--PAGE_BREAK--По механизмам нейрохимического действия психотропные препараты также весьма разнообразны. Их влияние опосредовано как мембранно-ионными механизмами, так и изменением внутриклеточного метаболизма, синтеза, выделения и инактивации нейромедиаторов, изменением структурно-функциональных свойств постсинаптических нейронов и т. д.
Прямое влияние на ионную проницаемость оказывают, в первую очередь, неорганические соединения, в частности, соли лития и брома. Ионы Li+в известной степени выступают как «конкуренты» ионов Na+. Блокируя натриевые каналы и, соответственно, уменьшая натриевую проницаемость, они снижают частоту потенциалов действия, устраняя «судорожные» разряды нейронов и тем самым купируя приступы возбуждения. Ионы Br–, очевидно, выступают в роли агонистов Cl–, вызывая торможение нервных клеток и оказывая седативное (успокаивающее) действие.
Препараты, используемые в качестве антидепрессантов, оказывают стимулирующее действие на медиаторы моноаминной природы – препятствуют их разрушению со стороны моноаминооксидаз, а также снижают интенсивность обратного захвата моноаминов нервными окончаниями.
Ноотропные препаратыоказывают благотворное влияние на трофику нервных клеток, стимулируют процессы синтеза биологически активных веществ, играют энергосберегающую роль в организме. Ноотропы активизируют синтез белков, РНК и АТФ, улучшают утилизацию глюкозы, обладают мембраностабилизирующим действием. Энергетический потенциал мозга увеличивается за счет оборота АТФ, повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотидфосфатазы. Некоторые ноотропы (ацефен) повышают содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях и увеличивают плотность холинорецепторов.
Психостимуляторывызывают мобилизацию энергетических ресурсов организма, усиливая интенсивность энергетических обменных процессов, оказывают возбуждающее действие на разные отделы центральной нервной системы, облегчают процессы межнейронного взаимодействия.
Наконец, основные группы психотропных препаратов – нейролептики и транквилизаторы – обладают наиболее широким спектром нейрохимического действия. Области их приложения – различные нейромедиаторные системы, причем действие препаратов реализуется на всех стадиях, связанных с синаптической передачей (синтез, выделение, модуляция, рецепция и деградация нейромедиаторов.
Некоторые психотропные препараты обладают смешанным действием и причисление их к тому или иному классу можно считать в известной степени условным. Так, по механизму действия некоторые авторы выделяют в особые группы а) тимонейролептики, б) тимотранквилизаторы, в) ноотранквилизаторы, г) транквилизаторы со свойствами нейролептиков и др.
Более подробные сведения о нейрохимических механизмах действия психотропных препаратов будут даны в следующих главах, посвященных рассмотрению их отдельных классов и групп.
4.2. Нейролептики (антипсихотические препараты)
4
.2.1. Механизмы действия нейролептиков
Действие нейролептиков связано с их влиянием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. Наиболее существенно влияние нейролептиков на ретикулярную формацию (РФ) ствола мозга. Оказывая угнетающее действие на РФ, нейролептики устраняют ее активирующее влияние на кору больших полушарий.
Нейролептики оказывают влияние (преимущественно тормозного характера) на различные медиаторные системы мозга – адренергическую, дофаминергическую, серотонинергическую, ГАМК-ергическую и нейропептидные. Отдельные препараты обладают антигистаминной активностью. При этом разные группы нейролептиков различаются по своему действию на образование, накопление, высвобождение и метаболизм различных нейромедиаторов и их взаимодействие с соответствующими рецепторами в разных структурах мозга.
Необходимо отметить, что, несмотря на мощное антипсихотическое действие нейролептиков и их широкое использование в психиатрии, речь, как правило, идет не о радикальном излечении от того или иного психического заболевания, а лишь о снижении степени дезорганизации системы, каковой в данном случае является мозг. Кроме того, большинство нейролептиков являются достаточно токсичными и вызывают побочные осложнения (экстрапирамидные расстройства), особенно учитывая тот факт, что больные с психозами вынуждены применять препараты длительное время (месяцы, иногда годы)
4
.2.2. Основные группы нейролептиков и их представители
Весьма многочисленный по числу препаратов класс нейролептиков включает в себя 7 основных групп, различающихся между собой как своему химическому строению, так и по особенностям фармакологического действия:
1. Производные фенотиазина.
2. Производные тиоксантена.
3. Производные бутирофенона.
4. Производные дифенилбутилпиперидина.
5. Производные дибензодиазепина.
6. Производные индола.
7. Замещенные бензамиды.
4
.2.2.1. Производные фенотиазина
Как уже отмечалось, фенотиазин (тиодифениламин) в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В 1945 г. было установлено, что некоторые производные фенотиазина обладают выраженным антипсихотическим действием, противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами.
Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших применение в качестве противогистаминных средств, был этизин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин, оказался веществом с холино-литической активностью (блокатор н-холинорецепторов) и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Первым же нейролептиком фенотиазинового ряда оказался аминазин, который был синтезирован Шарпентье в 1952 г.
На сегодняшний день производные фенотиазина – наиболее многочисленная группа нейролептиков. Кроме того, в ряду фенотиазинов получены также антидепрессанты (фторацизин), антиаритмические (этмозин, этацизин) и противорвотные средства (тиэтилперазин).
продолжение
--PAGE_BREAK--Общая формула производных фенотиазина:
(цифрами отмечены активные центры молекулы, которые могут присоединять к себе различные атомарные группировки)
Основные представители группы фенотиазина
Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их химического строения принято делить на 3 подгруппы: 1) алифатические производные (соединения, содержащие при атоме азота фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь):
--PAGE_BREAK--Представителем данной группы является карбидин:
Обладает нейролептической, антипсихотической активностью, одновременно оказывая умеренное антидепрессивное действие. Усиливает действие наркотиков и анальгетиков. Применяется при лечении различных форм шизофрении, аффективных расстройств, алкогольных психозов.
При лечении карбидином довольно часто развиваются побочные явления – тремор рук, скованность, гиперкинезы.
4.2.2.7. Замещенные бензамиды
Являются производными сульфонилбензамида:
Представителями этой группы являются сульпирид (эглонил) и тиаприд. Являются нетипичными нейролептиками. Устраняют бред и галлюцинации, в этом отношении не уступают самым активным нейролептикам (особенно эглонил). Оказывают антидепрессивный, анксиолитический и анальгезирующий эффект при отсутствии седативного действия. В психиатрической практике используют главным образом в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами при состояниях, сопровождающихся вялостью, заторможенностью анергией.
Препараты этой группы относительно малотоксичны и хорошо переносятся больными. Некоторые авторы называют замещенные бензамиды (и, по-видимому, не без оснований) нейролептиками нового поколения.
4
.2.3. Особенности действия нейролептиков разных групп
Несмотря на некоторую общность действия нейролептиков, относящихся к разным химическим группам, существует и ряд особенностей. Так, по клиническому действию все нейролептики можно объединить в 3 группы:
Нейролептики с мощным антипсихотическим действием
Нейролептики с преимущественно
седативным действием
Нейролептики с преимущественно стимулирующим действием
тиопроперазин
трифлуперидол
дроперидол
галоперидол
пипотиазин
трифлуперазин
аминазин
пропазин
промазин
хлорпромазин
левомепромазин
перициазин
азалептин
хлорпротиксен
сульпирид
карпипрамин
флушпирилен
карбидин
пимозид
менофеназин
По особенностям нейрохимического действия, нейролептики также не однородны. Так, аминазин оказывает блокирующее влияние на центральные адренергические и дофаминергические рецепторы; блокирующее влияние на холинорецепторы выражено относительно слабо. Сильно выражено центральное адренолитическое действие. Близкими к аминазину по механизму действия являются препараты пропазин и левомепромазин (отличие последнего в том, что он оказывает более выраженное влияние на НА-рецепторы, меньшее – на ДА-рецепторы). Менее выраженное адреноблокирующее действие по сравнению с предыдущими препаратами оказывает алимемазин, особенностью которого является действие на гистаминовые рецепторы и, соответственно, выраженная антигистаминная активность. Трифтазин, в отличие от аминазина, оказывает слабый адренолитический эффект; то же самое характерно для тиопроперазина.
Перициазинобладает как адренолитической, так и относительно высокой холинолитической активностью. Хлорпротиксен обладает, в основном, антихолинергическим и умеренным адренолитическим действием.
Производные бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол и бенперидол) оказывают сильное избирательное влияние на дофаминовые (преимущественно Д2) рецепторы.
Азалептин(производное дибензодиазепина) обладает как центральным, так и периферическим антихолинергическим, периферическим α-адренолитиче-ским действием, а также тормозит высвобождение дофамина пресинаптическими нервными окончаниями.
Сульпиридблокирует Д2-, Д3 — и Д4-рецепторы. Оказывает некоторое влияние на глутаматные рецепторы. Не влияет на ХР-, НА- и СТ-рецепторы, чем минимизируются побочные эффекты. Показано также, что сульпирид усиливает продукцию соматотропного гормона гипофиза. Близким к сульпириду по антидофаминергическому действию является тиаприд.
Таким образом, основным нейрохимическим механизмом действия нейролептиков является их влияние на моноаминные медиаторные системы (в первую очередь адренергические и дофаминергические) и в значительно меньшей степени – действие на холинергическую систему. Угнетающее действие реализуется двумя путями: блокированием соответствующих рецепторных структур и уменьшением количества выделяемых медиаторов.
Как уже отмечалось, основной недостаток подавляющего большинства нейролептиков при длительном их применении – развитие экстрапирамидного синдрома (типа паркинсонизма). Основной причиной, очевидно, является угнетение ими дофаминергической системы. Кроме того, показано, что длительное введение нейролептиков приводит к селективному разрушению ГАМК-ергических нейронов. Все это побуждает специалистов к поиску новых препаратов, побочное влияние которых было бы сведено к минимуму.
4
.3. Транквилизаторы
4.3.1. Механизмы действия транквилизаторов
продолжение
--PAGE_BREAK--Транквилизаторы (синонимы: анксиолитики, атарактики) уменьшают возбудимость некоторых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за протекание эмоциональных реакций, а также оказывают тормозное действие на механизмы корково-подкоркового взаимодействия (уменьшают приток информации от подкорковых и стволовых образований к коре больших полушарий). Как уже отмечалось, препараты этой группы не устраняют основные психотические проявления, такие как бред и галлюцинации. По Г. Я. Авруцкому, транквилизаторы «… адресуясь главным образом к психопатологическим расстройствам невротического уровня, в отличие от нейролептических средств, способствуют устранению широкого круга невротических и неврозоподобных расстройств, уменьшая прежде всего эмоциональную напряженность, тревогу и страх».
Анксиолитическое (антифобическое) и общеуспокаивающее действие – наиболее важная особенность транквилизаторов. Гипнотический эффект выражается в облегчении наступления сна, усиления действия снотворных средств; усиливаются также эффекты наркотических и анальгезирующих препаратов.
Миорелаксантный эффект транквилизаторов также связан с влиянием на ЦНС, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными релаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором для снятия напряжения, однако он ограничивает использование препаратов лицами, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции.
Влияние на НА-, ДА- и СТ- системы по сравнению с нейролептиками выражено относительно слабо. В то же время некоторые транквилизаторы (производные бензодиазепина) активно воздействуют на ГАМК-ергические системы, способствуя высвобождению ГАМК и ее влиянию на синаптическую передачу. В клетках ЦНС обнаружены специфические «бензодиазепиновые» рецепторы и показана их тесная связь с ГАМК-рецепторами.
4
.3.2. Основные группы транквилизаторов и их представители
Соответственно химическому строению и особенностям фармакологического действия класс транквилизаторов включает в себя 4 основных группы:
1. Производные бензодиазепина.
2. Карбаминовые эфиры (карбаматы) замещенного пропандиола.
3. Производные дифенилметана.
4. Транквилизаторы разных химических групп.
4
.3.2.1. Производные бензодиазепина
Наиболее многочисленная по числу препаратов группа транквилизаторов. Первый препарат бензодиазепинового ряда – хлордиазепоксид (хлозепид, напотон, либриум) синтезирован и испытан швейцарской фирмой ЛАРОШ в 1957 г. После более чем двухлетних испытаний в 1960 г. поступил в аптечную сеть под названием либриум. На сегодняшний день синтезировано уже несколько сотен бензодиазепиновых производных, в клинической же практике широко используется около 20 препаратов. Основные представители группы бензодиазепинов:
--PAGE_BREAK--Общая формула бензодиазепинов:
4.3.2.2. Карбаминовые эфиры (карбаматы) пропандиола
Представитель этой группы мепротан (мепробамат), является родоначальником класса транквилизаторов, который был синтезирован при поиске центральных миорелаксантов. Основное преимущество этого препарата – его малая токсичность и отсутствие побочных эффектов:
В клинической практике используется также препарат, близкий к мепротану по строению и свойствам – изопротан.
4.3.2.3. Производные дифенилметана
Представителем этой группы является амизил. Особенностью препарата, существенно отличающим его от других транквилизаторов, является его холинолитическая активность (преимущественное воздействие на мХР-рецепторы). Влияние амизила на ЦНС выражается в угенетении судорожного и токсического действия антихолинэстеразных и холиномиметических веществ, в успокаивающем действии, усилении действия барбитуратов и других снотворных средств, анальгетиков и местноанестезирующих препаратов. Амизил также блокирует эффекты возбуждения блуждающего нерва и снижает тонус гладкой мускулатуры.
Строение амизила:
4.3.2.4. Транквилизаторы разных химических групп
Помимо соединений, обладающих всеми характерными для современных транквилизаторов фармакологическими и лечебными свойствами, получен ряд веществ, оказывающих транквилизирующий эффект, но отличающихся по действию от «классических» транквилизаторов. Эти вещества обычно обозначают как «малые» транквилизаторы. По силе транквилизирующего действия они уступают транквилизаторам бензодиазепинового ряда, но оказывают меньшее угнетающее действие и в терапевтических дозах не вызывают выраженной миорелаксации. Эти препараты меньше нарушают работоспособность и их можно назначать в дневные (рабочие) часы. Данная группа включает в себя ряд разнородных по своему химическому строению веществ, общим для которых является относительно сходное транквилизирующее влияние на центральную нервную систему. Основными представителями «малых» транквилизаторов, наиболее часто используемыми в клинической практике являются оксилидин, мебикар и триоксазин (триметозин), химические формулы которых приведены ниже.
4.3.3. Особенности действия различных транквилизаторов
Производные бензодиазепина умеренно тормозят синтез норадреналина и дофамина, однако их основной мишенью являются ГАМК-эндозепиновые рецепторы. Бензодиазепины обладают наиболее широким спектром действия. По своему влиянию они (несколько условно) подразделяются на: а) анксиолитики (снимающие чувство страха, тревоги) б) препараты, обладающие преимущественно снотворным действием; в) препараты противосудорожного действия и г) вещества вегетостабилизирующего действия.
Анксиолитические препараты подразделяют также по силе их действия:
Сильные
Средней силы
Слабые
анирозалам
ботизолам
лоразепам
феназепам
клоназепам
диазепам
клобазам
клоразепам
празепам
хлозепид
темазепам
нозепам
гидазепам
бромазепам
Бензодиазепиновые производные преимущественно снотворного действия можно подразделить на препараты короткого (мидазолам, триазолам, флуразепам) и среднего времени действия (нитразепам, неозепам, флунитрозепам).
Веществами преимущественно противосудорожного действия являются клоназепам, диазепам, феназепам, клобазам и нитразепам. Грандаксин – единственный из препаратов бензодиазепинового ряда, обладающий выраженным вегетостабилизирующим действием.
Производные дифенилметана (амизил)угнетающе влияют на холинергическую систему. По-видимому, амизил, имея структурное сходство с ацетилхолином, выступает в роли конкурента последнего и вступает в связь с холино-рецепторами, причем более устойчивую, чем у самого ацетилхолина.
Производные пропандиола(мепротан и др.) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывает. Мепротан обладает тормозным действием на уровне интернейронов спинного мозга, таламуса и гипоталамуса, в связи с чем обладает миорелаксантным и противосудорожным эффектом.
Оксилидиноказывает угнетающее действие на ретикулярную формацию ствола мозга, обладает умеренным адренолитическим действием, уменьшает возбудимость сосудодвигательных центров, в связи с чем оказывает гипотензивное (но не миорелаксирующее) действие. Не обладает миорелаксантным действием и мебикар, который не нарушает координации движений.
4.4. Седативные средства
Как отмечалось ранее, седативные средства (от лат. sedatio– успокоение) используются в медицине на протяжении уже нескольких столетий. По сравнению с современными транквилизаторами, особенно бензодиазепинами, седативные средства оказывают менее выраженный успокаивающий и антифобический эффект. Они не вызывают миорелаксации, атаксии, сонливости, явлений психической и физической зависимости и могут широко применяться в амбулаторной практике, особенно при относительно легких неврологических синдромах.
4.4.1. Основные представители
4.4.1.1. Бромиды (препараты брома)
В клинической практике используются бромид калия (KBr) и бромид натрия (NaBr), реже – органические соединения брома (бромкамфора), а также комбинированные препараты (например, адонис-бром).
В прошлом препараты брома широко применялись в качестве седативных и противосудорожных средств. В настоящее время ими пользуются значительно реже, но полностью своего значения они не потеряли.
4.4.1.2. Препараты растительного происхождения
В качестве седативного средства с давних времен используются корни и корневища валерианы. В состав валерианы входит валериановая кислота (C15H22O2), сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, алкалоиды (валерин, хатинин), дубильные вещества, сахара и др. Из валерианы готовят водный настой, спиртовую настойку, получают сухой экстракт. На основе биологически активных веществ, получаемых из валерианы, в сочетании с другими лекарственными препаратами создано большое число комбинированных препаратов (валокордин, корвалол, валокормид, валоседан, капли камфорно-валериановые и др.).
Из других растений в качестве седативных препаратов используются настойки, настои и отвары пустырника, пассифлоры (страстоцвета), реже (в основном, в народной медицине) – пиона, зверобоя, чертополоха, мордовника, мелиссы и других растений.
4
.4.2. Механизмы действия седативных препаратов
Седативные средства оказывают влияние на баланс процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе, сдвигая его в сторону тормозных процессов (особенно при повышенной возбудимости ЦНС).
Как правило, седативные средства усиливают действие снотворных, анальгетиков и других нейротропных успокаивающих средств. Снотворного действия сами по себе они не оказывают, но облегчают наступление естественного сна и углубляют его.
Механизмы влияния седативных средств на клеточном и синаптическом уровне изучены недостаточно хорошо. Особенно это касается действия алкалоидов растительного происхождения, весьма сложных по своему химическому строению. Тем не менее, известно, что некоторые производные валериановой и изовалериановой кислот, во-первых, являются антагонистами глутаматных рецепторов, во-вторых, действуют как агонисты ГАМК, регулируя таким образом баланс между двумя нейромедиаторными системами.
Что касаетсяпрепаратов брома, то предполагают, что они оказывают свое действие на мембранно-ионном уровне. Имея химическое сходство с ионами хлора, ионы Br–, по-видимому, выступают в качестве агонистов ионов Cl–, которые, как известно, оказывают тормозное действие, вызывая гиперполяризацию нервных клеток.
Несмотря на относительно малую токсичность седативных средств, необходимо иметь в виду свойство бромидов к накапливанию (кумуляции) в организме, поскольку бром, как и большинство тяжелых элементов, выводится из организма достаточно медленно. Явление так называемого «бромизма» было описано русским терапевтом С. П. Боткиным еще в XIX веке: насморк, кашель, конъюнктивит, общая вялость, ослабление памяти, кожная сыпь. В связи с этим длительное лечение препаратами брома нецелесообразно и их чаще используют в качестве средств для симптоматической терапии.
4
.5. Нормотимики
К нормотимикам (нормотимическим препаратам) относятся лекарственные средства, способные купировать маниакальные и гипоманиакальные приступы разного происхождения (маниакально-депрессивный, шизоаффективный, органический аффективный психоз и др.).
Первыми нормотимическими препаратами, вошедшими в практику в конце 40-х – начале 50-х гг., были соли лития. Несмотря на свои положительные качества, соли лития обладают рядом недостатков и нежелательными побочными эффектами, особенно при длительном применении. В связи с этим в 70-е – 80-е годы в качестве нормотимиков были предложены другие препараты (иногда их называют нормотимиками нового поколения), которые обычно объединяют в 3 основных класса: 1) производные карбазепина; 2) производные вальпроевой кислоты; 3) блокаторы кальциевых каналов.
Нормотимическими свойствами обладают также и другие химические соединения, так что границы этого класса психотропных препаратов на сегодняшний день нельзя считать строго установленными.
4.5.1. Основные представители
продолжение
--PAGE_BREAK--