­дитьцистамин повторнос 6-часовымиинтерваламидо общей дозы30 г.
К клиническомуприменениюцистамина убольных, подвергающихсялучевой терапии, следует подходитьин­дивидуальнос учетом ихпереносимостисамой терапии.В наших экспериментахна крупныхлабораторныхживот­ныхкомбинацияцистамина сметоклопрамидомоказаласьпригодной дляустраненияпослецистаминовойрвоты. Эта комбинациярекомендуетсяи больным дляприема внутрь.По экспериментальнымданным, гаммафос— более перспек­тивныйрадиопротектор, чем цистамин.Вопрос обаде­кватностиприменениядоступногорадиопротекторацистамина убольных, подвергающихсялучевой терапии,—ре­шит практика.
Радиопротекторыпредставляютбольшой интерескак с научной, так и с практическойточки зрения.

ЛИТЕРАТУРА:

Артомонова В.Г., Шаталов Н.Н.Профессиональные болезни. Учебник. –2-е изд., перераб. и доп. –М.: Медицина, 1988. –416с., ил.

Куна П. Химическая радиозащита. Монография. –М.: Медицина, 1989. –193с.: ил.

Ярмоненко С.П. Противолучевая защита организма. –М.: Атомиздат, 1969. –264с.

Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. (Изд. 2-е, переработ. и доп.). –М.: Атомиздат, 1968. –248с.

Радиация. Дозы, эффекты, риск. (Обзор НКДАР при ООН): Пер. с англ. –М.: Мир, 1990. –79с., ил.


Не сдавайте скачаную работу преподавателю!
Данный реферат Вы можете использовать для подготовки курсовых проектов.

Поделись с друзьями, за репост + 100 мильонов к студенческой карме :

Пишем реферат самостоятельно:
! Как писать рефераты
Практические рекомендации по написанию студенческих рефератов.
! План реферата Краткий список разделов, отражающий структура и порядок работы над будующим рефератом.
! Введение реферата Вводная часть работы, в которой отражается цель и обозначается список задач.
! Заключение реферата В заключении подводятся итоги, описывается была ли достигнута поставленная цель, каковы результаты.
! Оформление рефератов Методические рекомендации по грамотному оформлению работы по ГОСТ.

Читайте также:
Виды рефератов Какими бывают рефераты по своему назначению и структуре.

Сейчас смотрят :

Реферат Деньги, банковская система и денежно-кредитная политика на примере США
Реферат Morality And Religion Debate Essay Research Paper
Реферат Анализ хозяйственной деятельномти предприятия
Реферат Туристическая репрезентация городского пространства
Реферат Двадцать первый век и проблемы информационной безопасности в России
Реферат Рынок кондитерских изделий
Реферат Расчет технико-экономических показателей путевой машинной станции
Реферат Стратегія ввічливості в англійській мові та шляхи оволодіння нею на початковому етапі в середній
Реферат Химически опасные объекты Российской Федерации, аварии на них
Реферат Игра как ведущая деятельность ребенка дошкольного возраста
Реферат Кредитно-денежная политика Узбекистана и Казахстана
Реферат William Wallace Essay Research Paper William WallaceWhat
Реферат Вимоги до апаратного забезпечення ОС Win95 94 2000 Me XP
Реферат Постановка лабораторной работы по курсу волоконнооптические системы связи
Реферат Директор кукольного театра