--PAGE_BREAK--Высвободившиеся из клеток вирусы-потомки (и продукты распада тканей) попадают в ток крови — наступает период вторичной вирусемии, когда плотность ВПГ достигает 106 частиц в 1 мл крови. С периодом вторичной вирусемии связаны явления интоксикации, поражение тканей экто-, мезо- и энтодермального происхождения во внутренних органах: в печени, селезенке, легких, желудочно-кишечном тракте и т. д. С вирусным поражением стволовых клеток, участвующих в процессах синтеза коллагена, связывают нарушения в синтезе соединительной ткани стенок мелких капилляров и, соответственно, геморрагические явления в области герпетического поражения.
Дляпрекращения острых проявлений заболевания необходимо установить контроль над репродукцией ВПГ при помощи иммунных сил и/или лекарственных препаратов.
Иммунная защита от герпетической инфекции Защита организма от острой вирусной инфекции обеспечивается последовательным включением нескольких взаимодействующих систем:
· врожденной (неиммунной) резистентности;
· неспецифического гуморального и клеточного иммунитета;
· адаптивного (специфического) гуморального и клеточного противогерпетического иммунитета.
Организация иммунной защиты соответствует особенностям паразитирования вирусов в организме: иммунитет направлен как против свободных вирионов, находящихся вне клеток, так и против собственных клеток, продуктивно зараженных ВПГ (схема 2.).
Схема 2. Основные этапы и факторы иммунного ответа на первичную инфекцию ВПГ
Врожденная (неиммунная) резистентность
Многие ткани организма невосприимчивы к ВПГ потому, что клеточные мембраны составляющих их клеток не имеют рецепторов для адгезии вириона.
Для кожи важным фактором безопасности является сохранность целостности, так как неповрежденный роговой слой является механическим барьером, устойчивым к инвазии ВПГ. Поверхность кожи и СОПР покрыта секретом желез, обладающими защитными свойствами.
На стадиях развернутой инфекции для борьбы с вирусом мобилизуются силы врожденной резистентности, проявляющейся на уровне всего организма: создаются условия, неблагоприятные для репродукции вируса (гипертермия, гипоксия, ацидоз) и способствующие скорейшему выведению вируса из организма (слюнотечение, кашель, полиурия).
Неспецифическая противовирусная иммунная защита
При внедрении вируса в ткани в действие вступают факторы неспецифического иммунитета — гуморального (интерфероны и другие цитокины, лизоцим, естественные антитела, белки системы комплемента) и клеточного (естественные киллеры, макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты).
· Неспецифический гуморальный иммунитет.
Интерфероны — гликопротеиды, синтезируемые иммунными клетками под влиянием чужеродных индукторов. Различают около 20 разновидностей интерферонов, распределенных в три основных класса:
– интерферон-α — вырабатывается лейкоцитами, активен против вирусной инфекции;
– интерферон-β — вырабатывается фибробластами, активен против вирусной инфекции;
– интерферон-γ — вырабатывается Т-лимфоцитами (хелперами), естественными киллерами и макрофагами. Предназначен для обезвреживания любых антигенов и митогенов; обладает выраженными антипролиферативными, а также иммуномодулирующими эффектами (стимулируют активность макрофагов, естественных киллеров, Т-киллеров и В-лимфоцитов).
Интерфероны образуются в местах и во время репродукции вируса, поэтому вступают в борьбу с инфекцией на самых ранних стадиях заболевания. Интерфероны не взаимодействуют с вирусом и не мешают его адсорбции на клетке, но активно подавляют репродукцию вируса, проникшего в клетку. Для этого интерфероны инициируют ферментативные реакции, одна из которых приводит к блокаде синтеза вирусных белков на стадиях их транскрипции и трансляции, а другая — к активации внутриклеточного разрушения вирусных нуклеиновых кислот, в том числе и РНК. Таким образом, интерфероны подавляют сборку белков, входящих в состав генома, капсида и оболочки вирусов.
Естественным интерферонам сопутствуют другие многочисленные цитокины (интерлейкины, колониестимулирующиефакторы, факторы некроза опухолей и т. д.), расширяющие спектр их действия за пределы, доступные рекомбинантным, синтетическим интерферонам — продуктам генной инженерии. Интерфероны являются важнейшим фактором неспецифической резистентности, противовирусная эффективность которого сравнима с совокупной эффективностью всех других факторов иммунитета.
Лизоцим — фермент, который вырабатывается нейтрофилами и запасается в их специфических гранулах. Защитные эффекты лизоцима особенно значительны на слизистых оболочках, так как он обладает прямым бактерицидным и (в меньшей степени) вируцидным действием. Кроме того, лизоцим стимулирует лизис клеток макрофагами и нейтрофилами, активизирует синтез антител. Лизоцим высвобождается из нейтрофилов почти мгновенно — уже через 60 с после активации иммунной системы.
Естественные антитела — иммуноглобулины М, обладающие поливалентной специфичностью; слущиваются с поверхности зрелых покоящихся В-лимфоцитов.
Белки системы комплементаспособны нейтрализовать некоторые вирусы, но их главной функцией является посредничество: а) в неспецифическом фагоцитозе; б) в специфических цитотоксических процедурах, обусловленных функцией противовирусных антител; в) в развитии экссудативной фазы воспаления.
· Неспецифический клеточный иммунитет.
Естественные киллеры (ЕК) — тип лимфоцитов, не имеющих специфических рецепторов к конкретным вирусам, но способных опознавать «неправильные» клетки (инфицированные, ксеногенные, опухолевые) без предварительной сенсибилизации и убивать их.
Активные ЕК-клетки появляются через 2-е суток после заражения вирусом, т. е. прежде, чем появляются специфические Т-киллеры. Помимо того, что ЕК-клетки проявляют прямую (неспецифичную) цитотокисчность, они участвуют в реакциях цитотолиза, опосредованного антителами. Активность ЕК регулируется интерферонами-γ и интерлейкинами.
Цитотоксичность ЕК реализуется следующим образом:
1) медиаторы, произведенные ЕК, повышают проницаемость мембраны клетки-мишени через изменение активности клеточных ферментов и путем прожигания пор в мембране метаболитами кислорода;
2) цитотоксичные вещества, синтезированные ЕК, вводятся в цитоплазму клетки-мишени и дезорганизуют ее.
Макрофагивыполняютдве основные функции: эффекторную (фагоцитоз свободных вирусов и зараженных ими клеток) и регуляторную (презентация вирусных антигенов Т-лимфоцитам, активация Т- и В-лимфоцитов).
Процесс презентации антигенов клеткам, обеспечивающим специфический иммунитет, проходит в несколько стадий:
· макрофаги осуществляют эндоцитоз (фаго- или пиноцитоз) вирусов;
· производят ферментативную переработку вирусных антигенов до уровня пептидов;
· выводят вирусные пептиды на свою поверхность;
· представляют их распознавания Т-лимфоцитам (весь процесс занимает около получаса).
Таким образом, с началом репродукции вируса происходит быстрая инфильтрация зоны зараженного эпителия факторами естественного иммунитета для ограничения инфекции путем подавления репликации вируса в клетках и/или разрушения инфицированных клеток.
Адаптивный (специфический) противовирусный иммунитет
Репродукция вируса в эпителии вызывает развитие антиген-специфи-ческого иммунного ответа, связанного с деятельностью лимфоцитов. Различают клеточный и гуморальный приобретенный противовирусный иммунитет.
· Т-клеточный иммунитет.
Лимфоциты CD4+(син. регуляторы, хелперы)выполняют организационные функции: распознают антигены вирусов, представленныемакрофагами, и передают информацию клеткам-эффекторам. Кроме того, Т-хелперы первого типа синтезируют интерлейкин-2, необходимый для пролиферации Т-клеток, и интерферон-γ, стимулирующий цитотоксичные Т-лимфоциты. Т-хелперы второго типа (син. супрессоры) регулируют интенсивность инфильтрации пораженных тканей клетками Т-системы.
Цитотоксические Т-лимфоциты CD8+(син. эффекторы или Т-киллеры) созревают в течение 1–3 суток от начала первичного заражения, их максимальное количество регистрируется спустя неделю. Т-киллеры мигрируют в орган-мишень вирусной инфекции, выявляют специфические антигены на поверхности клеток, в которых реплицируются вирусы, и уничтожают эти клетки.
Механизм Т-киллинга клеток, инфицированных вирусом, включает в себя следующие стадии:
1) специфический контакт с мембраной клетки-жертвы;
2) активация ферментативных систем на участке контакта;
3) повышение проницаемости клеточной мембраны;
4) осмотическое набухание клетки;
5) разрыв мембраны и выход содержимого во внеклеточную среду.
Т-киллеры являются более успешными эффекторами, чем макрофаги и полиморфно-ядерные лейкоциты. Полагают, что Т-киллеры вместе с интерферонами оставляют основные силы иммунитета, которые обеспечивают нейтрализацию вируса и, соответственно, клиническое выздоровление больного при острой первичной вирусной инфекции. Численность Т-киллеров постепенно снижается в течение нескольких недель после клинического выздоровления, но Т-клон памяти сохраняется пожизненно.
· Гуморальный специфический иммунный ответ.
Гуморальная специфическая защита организуется системой В-лимфоци-тов при участии регуляторных механизмов Т-клеточного иммунитета: Т-хел-перы, активированные макрофагами, синтезируют и секретируют факторы для активации, пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, продуцируют антитела.
Антителами называют иммуноглобулины (гликопротеины) с известной антигенной специфичностью. В зависимости от строения различают пять классов имуноглобулинов: G, A, M, D, E.
Антитела —главное иммунное средство воздействия на вирионы, находящиеся вне клетки. На оболочку вируса они воздействуют следующим образом:
· соединяются с антигенами оболочки вируса, блокируя их активные участки;
· провоцируют агглютинацию и агломерацию вирионов;
· в сотрудничестве с комплементом повреждают оболочку вириона.
Все перечисленные эффекты снижают вероятность заражения клеток хозяина ВПГ.
Комплекс «антитело + комплемент» участвует в процессе цитолиза, являясь связующим звеном между зараженной клеткой и Fс-рецепторами клеток-эффекторов. Вирусы, высвобожденные из клетки в результате цитолиза, нейтрализуются антителами.
Антитела играют иммуномодулирующую роль, стимулируя выработку интерферона лимфоцитами.
На выработку антител требуется значительное время, поэтому часто клиническое разрешение острой инфекции наступает до того, как в крови обнаруживается высокий титр антител. IgM появляются в крови в течение первых 1–3 недель после заражения, затем появляются IgG (составляют до 80 % количества антител!), IgА выявляются через 2–3 недели. Значение антител четко проявляется при повторной инфекции или рецидиве: они не могут полностью контролировать инфекцию, но, как предполагают, ограничивают ее частоту и интенсивность.
Титр антител после клинического выздоровления постепенно снижается, но, при сохранении достаточного уровня В-клеток памяти, приобретенный гуморальный иммунитет может быть пожизненным. Антитела IgА и IgG поровну распределены между плазмой и межсосудистыми тканями и всегда обнаруживаются здесь, в том числе и вне рецидива. IgА накапливается в секретах многих желез, в том числе слюнных и слизистых. Полагают, что Т-хелперы, IgA и интерферон-γ обеспечивают т. н. мукозальный иммунитет, препятствующий реинфицированию СОПР.
Особенности иммунной защиты детей от вирусных инфекций
Неиммунные факторы защиты ребенка не оказывают должного противодействия вирусной инфекции: незрелые ткани эпидермиса легко травмируются, и, так же как и тонкая, рыхлая, слабо дифференцированная слизистая оболочка полости рта, легко воспринимают ВПГ и допускают его дальнейшее распространение.
Иммунная система формируется постепенно, достигая «взрослого» состояния примерно к 6–7 годам.
Неспецифическая защита. У новорожденных отмечается выраженный дефицит интерферона-γ и его слабая антивирусная активность; продукция интерферонов и большинства других интерлейкинов достигает взрослого уровня только к 10-летнему возрасту. Естественных киллеров относительно мало, их цитоксическая активность невелика. Фагоцитоз у детей первых лет жизни протекает вяло, что обусловлено невысоким содержанием в крови хемотаксических факторов.
Специфическая защита. Абсолютное число лимфоцитов резко повышается на пятый день после рождения и остается таким до 5-летнего возраста, однако функциональная активность Т-хелперов достигает взрослой нормы только к 3-летнему возрасту. Количество В-лимфоцитов у детей в 4–5 раз больше, чем у взрослых, но эти лимфоциты не имеют достаточной чувствительности к лимфокинам и не проявляют должной активности. В течение первого года жизни доминирует супрессорная направленность Т-клеточного иммунитета ребенка, и только на втором году начинает преобладать хелперная функция по отношению к В-лимфоцитам, вырабатывающим иммуноглобулины. В грудном молоке есть зрелые материнские нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты.
IgМ вырабатываются у ребенка достаточно интенсивно, достигая взрослых нормативов к концу первого года жизни. Этот иммуноглобулин и обеспечивает специфический иммунный ответ ребенка в течение первого года жизни на большинство антигенов, не оставляя после заболевания иммунологической памяти.
продолжение
--PAGE_BREAK--