L[+]
ш0.8
фев. 2000г.
2«АНТИГЕНЫ»
Чужеродные для данного организмасоединения, способные выз-
вать иммунныйответ, получили наименование антигенов.
Антиген в дословном переводе означает «противорот». Это не
противоположностьгена (термин неудачный).
_ 1Антигены — этовещества ., которые при парентеральном введении
1в организмпозвоночных вызывают иммунную реакцию (развитие гу-
1моральногоили клеточного иммунного ответа — ИО), а также взаи-
1модействуютс продуктами этой реакции — антителами или 3 1Т-килле-
1рами 0.
(Как мужчину нельзя назвать мужем, пока унего нет жены, так
и АГ нельзя назвать АГ-ом, пока на него не получена антисыво-
ротка.)
В процессе эволюции наблюдается, с однойстороны, совершенс-
твованиефункциональной полноценности белка, а сдругой, — ин-
дивидуализация,обеспечивающая отличие от белков других видов.
2Антигенные детерминанты 0-участки антигена, которые взаимо-
действуют сантителами.
Например, некий белок человека отличается отаналогичного
белка обезьяны поодной аминокислоте, т.е. имеет однуантиген-
ную детерминантуи запустит один вид ИО. Будучи введенным в ор-
ганизм свиньиразличия большие (допустим, по 5участкам) — бу-
дет 5 разных типов антител; при введении ворганизм курицы -
еще больше; ворганизм крокодила — меньше, т.к. у пресмыкающих-
ся слабыйИО. Т.е. есть некий максимум полученияразличных ан-
тител.
2Валентность 0 определяетсяколичеством и качеством антигенных
детерминант(участков антигена, которые взаимодействуют с анти-
телами).
Рис.
Количество антигенных детерминант зависит от структуры моле-
кулы и от ееразмера.
Например, на молекуле тиреотропина(М.680кД) более 40 детер-
минант, на молекуле яичногоальбумина (М. 42кД) ми-
нимум 5 детерминант, на молекуле дифтерийного ток-
сина (М. 70кД) — минимум 8детерминант.
Расстояние между антигенными детерминантами должно быть не
менее 10 нм.
2Суперантигены 0представляют собой особую группуАГ-ов, спо-
собных вызыватьактивацию групп клонов Т-лимфоцитов (и В-лимфо-
цитов) вдозах, на несколько порядков меньших,чем эффективные
концентрацииизвестных митогенов. /2637к/
От митогенов суперАГ отличаются зависимостью от вспомога-
тельных клеток,так как распознаются Т-клетками лишь в ассоциа-
ции сIa-молекулами, а также способностью индуцировать пролифе-
рацию толькоклонов Т-лимфоцитов, которыеэкспрессируют Т-кле-
точный рецептор, содержащий продукты определенныхV-бета-се-
мейств(V 7b 0 TCP). Если обычные АГиндуцируют пролиферацию 0,01%
пулаТ-лимфоцитов, суперАГ — 20%. /2637к/
В силу этих свойств суперАГ в настоящее времярассматривают-
ся какэтиологические факторы различных заболеваний, сопровож-
дающихсяполиклональной активацией или делецией (апоптозом) ог-
раниченногорепертуара (рестрицированными Vбета-генами) регуля-
торных Т-клеток./2621к/99/
В настоящее время известны многиеТ-клеточные суперантигены.
(См. табл.)
4СуперАГ могут быть
4- экзогенного и
4- эндогенного (эндогенныеретровирусы, длинные терминальные
4повторы, минорные транстлантационные АГ, интегрированные
4участки, псевдоАГ и др.)происхождения. /2621к/99/
_Негативные последствия
В зависимости от того, какой тип представляет собой V-бе-
та-цепь,последствия могут иметь различный исход:
— аутоиммунные болезни
4(экспансия супрессированных в нормеаутореактивных Т-кле-
4ток)
5- чрезмерная активация Тх,
— иммунодефициты (активация Тs),
— онкогенез. /2460к/
— Суперантигены могут способствовать массовой активации
Т-лимфоцитов к продукции цитокинов, которыев определенных
— 2 -
ситуациях _могут приводить кшоку … /2460к/95/
СуперАГ могут способствовать одновременному синтезу цитоки-
нов.
— Может значительно повыситься уровень _ИЛ-4, ИЛ-6 . и снизить-
ся уровень ИЛ-2. /2621к/99, 2742к/
— Действие энтеротоксинов сопровождаетсяусиленным синтезом
гамма-ИФ и ИЛ-2, а также экспрессиейрецепторов к этим ци-
токинам на Т-клетках. Высокие концентрации _ИЛ-2 . опосредуют
такие симптомы, как _лихорадочное состояние, тошноту,рво-
_ту, понос … /2856к/96/
— АГ Мycoplasma arthritidis(МАМ), экзотоксин Pseudomonas
aeruginosa (РЕ) вызывают повышенный синтез _ИЛ-1 ..
— Некоторые онкогенные вирусы, суперАГ NPвируса бешенства
индуцируют _делецию определенных клонов Т-лимфоцитов . (с
экспрессией ТСР N-бета 2, -6, -7, -8,3 и14). /2856к/
— «Мышиный» токсин чумной палочки индуцирует _пролиферацию
тимоцитов, во много раз превосходящуюдействие ФГА (=фито-
гемагглютинина). /2856к/
4Активация Т-клеток суперАГ-миотличается от активации обычны-
4миантигенами тем, что после их процессинга в АПК они связывают-
4ся с бета-цепью Т-клеточного рецептора, разнообразие которого
4ограничено50 вариантами у человека и 20 вариантами у мышей.
4Последнеепозволяет им активировать различные Т-клеточные клоны.
4Т-лимфоцитыв ответ на суперантигены могут быть активированы ли-
4бо кпродукции ИЛ-2, гамма-ИФ, ФНО (Тх1), либо к синтезу ИЛ-1
4/?/ иИЛ-10 (Тх2), а в ряде ситуаций вызыватьс помощью включе-
4ния апоптоза гибель Т-клеток, имеющих одинаковую бета-цепь
4Т-клеточногорецептора. /2460к/
1Структура суперантигенов
5СуперАГ имеют высокую гомологию аминокислотныхпоследова-
5тельностей с так называемыми молекулярными шаперонами или
5стресс-белками млекопитающих. Молекулярные шапероны являются
5важнымифакторами антигенной презентации, укладки de novo син-
5тезированных белков, внутриклеточного транспорта и сортировки
5белковыхкомпонентов, синтез которых многократноувеличивается
5пристресс-реакциях соматических клеток. Один из этих белков -
5инвариантнаяцепь, функциолниурющая в АПК, имеетбольшую гомо-
5логию антигенной последовательности с указаннымивыше суперан-
5тигенами./2621к/99/
Иммунологическими свойствами всех суперАГявляются:
41) их способность связываться с молекулами HLA II класса
4прямо наповерхности клеток без предварительного процессинга
4суперАГ вАПК;
42) способность суперАГстимулировать взаимодействие АПК с
4Т-клетками,антигенраспознающие рецепторы которых кодируются
4определеннымиаллелями V-бета генов (независимо от конкретной
4АГраспознающейспецифичности альфа-бета-гетеродимерногорецеп-
4тораТ-клеток);
43) суперАГ стимулируют пролиферацию30-40% репертуара Т-кле-
4ток,вызывают делецию обширных популяций клеток, тогда как дру-
4гие АГстимулируют активацию лишь 1% Т-клеток;
44) суперАГ стимулируют синтез ипродукцию провоспалительных
4цитокиновмакрофагами и гранулоцитами. /2621к/99/
4Активация Т-клеток суперАГ-ми происходит через связывание
4одинаковыхбета-цепей Т-клеточного рецептора (аллельное разно-
4образие ихограничено 50 вариантами у человека) и сопровождает-
4сяпродукцией ИЛ-2, гамма-ИФ, ФНО-альфа (Тh1) либо ИЛ-4 и ИЛ-10
4(Th2), а вряде случаев индуцируется апоптоз. /2621к/99/
ПРИРОДА АНТИГЕНОВ
Химические классы антигенов/7330/87/
──────────────────┬───────────────────────────────────────────
Природа антигенов│ Примеры
и неантигенов │
──────────────────┴───────────────────────────────────────────
2Суперантигены 0(активируют 20% Т-лимфоцитов) 2:
- Микробного — некоторые АГ стрептококков/2621к/99/,
происхождения — суперАГ микоплазм /2460к/,
— Мycoplasma arthritidis (=МАМ ── 76 0
хронический артрит угрызунов) /2742к/
— онкогенных вирусов,
— нуклеопротеин вирусовбешенства
— ВИЧ /2460к/95/
— АГ ряда ретровирусов./2621к/99/
— 3 -
— токсины — стафилококковый экзотоксин В./2333к/96/
микробов — «мышиный токсин» чумнойпалочки. /2637к/
— экзотоксин Pseudomonasaeruginosa (=РЕ)
/2856к/
— эндо- и экзотоксинынекоторых кишечных
энтеробактерий(Y.enterocolitica,
Klebsiella pneumoniae)
──────────────────────────────────────────────────────────────
2Антигены 0(с достаточно жесткой структурой;
обычно поливалентные с 10-20 и болееэпитопами;
активируют 0,01%Т-лимфоцитов) 2:
Белковыекомплексы:
-Нуклеопротеиды Волчаночныйэритрематозный фактор
-Гликопротеиды Антигены группыкрови системы АВН
(=ГП,=gp)
- липопротеиды(ЛП) Компоненты клеточной мембраны
Белки(преимущественно с М. более 10 Кд):
Сывороточные белки,ферменты, микробные
токсины; наиболееиммуногенными являются
гамма-глобулины /6599/94/.
Гормоны (инсулин),поли-L-лизин, капсулы
бактерий (сибиреязвенныхбацилл)
4Исключение: рядбелков с М. менее 10 кД
4(инсулин с М.3,8 кД)
Полисахариды(ПС) Капсулы бактерий
из разныхмоносахаров
ЛПС Компонент клеточной стенки Г-микробов
Органические Динитрофенол, фенилорзонат (особенно с
вещества ароматическими кольцами)
Синтетические
соединения Поли- 7a 0-аминокислоты идр.
──────────────────────────────────────────────────────────────
2Гаптены 0- низкомолекулярныевещества, которые будучи
связанными с соответствующим носителем,
способны вызвать иммунныйответ. Например,
- лекарственные
вещества,
-органические Олигосахариды, липиды, НК (ДНК, РНК)
вещества пептиды, состоящие из 7-15аминокислот
-неорганические бром, иод,
соединения
- Металлы Никель
──────────────────────────────────────────────────────────────
Слабыеантигены — коллаген (+ его продукт — желатин)
— протамины
2Неявляются АГ:
-Гомополимеры — Декстран (М. 100 кД)
углеводов — маннаны
— леваны
- Белки: — Гомополимеры белков
— Белки, состоящие изправовращающихся (Д)
аминокислот
— короткие пептиды (с М.менее 10кД),
- Липиды, необла-
дающие жесткой
структурой
-Низкомолекулярные — неорганические соли, аминокислоты,
соединения моносахариды
──────────────────────────────────────────────────────────────
Примечание: чем более сложную пространственную структуру
имеет биомолекула, тем выше ееантигенные свойс-
тва. /2854к/99/
2СТРУКТУРААНТИГЕНОВ
Антигенные детерминанты белка образуют некие _петлеобразные
подвижныеструктуры. /6159/92 от./
0 0_ 2эпитоп 0- участок антигена, взаимодействующий сантителом
V 5-- 0 2паратоп 0 — участок АТ, взаимодействующий с антигенной
│ детерминантой.
Объем антигенных детерминант составляет примерно 2-3 нм 53 0,
протяженность- 2-4 нм. Полипептидная цепь такойдлины соот-
— 4 -
ветствует 7-15аминокислотным остаткам, углеводная цепь- при-
мерно 6моносахаридным остаткам.
Эпитоп гибок, что позволяет«подогнать» конфигурацию конфор-
мационногоэпитопа к структуре активного центра антител. Таким
образом впроцессе ИО _растет аффинность АТ ..
4Взаимодействие АГ и АТ (сайтовэпитопа и паратопа)
41. электростатическими силами
42. гидрофобными связями
43. водородными связи
44. силами Ван-дер-Ваальса 0 4(основанные на взаимодействии
4электронных облаков). 0
2СВОЙСТВА АНТИГЕНОВ
2Антигенность 0 — способностьвызывать иммунную реакцию (зави-
сит от свойств антигена иIr-генов. Наиболее
антигенными принято считатьте, которые нахо-
дятся за физиологическимибарьерами. /2300к/
— 2Толерогенность 0 — свойствоугнетать иммунный ответ. /2300к/
Индуцируется при введении высоких доз белков
и ПС.
— 2Иммуногенность 0 — способность вызывать ИО — синтез АТ или
формирование специфическихТк. /1823/ Если у
АГ разнообразные детерминанты, то внутримолекулы устанав-
ливается определенная иерархия детерминант(явление _имму .-
_нодоминантности .), т.е. в спектре образующихся АТ преобла-
дают АТ к данной детерминанте. /2800к/
Имуногенность зависит от следующихфакторов.
1) _Степень чужеродности .вещества (чем больше филогенетичес-
кое различие между донором и реципиентом,тем сильнее им-
мунный ответ); (сходство в строении чужеродного АГ с
собственными циркулирующими в организмевеществами делает
АГ слабым иммуногеном);
2) _Молекулярная масса . (М. >8-10 кД). С повышением полимер-
ности белков повышается их иммуногенность(до определен-
ного предела); т.е. ИС реагирует на определенную длину
молекулы.
3) _Структура антигена ..
— Клеточные АГ сильнее, чем гуморальные.
— Заряд — >
— Наличие «ароматических колец» (тир, фен). Например,
психотропные препараты── 76 0 быстрое «привыкание»── 76 0 от-
сутствие эффекта── 76 0 аллергический компонент. Лицам без
ИД лекарственные препараты с сильными антигенными
свойствами применять не следует.
— Соотношения степенигидрофобности-гидрофильности.
— Жесткость (нерастворимые более иммуногенны). «Жест-
кость" молекулам придают углеводныекомпоненты.
4) Иммунореактивность организма. Людям с ИД можно назначить
иммуногенные лекарственные препараты.
5) Доза введения /7571/86/:
— малые дозы вызывают слабый ИО, но с большей аффинностью АТ
— средние дозы — нормальный ИО (1 мг)
— большие дозы могут вызватьиммунотолерантность
6) Способ введения — иммунизации (вакцинацияи пр. с адъ-
ювантами или без них)
— в/мыш.,
— в/кож.(АГ накапливается в ЛУ) 1(Внутрикожно хуже, чем
1в/мыш. /2112к/) 0
— п/кож. (медленно рассасывается),
— в/бр. (во избежание ИК-ых осложнений),
— внутрь ЛУ,
— в/в (при этом АГ быстрее всегонакапливается в печени
и селезенке);
— интраназально,
— интрабронхиально, интратрахиально,интрапульмонарно;
3Адъюванты 0 (adjuvantis — вспомогательный) — компонент им-
мунизируемого препарата, необходимый дляболее длительно-
го сохранения в организме в месте введения (например,
алюминиевые квасцы), усиления иммуногенности АГ (напри-
мер, полиионы). Кроме того, адъювантымогут стимулировать
фагоцитоз и митогенную активностьлимфоцитов.
Адъювант может быть с иммуностимулятором(БЦЖ, тималином,
— 5 -
ЛПС и др.); тогда он называется 1полным 0. (См. тему«Био-
технология. Биопрепараты")
2Аллергенность 0 — это способность индуцировать повышенную
чувствительность у предрасположенных лиц и
вызывать у нихаллергическую реакцию после
сенсибилизации. /2300к/
2Специфичность 0 определяетсявзаимодействием антигена только с
комплементарными емуантителами или рецептора-
ми лимфоцитов определенногоклона.
— 3Сингенные 2АГ 0 — генетически идентичные (у однояйццевых
близнецов);
— 3Аллоантигены 0 — АГ 1, 0характерные для 1 0одного вида 1 (видоспе-
1цифические,аллогенные) 0, например, АГ главно-
го комплексагистосовместимости (ГКГ).
Характерны для 1белковых 0 антигенов.
— Тканевые (общие для определенного видатканей).
— Органные (общие для определенногооргана).
— Клеточные (общие для определенного вида клеток) — см.CD
— АГ органелл (общие для определенноговида органелл).
4Выявлен белок комплексаГольджи, специфичный для гры-
4зунов /2454к/ 0
— АГ отдельных молекул
— 3Изоантигены 0 — групповые (АВН, HLA ... ) Например,
пневмококки делятся на 4 группы по АГ,
эритроциты человека на 4группы по системе
АВН, на 3группы по системе Келл-Келлано,
на 2 группы порезус-фактору (R+,R-); анти-
гены HLA.
— 3Гетероантигены 0 — антигены,общие для разных видов животных,
микроорганизмов, растений;
По природе являются обычно 1липидами и полиса-
1харидами 0.(Например, АГ Форсмана)
2АГ Форсмана 0 — этогетерогенные АГ (не видоспецифические).
Подобны АГ группы кровиА. Являются обычно
липоидами и ПС-ми. Встречается в составе гликолипидов
клеточной мембраны и ГП различныхжидкостей (гаптен — це-
рамидпентагексоид — 83-7.53.53).Обнаружен у многих видов
животных и растений.
4Если кролика проиммунизироватьпочками морской свинки, то
4АТ связываются с АГ других органовморской свинки, эрит-
4роцитов козы, тканями лошади,кошки, собаки, лисицы, тиг-
4ра, льва, мыши, черепахи, некоторых видов птиц (кур и
4др.), бактерий (сальмонелл), рыб,растений.
Форсман-негативными являютсячеловек, обезьяна, кролики,
крысы, утки.
АГ Форсмана термостабильны (при кипячении). Получают из
клеток после обработки этанолом (растворяютсяв спирту).
— 3Ксеноантигены 0- чужеродные(АГ иных видов)
2ВИДЫ АНТИГЕНОВ
Антигены можно разделить на виды понескольким критериям.
I.
1) 2гуморальные 0 (внеклеточные)
2) 2клеточные 0 (мембранные, ядерные, цитоплазматические). На
ядерных клетках порядка 7000 тысяч молекул
НLA (на клетку).
3) 2стромальные 0 — антигеныколлагеновых, эластических и дру-
гих волокон.
II.
1. 2Тимусзависимые 0 (Т-зависимые), вызывающие ИО с участием
Т-лимфоцитов (хелперов) и стимулирующиесинтез 1Ig M и G 0;
Т-зависимыми антигенами активируются В 42 0-лимфоциты.
— клеточные (аллогенные, ксеногенные),
— вирусные,
— глобулярные белки, полипептидные молекулы);
2. 2Тимуснезависимые 0 (нетребующие участия Т-хелперов),
стимулирующие синтез 1только IgM 0.
Т-независимыми антигенамиактивируются В 41 0-лимфоциты.
Примеры.
— Полисахариды (ПС пневмококка III типа), конъюгаты поли-
сахаридов с бактериями),
— ЛПС,
— 6 -
— АГ чумных бактерий,
— различные полимеры — декстран, леван, повинилпиролли-
дон; флагеллин, агрегаты белков регулярного строения
— и др.;
5а) TI-1 (от T-cell-independentresponse):
5- конъюгаты динитрофенила (ДНФ)или тринитрофенила (ТНФ)
5с ЛПС, с антигенами бруцелл илистрептококков;
5На АГ ТI-1 отвечают незрелыеВ-лимфоциты, и требуют лим-
5фокинов (ИЛ-2,4-?). /7074/
5б) ТI-2:
5- конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколломили дектраном,
5- пневмококковый полисахарид типаIII.
5На АГ ТI-2 отвечают зрелыеВ-лимфоциты, и требуют медиа-
5торов АПК (ИЛ-1). Антигены ТI-2 являются плохими иммуно-
5генами у детей до 2-летнеговозраста (т.к. требуют зрелых
5клеток-?). /7074/
III.
1) 2линейные 0, экспрессирующиесяфункционально или онтогенети-
чески упорядоченно (Mac-1,2,3;CLA...); Боль-
шинство АГ.
2) 2«скачущие» 0, экспрессирующиеся на совершенно разных тка-
нях, распределенных неоднородно, часто меняю-
щихся во время миграции клеток (АГ Форсма-
на, ТСА,Ia-белок -?...).
IV.
1) 2постоянно присутствующие 0(АВН,HLA I,Rh,Kk ...)
2) 2временно присутствующие 0(HLA II, эмбриональные, патологи-
ческие, беременности, АГпериода лактации)
V.
21) ЭКЗОГЕННЫЕ 0 (см. ниже)
22) ЭНДОГЕННЫЕ ( 0аутологичные; аутоантигены 2) 0 - собственные
компоненты (АГ),вызывающие активацию ИО.
а) «Патологические» аутоАГ
— холодовые
— продукты повреждения тканей
— лучевые
— ожоговые
— Белки теплового шока.
_ 5Чапероны . — белки, относящиеся к семейству белков теп-
5лового шока.Встречаются при различных ин-
5фекционных заболеваний. Вызывают образование соот-
5ветствующих антител (аутоАТ)./2556к/94/ 0
— 4Акустический шум вызываетвыход АГ в кровь (сердечных
4и др.) 0── 76 4 повышение проницаемости мембран; повышение
4числа 0 4колоний Е.с. в посевах ЛУ, селезенки, печени.
б) Нормальные (естественные) — нормальныекомпоненты орг