Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу риски течія діагностика і лікування

ДЕРЖАВНАУСТАНОВА
„ІНСТИТУТЕНДОКРИНОЛОГІЇТА ОБМІНУ РЕЧОВИН
ім. В.П. КОМІСАРЕНКААМН УКРАЇНИ”

ТКАЧ СергійМиколайович

УДК: 616.379-008.64: 616.8]-06-07-08:[615.21: 546.22]

АВТОНОМНАНЕЙРОПАТІЯУ ХВОРИХ НАЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ1 ТИПУ: ФАКТОРИРИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКАІ ЛІКУВАННЯ

14.01.14 – ендокринологія

Автореферат
дисертаціїна здобуттянауковогоступеня
докторамедичних наук

Київ – 2008
Дисертацієює рукопис.
Робота виконанав Державнійустанові „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”.
Науковийконсультант:
доктор медичнихнаук, професор, академік НАНі АМН України, РАМН ЄфімовАндрій Семенович,Державна установа„Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”, заступникдиректора знаукової роботиклініки, завідувачвідділу діабетології.
Офіційніопоненти:
доктор медичнихнаук, професорЛучицький ЄвгенВасильович, Державна установа„Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”, завідувачвідділенняклінічноїандрології;
доктор медичнихнаук, професор, заслуженийдіяч науки ітехніки України, академік академіїнаук вищоїшколиЗозуляІван Савович, Національнамедична академіяпіслядипломноїосвіти ім. П.Л.Шупика МОЗУкраїни, проректорз науковоїроботи, завідувачкафедри медицининевідкладнихстанів;
доктор медичнихнаук, професорСлавнов ВалентинМиколайович, Національнийнауковий центр„Інституткардіологіїім. акад.М.Д. СтражескаАМН України”, завідувачлабораторіїрадіоізотопнихметодів дослідження.
Захист відбудеться„1” липня”2008 р. о 13 годиніна засіданніспеціалізованоївченої радиД 26.558.01 з ендокринологіїв Державнійустанові „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”(04114, Київ, вул.Вишгородська,69). З дисертацієюможна ознайомитисьу бібліотеціДержавноїустанови „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”(04114, Київ, вул.Вишгородська,69).
Авторефератрозісланий„ 30 ” травня” 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованоївченої ради,
докторбіологічнихнаук Л.М. Калинська
ЗАГАЛЬНАХАРАКТЕРИСТИКАРОБОТИ

Актуальністьтеми. Ураженняавтономноїнервової системи(АНС) – діабетичнаавтономнанейропатія(ДАН) є тяжкимі частим ускладненням, яке спостерігаєтьсяу 16,8-54,0 % хворих нацукровий діабет(ЦД) 1 типу [ZieglerD., 2001; LowP.A. etal., 2004]. ОднакДАН залишаєтьсямаловивченимі нерідко пізнодіагностованиму медичнійпрактиціускладненням, яке вкрай важкопіддаєтьсятерапії. Цепов’язане зтривалимасимптоматичнимперебігом ДАН, недостатньорозробленимиметодами їїранньої діагностикиі лікування.
НаявністьДАН значнопогіршує якістьжиття хворихі визначає йогонесприятливийпрогноз. Їїіснування нетільки істотновпливає наперебіг ЦД таінших йогоускладнень.Вона визнанасамостійнимнезалежнимфактором смертності, що у 2-10 разівзменшує виживанняхворих на ЦД[Vinik A.I.etal., 2003; AstrupA.S. etal., 2006]. Із хворихз ДАН протягом5-10 років гине25-50 % [Bansal V.,Kalita J., MisraU.K., 2006]. Першза все, це пов’язанез діабетичноюкардіоваскулярноюавтономноюнейропатією(ДКАН), яка значнопідвищує ризикрозвитку ішемічноїхвороби серця, нестабільноїстенокардії, лівошлуночковоїдисфункції, аритмії, безбольовоїформи інфарктуміокарда тавиникненняраптової смерті[Vinik A.I.et al., 2003;Jermendy G.,2003; Duby J.J.et al., 2004;El-Menyar A.A.,2006]. Остання зачастотою зрівняласяз випадкамисмерті віддіабетичногокетоацидозу[Dahlquist G.,Kallen B., 2005].
УраженняАНС інших органіві систем організмухворих на ЦДтакож призводятьдо негативнихнаслідків.Діабетичнашлунково-кишковаавтономнанейропатія(ДШКАН), з характернимидля неї гастропарезом, ентеропатієюта холецистопарезом,є однією з основнихпричин лабільногоперебігу хвороби, а також підвищенняу 2-5 разів ризикурозвиткужовчнокам’яноїхвороби, у порівнянніз загальноюпопуляцією[Бурков С.Г., Гребенев А.Л.,1994; Feigenbaum K.,2006].
Діабетичнацистопатія(ДЦ), яка виникаєвнаслідокпорушення АНСсечових шляхів,є грізним факторомпідвищеногоризику розвиткуінфекції сечовихшляхів, нефролітіазу, гострої затримкисечі та прискореннярозвитку діабетичноїнефропатії[Hampel C. etal., 2003]. Крімтого, ДЦ визнанонезалежнимфактором ризикунетриманнясечі, що турбуємайже 50 % хворихпохилого віку, суттєво погіршуючиякість їх життя[Brown J.S.et al., 2005].
ОстеоартропатіяШарко, що розвиваєтьсяна тлі ураженняАНС та характеризуєтьсядеструкцієюкісток і суглобівнижніх кінцівок, призводитьдо стійкоївтрати працездатностіта інвалідностіхворих і у 37 %випадків єпричиною розвиткутрофічнихвиразок, а такожнерідко ампутаційі передчасноїсмерті [ChammasN.K. etal., 2001].
Недостатньоефективнимзалишаєтьсялікування ДАН, яке є, головнимчином, симптоматичним, потребуєдовготривалогозастосуванняліків та приховуєчимало побічнихефектів [HorowitzM., Fraser R.,1994; Stassen M.P.,2005]. У впровадженніпатогенетичноїтерапії ДАНзроблено лишеперші кроки.На необхідностіїї розробкинаголошуєтьсяу заяві АмериканськоїДіабетичноїАсоціації прирозгляді актуальнихпитань діабетології[Boulton A.J.et al., 2005].Крім доказіввпливу інтенсивноїінсулінотерапіїу певному запобіганнірозвитку ДАНлише незначнакількість середзапропонованихв експериментіпатогенетичнихзасобів лікуванняотримала дозвілна клінічнезастосування.А для тих, щовпровадженіу практику(α-ліпоєвакислота, інгібіториальдозоредуктази,інгібіториАПФ), ефективністьдоведена, головнимчином, при лікуванніДКАН [КириєнкоД.В., Боднар П.М., Щербак А.В., 1998; Урбанович А.М.,2002; Pfeifer M.A.et al., 1997;Ziegler D. etal., 1997; DidangelosT.P. etal., 2005]. ЛікуванняДШКАН і ДЦзалишаєтьсясимптоматичним[Malcolm A.,Camilleri M.,1999; Yang C.C.,Bradley W.E.,1999].
Все вищезгаданезумовлює актуальністьвивчення ураженняАНС у хворихна ЦД 1 типу, розробку методівранньої діагностикиі патогенетичноголікування ДАН.
Зв’язокроботи з науковимипрограмами, планами, темами
Дисертаційнаробота виконуваласявДержавнійустанові „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”і була фрагментомтаких науково-досліднихробіт: „Розробканових методівпрофілактики, діагностикиі лікуванняускладненьЦД” (1991-1992 рр.), державнийреєстраційний№ 0191.0047352; „Вивчитипатогенетичнімеханізми ЦДі розробититеоретичнеобґрунтуваннянових методівїх лікування”(1991-1993 рр.), державнийреєстраційний№ 0191.0047860; „Розробкасучаснихдиференційованихпідходів долікуванняінсулінозалежногота інсулінонезалежногоЦД і діабетичнихангіопатій”(1992-1994 рр.), державнийреєстраційний№ UA 01003065; „Поглибленевивчення окремихланокпатогенезуЦД і діабетичнихангіонейропатійз метою теоретичногообґрунтуванняі розробкинових методівїх діагностикиі лікування”(1995-1997 рр.), державнийреєстраційний№ 0195U006844; „Вивчитинові методилікування ЦДі його ускладнень”(1996-1999 рр.), державнийреєстраційний№ 0196U012297; „Створитикомп’ютернийреєстр хворихна ЦД 2 типу, атакож дітейм. Києва, розробитиефективніметоди діагностикиі лікуванняЦД і його ускладнень”(2000-2002 рр.), державнийреєстраційний№ 0100U003650 (Комплекснапрограма „Цукровийдіабет”); „Розробитинові методидіагностики, лікування іпрофілактикиЦД та його ускладненьз метою їхвпровадженняв практику”(2003-2005 рр.), державнийреєстраційний№ 0103U0003065 (Комплекснапрограма „Цукровийдіабет”); „ВивчитипатофізіологічніособливостіхронічнихускладненьЦД 1 і 2 типу ірозробитидиференційованіметоди їх лікуванняі профілактики”(2004-2006 рр.), державнийреєстраційний№ 0104U003255.
Мета дослідження.Дослідитизакономірностірозвитку ураженьАНС при ЦД тарозробитиметоди ранньоїдіагностики, патогенетичнообґрунтованоголікування іпрофілактикиДАН у хворихна ЦД 1 типу.
Завданнядослідження
1. Встановитифактори ризикурозвитку вегетативноїдисфункціїу хворих з впершевиявленим ЦД1 типу.
2. Вивчитиперебіг порушеньАНС у хворихна цукровийдіабет на основівикористанняметоду спектральногота статистичногоаналізу варіабельностіритму серця(ВРС) і надатихарактеристикустадій ДКАН.
3. Вивчитизв’язок змінмоторно-евакуаторноїфункції шлунката моторикипозапечінковихжовчних шляхівзі станом порушенняАНС у хворихна ЦД, встановитипослідовністьвиникненнядискінезійпри розвиткувегетативнихпорушень іранні ознакиДШКАН.
4. Визначитизв’язок уродинамічнихзмін зі станомпорушення АНСу хворих на ЦД, встановитипослідовністьїх виникненняпри прогресуваннівегетативнихпорушень івиявити ранніознаки ДЦ.
5. Вивчити ухворих на ЦД1 типу станавтономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми напочатку розвиткуостеоартропатіїШарко і встановитимаркери підвищеногоризику її розвитку.
6. Дослідитизв’язок ураженьавтономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми у хворихна ЦД і провестипорівняльнийаналіз розвиткуДКАН і діабетичноїхронічноїсенсорно-моторноїполінейропатії(ДХСМП).
7. Вивчитивплив препаратуунітіолу наполіоловийшлях обмінуглюкози приекспериментальномустрептозотоциновомудіабеті та ухворих на ЦД.
8. Визначитивплив препаратівунітіолу ітіосульфатунатрію на перебігДКАН у хворихна ЦД і порівнятиїх дію з відомимзасобом їїлікування –α-ліпоєвоюкислотою.
9. Вивчитивплив препаратівунітіолу, тіосульфатунатрію і α-ліпоєвоїкислоти наперебіг ДШКАНу хворих на ЦД.
10. Вивчитивплив препаратуунітіолу наперебіг ДЦ ухворих на ЦД.
Об’єктдослідження– автономнанейропатіяу хворих на ЦД.
Предметдослідження– перебіг, діагностикаДКАН, ДЦ, ДШКАНі остеоартропатіїШарко при ЦД1 типу та лікуваннясірковміснимипрепаратамихворих з автономноюнейропатією.
Методидослідження
Виходячиз мети та основнихзавдань роботи, проведенізагальноклінічні, біохімічні,інструментальні, радіологічніі рентгенологічнідослідження.
Науковановизна одержанихрезультатів
1. Вперше визначено, що крім високогорівня НbА1ста кетонурії, обтяжена щододіабету спадковістьі запізнілийпочаток інсулінотерапіїє факторамиризику виникненнявегетативноїдисфункціїу хворих з впершевиявленим ЦД1 типу.
2. Впершерозробленаоб’єктивнахарактеристикастадій розвиткуДКАН на основівикористанняметоду спектральногота статистичногоаналізу ВРС(за показникамиCV, TP,LF/HF)і ортостатичноїпроби.
3. Впершеухворих на ЦДвстановленийзв’язок порушеннямоторно-евакуаторноїфункції шлунказа гіпермоторнимтипом з ураженнямАНС та визначено, що підвищенняі зниженнямоторики шлункає різними зачасом розвитку, відповідно, раннім і пізнімпроявами ДШКАН.
4. Впершеухворих на ЦДвстановленарізноманітністьформ дискінезіїпозапечінковихжовчних шляхів,їх зв’язок зістаном порушенняАНС, послідовністьїх виникненняпри прогресуванніДШКАН та визначено, що дискінезіяжовчних шляхівз посиленнямскоротливоїактивностіжовчного міхурає ранньою ознакоюДШКАН.
5. Вперше виявленіранні доклінічніоб’єктивніурологічніознаки ДЦ іпослідовністьїх виникненняпри прогресуванніцього ускладнення.
6. Вперше ухворих на ЦДнадана об’єднанаелектрофізіологічнахарактеристикастанів автономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми, прияких розвиваєтьсяостеоартропатіяШарко, та встановлено, що розвитокпорушеннямеханізмубарорефлекторноїрегуляції зацієї патологіїзумовлений, крім падіннясимпатичноговпливу, суттєвимзниженнямпарасимпатичноїактивності.
7. На підставіпорівняльногоаналізу розвиткуДКАН і ДХСМПвперше виявленийпрямий зв’язокяк між клінічними, так і їх доклінічнимистадіями татемпами прогресуванняпаралельноіснуючих ураженьавтономногоі соматичноговідділів периферичноїнервової системи.
8. Вперше виявленанова властивістьпрепаратуунітіолу позитивновпливати напатогенетичниймеханізм розвиткудіабетичноїнейропатії–підвищенийполіоловийшлях обмінуглюкози – зарахунок посиленняактивностіферментусорбітолдегідрогенази, що запобігаєнадмірномунакопиченнюсорбітолу впериферичнихнервах. Впершезапропонованийновий напрямкоригуваннянегативнихнаслідківпідвищеноїактивностіполіоловогошляху обмінуглюкози у хворихна ЦД череззастосуванняпрепаратів, що посилюютьактивністьсорбітолдегідрогенази.
9. Вперше виявленапозитивна діяунітіолу насимптоматикуДКАН, ДЦ і ДШКАНта об’єктивнічинники функціональногостану АНС серця, нижніх сечовихшляхів та моторикижовчного міхурау хворих на ЦД.
10. Впершевстановленапозитивна діятіосульфатунатрію насимптоматикуДКАН, ДШКАН іоб’єктивнічинники функціональногостану АНС серцята моторикижовчного міхурау хворих на ЦД.
11. Впершевизначенийпозитивнийвплив α-ліпоєвоїкислоти наклінічну симптоматикуДШКАН та скоротливуактивністьжовчного міхурау хворих здіабетичнимхолецистопарезом.
Практичнезначення одержанихрезультатів
1. Встановленняфакторів ризикувегетативноїдисфункціїу хворих з впершевиявленим ЦД1 типу доповнюєпрофілактичнізаходи длязапобіганняпочатку розвиткуДАН.
2. Створенаі запатентованаелектрофізіологічнахарактеристикастадій ДКАН(патент № 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00; 2005 р.).
3. Розробленийі запатентованийспосіб ранньоїдіагностикиДШКАН (патент№ 14434 U UA, МПК (2006) А61В8/00; 2006 р.).
4. Розробленийі запатентованийспосіб ранньоїдіагностикиДЦ (патент №8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00; 2005р.).
5. Знанняпослідовностівиникненняознак ДШКАН, ДЦ і електрофізіологічнахарактеристикастадій ДКАНдозволяютьу медичнійпрактиці поліпшитиякість і об’єктивністьїх діагностики, експертизихворих, визначенняпрогнозу хвороби, моніторингуефективностітерапії.
7. Розробленийі запатентованийспосіб визначенняпідвищеногоризику розвиткуостеоартропатіїШарко у хворихна ЦД (патент№ 11362 U UА, МПК 7 А61В5/04; 2005 р.).
8. Доведенанеобхідністьвиділенняхворих з ДХСМПяк групу підвищеногоризику розвиткуДАН.
9. Виявленапозитивна діяпрепаратуунітіолу наполіоловийшлях обмінуглюкози доводитьналежністьйого до патогенетичнихзасобів лікуваннядіабетичноїнейропатії, що обґрунтовуєдоцільністьйого використанняу медичнійпрактиці прилікуванніхворих на ЦД.
10. Отриманідані про позитивнийвплив унітіолуна перебіг ДКАН(аналогічнийза ефективністюα-ліпоєвійкислоті), а такожДЦ і ДШКАН дозволилирекомендуватиі впровадитийого застосуванняу практикуохорони здоров’яу хворих з цимиускладненнями.
11. Здобутідані про позитивнийвплив тіосульфатунатрію у хворихна перебіг ДКАН(аналогічнийза ефективністюα-ліпоєвійкислоті), а такожДШКАН далиможливістьрекомендуватиі впровадитийого застосуванняу медичну практикупри цих ускладненнях.
12. Виявленняпозитивноїдії α-ліпоєвоїкислоти наперебіг ДШКАНнадало можливістьрекомендуватиі впровадитиїї використанняу практицілікуванняхворих на цюпатологію.
Особистийвнесок здобувача
Робота виконанана базі діабетологічноговідділу Державноїустанови „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”.Автор роботисамостійнопровів аналізнаукової літературита вибрав напрямнаукових досліджень, обґрунтувавнеобхідністьі актуальністьйого проведення, сформулювавйого мету іконкретнізавдання. Згідноз останніми, дисертант, зарозробленоюним програмоюдослідження, самостійнодобирав хворих, здійснювавїх загальноклінічне, неврологічнеобстеженняі лікування.Крім того, авторсамостійновиконувавдодатковіобстеження– радіологічнідослідженнянижніх сечовихшляхів: радіоізотопнуурофлоуметріюта радіоізотопнийметод визначеннязалишковоїсечі, електрофізіологічніта інструментальнідослідженнястану автономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми: статистичнийі спектральнийаналіз варіабельностіритму серця, автономнікардіоваскулярнірефлекторнітести таелектронейроміографію.
Спільно зпров.н.с. Інститутупедіатрії, акушерстваі гінекологіїАМН УкраїниКлименко О.П.та лікаремНайдою Ю.М.лабораторіїфункціональноїдіагностики(завідувач –чл.-кор. АМН України, д.м.н., проф. О.В.Епштейн) Державноїустанови „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”дисертантпроводив дослідженнястану моторикипозапечінковихжовчних шляхівза методомультразвуковоїхолецистографії, а спільно ззавідуючоюрентгенологічнимвідділеннямк.м.н. МакаренкоГ.І. Українськогонауково-практичногоцентру ендокринноїхірургії, трансплантаціїендокриннихорганів і тканинМОЗ Українианалізуваврезультатирентгенологічнихдослідженьшлунка та тонкогокишечника, рентгенографіїкісток нижніхкінцівок. Дисертантсамостійновиконувавдослідженняактивностісорбітолдегідрогенази, а спільно зпров.н.с., д.б.н.КучмеровськоюТ.М.Інститутубіохімії ім.О.В. ПалладінаНАН Українипроводивекспериментальнідослідження.
Автором роботисамостійнопроводилисяаналіз і статистичнакомп’ютернаобробка всіхрезультатівдосліджень; підготовленідо друку іопублікованів науковихперіодичнихфахових виданнях, які затвердженіВАК України,20 праць з матеріалівдисертаційноїроботи: 9 – самостійнихі 11 – у співавторстві,4 патенти (2 –самостійніі 2 – у співавторстві).
Апробаціярезультатівдисертації
Основніположення ірезультатироботи представленіна: 4-му з’їздігрупи з вивченнядіабетичноїнейропатіїЄвропейськоїАсоціаціївивчення ЦД(Дюссельдорф,1994); 6-му з’їздігрупи з вивченнядіабетичноїнейропатіїЄвропейськоїАсоціаціївивчення ЦД(Баден, 1996); 37-му з’їздіЄвропейськоїАсоціаціївивчення ЦД(Дюссельдорф,2001); І Міжнародномумедико-фармацевтичномуконгресі „Лікита життя” (Київ,2004); ІІІ Міжнародномумедико-фармацевтичномуконгресі „Лікита життя” (Київ,2006); IV з’їзді ендокринологівУкраїнськоїРСР (Львів, 1987); VIз’їзді ендокринологівУкраїни (Київ,2001); VIІ з’їздіендокринологівУкраїни (Київ,2007); XIV з’їзді терапевтівУкраїни (Київ,1998); III Республіканськійнауково-практичнійконференціїз санаторно-курортноголікуванняхворих на ЦД(Трускавець,1981); науково-практичнійконференції„Особливостіендокринноїпатології врізних віковихперіодах: проблемита шляхи вирішення”(Харків, 2005) таінших конференціях.
Публікації
За матеріаламидисертаціїнадруковано41 роботу, у томучислі: 4 у колективнихмонографіях,20 статей в науковихспеціалізованихвиданнях (ВАКУкраїни), методичнірекомендації,інформаційнийлист, 11 робітв інших науковихмедичних журналах, матеріалахміжнароднихта національнихз’їздів і конференційта 4 патентиУкраїни.
Обсяг таструктурадисертації
Дисертаціявикладена на318 сторінкахтексту і складаєтьсяіз вступу, тринадцятирозділів (оглядулітератури, дванадцятирозділів власнихспостереженьта аналізу іузагальненнярезультатів), висновків, практичнихрекомендаційі списку використанихджерел літератури, який містить455 робіт, з них– 82 кирилицею.Дисертаціяілюстрована36 таблицями та6 формулами.
ОСНОВНИЙЗМІСТ РОБОТИ
--PAGE_BREAK--
Клінічнахарактеристикаобстежениххворих та методиїх досліджень.В основу роботипокладеніобстеження, догляд і лікування318 хворих на ЦД1 типу, які проводилисяв Державнійустанові „Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”протягом 1983-2003років, а також111 здорових осібтого ж віку тастаті. Середхворих було226 жінок і 92 чоловіка,cереднійвік яких становив30,5±0,6 років. ТривалістьЦД була від 2тижнів до 44 роківі дорівнювалау середньому11,3±0,5 років. Всіхворі на ЦДзнаходилисяна дієтотерапіїі лікувалисяпрепаратамиінсуліну. Крімцукрознижувальноїтерапії, відповіднодо завданнядослідженняхворі отримувалилікування однимз препаратів: унітіолом, тіосульфатомнатрію абоα-ліпоєвоюкислотою(еспа-ліпон).Контрольнігрупи до нихсклали хворітого ж віку тастаті.
Обстеженняхворих проводилосяв першій половинідня у станікомпенсаціїабо субкомпенсаціїзахворювання.Препрандіальнаглікемія становилау них 7,2±0,2 ммоль/л, постпрандіальна– 7,1±0,1 ммоль/л, глікозильованийгемоглобін– 7,7±0,1%.
Критеріямивиключенняз дослідженнябули супутнінервові, урологічніхвороби (крімхронічногопієлонефриту), жовчнокам'янахвороба, аритмії,ішемічна хворобасерця, вираженаартеріальнагіпертензія, онкологічніта інфекційніхвороби, лікуванняβ-блокаторами, нітропрепаратами.
До загальноклінічногообстеженняхворих входилиоцінка ендокринологічногоі неврологічногостатусу, лабораторнедослідженняз визначеннямглюкози в кровіорто-толуїдиновимметодом та задопомогоюаналізатора„Super GL”, глікозильованогогемоглобінута рівня кетоновихтіл у сечі[КамышниковВ.С., 2004].
Для встановленняклінічногодіагнозу ДАНвикористовувалиопитуванняхворих і їхобстеженняна підставіосновних критеріїв– типових клінічнихсиндромівпериферичноївегетативноїнедостатності[Вейн А.М. и др.,1998].
Діагноз ДАНуточнювализа допомогоюоб’єктивнихданих додатковихметодів дослідженнястану сегментарнихструктур АНСза результатамикардіоваскулярнихавтономнихрефлекторнихтестів: глибокогодихання, коефіцієнта30:15, Вальсальвита ортостатичного[Kempler P. etal., 2001; VinikA.I. etal., 2003; BoultonA.J., VinikA.I., ArezzoJ.C., 2005].Тести виконувализа допомогоюелектрокардіографа„ЭК1Т-03М2” з подальшоюматематичноюобробкою данихкардіоритмограмиза комп’ютерноюпрограмоюаналізу серцевогоритму. Результатитестів оцінювалисяза прийнятимикритеріями: нормальний(0 балів), граничний(1 бал) або патологічний(2 бали). Згідноз міжнароднимирекомендаціями, діагноз ДАНвстановлювалипри наявностіу хворого 2 баліві більше. Зарезультатамиавтономнихтестів визначалитакож стадіюДКАН згідноз існуючоюкласифікацією: початкову, очевидну аботяжку [EwingD.J. et al.,1991; Jermendy G.,Davidovits Z.,Khoor S., 1994].
Діагноз ДХСМПвстановлювалина підставіхарактерногоіритативно-больовогосиндрому таоб’єктивноїсимптоматики, що складаласяз порушеньчутливостіза периферичнимтипом, рухових, вегетативно-трофічнихсиметричнихпорушень дистальнихділянок переважнонижніх кінцівокта зниженняабо випадіннясухожильнихі періостальнихрефлексів[Прихожан В.М,1981; Boulton A.J.et al., 2005].
При обстеженніхворих проводилидодатковіелектрофізіологічні,інструментальні, радіологічні, рентгенологічніта біохімічнідослідження.
Для вивченнястану сегментарнихта надсегментарнихструктур АНСзастосовувалиметод аналізуваріабельностіритму серця(ВРС). Для цьоговикористовуваликомп’ютернупрограму„Кардіоспектр”зі статистичнимметодом аналізукороткочаснихстаціонарнихділянок кардіоритмограмдля оцінки ВРСу часовій ділянціі спектральниманалізом – дляоцінки ВРС участотнійділянці [КоркушкоО.В. и др., 2002]. Параметривегетативноготонусу визначалиу лежачомуположенніхворого, після10-хвилинногоперіоду адаптації, використовуючиелектрокардіограф„ЭК1Т-03М2”.
З метою оцінкистану соматичноговідділу периферичноїнервової системидосліджувалишвидкістьпроведенняімпульсу (ШПІ)по моторнихволокнахвеликогомілковогоі ліктьовогонервів правихкінцівок застандартноюметодикою наелектроміографі„МG 440” з використаннямблоку стимуляціїі вимірювачачасу латентногоперіоду „LT 1”[Бадалян Л.О., Скворцов И.А.,1986].
Моторно-евакуаторнафункція шлункаоцінюваласяза допомогоюрентгеноскопіїверхньоговідділу шлунково-кишковоготракту і рентгенографіїшлунка в процесізаповненняостанньоговодною сумішшюрентгеноконтрастноїречовини (100 гсульфату баріюна 80 мл води), атакож через30, 60, 90 і 120 хв від початкудослідження.Обстеженняпроводилосянатще (не менше, ніж після 15-годинноїперерви у їді), у вертикальномуположенніхворого нарентгенапараті„Diagnost 75 Plus” [Juhl J.H.,Crummy A.B.,1993].
Стан моторикипозапечінковихжовчних шляхівоцінювали заметодом ультразвуковоїхолецистографіїна підставіаналізу динамікискоротливостіжовчного міхурапротягом 60 хвпісля стандартногожовчогінногосніданку, виконуючиїї до і через15, 30, 40, 60 хв післянього [BruggeW.R., 1991; Воробьев Л.П.и др., 1996]. Дослідженняпроводили наапаратахультразвуковогосканування„Toshiba SSA 240A” та „AlokaSSD-500” (Японія), що працюютьу режимі реальногочасу з робочоючастотою датчика3,75 МГц і 3,5 МГц, відповідно.Обстеженняробили вранці, натще, не раніше, ніж через 12 годпісля останньоговживання їжі.Додатковопроводилиіндивідуальнийаналіз отриманиххолецистограмз визначеннямформи дискінезіїу відповідностідо їх ультразвуковиххарактеристик, з урахуваннямпоказниківздорових осіб, на підставіаналізу динамікискоротливостіжовчного міхурапісля стандартногожовчогінногосніданку [АнтоновО.С., РотановО.П., 1986].
Функціональнийстан нижніхсечових шляхіввивчали задопомогоюрадіоізотопноїурофлоуметріїта радіоізотопногометоду визначеннязалишковоїсечі. Дослідженнявиконувализа допомогоюрадіологічногоапарата „Радиоциркулограф”(Угорщина) звикористаннямгіпурану 131I.Радіоізотопнаурофлоуметріявиконуваласяза реєстрацієюзмін рівнярадіоактивностісечового міхурапід час сечовипускання.Радіоізотопнийметод визначеннязалишковоїсечі базувавсяна порівняннірівня радіоактивностісечового міхурадо і післясечовипускання[Карпенко В.С.и др., 1977; ВозиановА.Ф., СеймивскийД.А., БекмуратовУ., 1992].
З метою оцінкистану поліоловогошляху обмінуглюкози придіабеті тавпливу на ньогоунітіолу визначалиактивністьсорбітолдегідрогеназиу сироватцікрові хворих[Smith M.J.,1962], а також активністьальдозоредуктазиі вміст сорбітолув екстрактахсідничногонерва при дослідженніекспериментальнихтварин.
Характеристиката методикидослідженьекспериментальнихтварин. У дослідахвикористовувалищурів-самцівлінії Вістармасою тіла120-160 г. Тваринибули розподіленіна чотири групи: контрольну, стрептозотоциндіабетичнуконтрольнуі дві стрептозотоциндіабетичнідослідні. Тваринамостанніх двохгруп протягом14 діб парентеральновводили унітіолу двох різнихдозах: у першій– по 4,5 мг/кг, удругій – по 9мг/кг маси тілана добу. Експериментальнийдіабет у тваринмоделювалиодноразовимвнутрішньоочеревиннимвведеннямстрептозотоцину(„Sigma”) у дозі 70 мг/кгмаси тіла в 0,1М цитратномубуфері, рН 4,5.Тварин з рівнемглюкози у кровівище 14,5 ммоль/лвикористовувалив експериментахпісля індукціїдіабету протягомодного місяця.
Визначаливміст сорбітолув екстрактахсідничногонерва, депротеїнізованого6 % НСlO4 за допомогоюферментногометоду аналізуз використаннямпрепаратусорбітолдегідрогенази„Boehringer Mannheim” [BergmeuerH.U. etal., 1974]. Активністьальдозоредуктазивизначали внадосадовійфракції гомогенатусідничногонерва [GabbayK.H.,1975].
Статистичнаобробка данихклінічних іекспериментальнихдослідженьпроводиласяза допомогоюметодів варіаційноїстатистики[Шевченко И.Т., Богатов О.П., Хрипта Ф.П., 1970]. Вроботі наведенісередні статистичнізначення показників(M) та похибкисередніх величин(m). Для порівняннясередніх абсолютнихвеличин у групах, що досліджувалися, застосовувавсяпараметричнийкритерій t Стьюдентаі визначалипоказник вірогідностірізниці (Р). Длявивченнякорелятивногозв’язку використовувалиметод прямоїта зворотноїкореляції, знаходячикоефіцієнткореляції (r), а при порівнянніфактичних данихміж різнимигрупами, якібули вираженіу цифрах, застосовуваликритерій c2з визначеннямпоказникавірогідностірізниці (Р). Різницярезультатівотриманих данихвважаласястатистичновірогідноюпри Р

РЕЗУЛЬТАТИДОСЛІДЖЕНЬТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Стан АНС ухворих на ЦД1 типу при різнихстадіях ДКАН.
Вивченнястану АНС у 204хворих на ЦДпоказало, щоклінічна симптоматикаДКАН у виглядізапамороченняголови та відчуття„потемніння”в очах при вставанніз ліжка, відчуттясерцебиття, зниженнятолерантностідо звичайнихфізичних навантажень,інтенсивноїзагальноїслабкостівранці спостерігаласяу 87 хворих, восновному, зтривалістюхвороби більше10 років та лабільнимїї перебігом.В той жечас, за результатамипроведенихстандартнихкардіоваскулярнихавтономнихрефлекторнихтестів, у 96 хворих(47,1 %) були виявленіпатологічніабо більше ніжодин граничнийрезультат, щодало підставидіагностуватив них ДКАН (табл.1).
Таблиця 1
Результатиоцінки (в балах)кардіоваскулярнихавтономнихрефлекторнихтестів у хворихна ЦД 1 типуЗагальна кількість хворих Кількість хворих, які мали
Кількість хворих з ДКАН, які мали


(без ДКАН)
≥ 2 балів
(з ДКАН) 2-3 бали (початкова стадія)
4-5 балів
(очевидна
стадія)
≥ 6 балів (тяжка
стадія) 204
108
(52,9 %)
96
(47,1 %)
35
(36,4 %)
16
(16,7 %)
45
(46,9 %)

Аналіз ВРСу хворих з різнимистадіями ДКАНта без неї показав, що у пацієнтівбез автономноїнейропатії, на відміну відздорових осіб, спостерігалисяознаки субклінічноїавтономноїдисфункції: суттєво нижчіпоказникистатистичногоаналізу: CV,SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo(табл. 2). За данимиспектральногоаналізу ВРСбули нижчі, ніжу здоровихосіб, загальнапотужність(TP), потужностідуже низькочастотних(VLF), низькочастотних(LF) та високочастотних(HF) коливаньспектра, асимпато-вагальнийіндекс (LF/HF)був підвищений.
У хворих зпочатковоюстадією ДКАН, на відміну відхворих безавтономноїнейропатіїта здоровихосіб, відмічалисясуттєво нижчізначеннястатистичногоаналізу: CV,SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo.За данимиспектральногоаналізу ВРСзареєстрованінижчі, ніж узгаданих осіб,TP, VLF, LFта HF. Потужностінизькочастотного(LFn) та високочастотного(HFn) компонентівспектра унормалізованиходиницях тасимпато-вагальнийіндекс у цихгрупах хворихсуттєво невідрізнялися.
У хворих зочевидноюстадією ДКАН, на відміну відхворих з початковоюстадією, булинижчими показникистатистичногоаналізу CVі SDNN та даніспектральногоаналізу: TP,VLF і LF.Таблиця 2

Результатианалізу варіабельностіритму серцяу хворих нацукровий діабетз різними стадіямиДКАН (M±m)
Групи
обсте-
жених Статистичні показники Спектральні показники
CV
SDNN,
мс
RMSSD,
мс
pNN50, %
AMo, %
TP, мс2
VLF,
мс2
LF,
мс2
HF, мс2 LFn, % HFn, % LF/HF Здорові особи (n=40)
5,00±
0,26
42,3±
2,3
37,0±
2,8
13,9±
2,4
37,2±
1,7
1815,1±
180,4
637,0±
76,8
549,7±
60,9
628,4±
101,9
49,2±
2,5
50,8±
2,5
1,203±
0,133 Хворі без ДКАН (n=108)
3,73±
0,14***
30,3±
1,3***
25,5±
1,4***
7,4±
1,2*
48,5±
1,5***
1038,6±
86,6***
338,9±
29,1***
347,5±38,8**
352,1±41,7*
53,3±1,7
46,7±1,7
1,613±0,151* Хворі з початко-вою ДКАН (n=35)
1,53±
0,09 a,
***
10,5±
0,7 a, ***

7,5±
0,5 a, ***
0 a,***
78,3±
2,6 a, ***
114,8±
13,9 a, ***
64,9±
8,9 a, ***
28,3±
4,2 a, ***
21,6±
2,7 a, ***
53,6±2,4
46,6±2,3
1,308±0,150 Хворі з очевидною ДКАН (n=16)
1,20±
0,10 а, б,
***
7,9±
0,8 a, б,
***

6,4±
0,7 a, ***
0 a, ***
81,4±
3,9 a, ***
64,2±
13,7 a, б,***

36,7±
9,4 a, б,
***
10,6±
2,1 a, бб, ***
16,9±
3,0 a, ***

38,2±2,0 a, бб,***
61,3±2,2 a, бб,***
0,595±0,053 a, бб,***
Хворі з тяжкою ДКАН (n=45)
0,91±
0,04 а, бб,
вв, ***
6,0±
0,3 a, бб,
вв, ***
5,5±
0,2 a, бб,
***
0 a, ***
86,8±
2,3 a, б, ***
33,8±
2,8 a, бб, вв, ***

16,0±
1,7 a, бб,
вв,***
6,6±
0,8 a, бб, в, ***
11,2±
1,1 a, бб, в,***

36,7±2,2 a, бб, ***
63,0±2,3 a, бб, ***
0,596±0,057 a, бб, ***

Примітки:1.* — Р
2. a — Р
3. б — Р
4. в — 0,1 > Р > 0,05, вв — Р
Особливосуттєвих зміну цій групізазнали LFn, HFn таLF/HF. Так, на відміну відпопередніхгруп хворихта здоровихосіб, набагатонижчими булиLF/HF тавідсоток LFn, утой час як відсотокHFn був вищим (див.табл. 2).
У хворих зтяжкою стадієюДКАН, на відмінувід хворих зочевидноюстадією, суттєвонижчими булипоказникистатистичногоаналізу CV,SDNN та дані спектральногоаналізу ВРС:TP і VLF.Значення LFта HF малитенденцію дозниження, LFn таHFn були зміненими, як і в попереднійгрупі хворихз очевидноюстадією нейропатії,LF/HF такожбув нижчим, ніжу здорових осібі хворих з початковоюДКАН.
Таким чином, спектральнийта статистичнийаналіз ВРСоб’єктивновідображаєвсі стадіїпрогресуванняДКАН за поступовимзниженням CV,SDNN, загальноїспектральноїпотужностіі потужностіїї компонентів.Разом з цимвідбуваютьсяпорушеннясимпато-вагальногобалансу зізростанняміндексу LF/HFпри субклінічнійстадії та суттєвимзниженням приочевидній ітяжкій стадіях.
Враховуючисучасні уявленняпро природуформуванняспектральнихкомпонентівВРС, які булизапропонованіЄвропейськоюта Північноамериканськоюкардіологічнимиасоціаціями(1996) і доповненіпізніше [ХаспековаН.Б. и др., 2000; КоркушкоО.В. и др., 2002; KardelenF. et al.2006], знайдені зміниВРС характеризуютьпоступове, починаючи зсубклінічноїстадії ДКАН, згасання симпатичногоі парасимпатичноготонусу та зниженняактиваціїцеребральнихсистем надсегментарногорівня вегетативноїрегуляції.
Отриманав результатідослідженняза методоманалізу ВРСдинаміка показниківстану АНС ухворих на ЦДдозволилазапропонуватибільш чутливийта менш трудомісткийспосіб визначеннястадій ДКАН, ніж існуючийякісно-кількісний(з підрахункомбалів за результатамикардіоваскулярнихавтономнихрефлекторнихтестів), в якомушляхом комплексноговикористаннянайбільш характернихпоказниківстатистичногота спектральногоаналізу ВРСі ортостатичноготесту, надаєтьсяхарактеристикаїї стадій. Зниженнянижче нормилише показниківСV та TP свідчитьпро розвитокпочатковоїстадії ДКАН, зменшенняпоказниківСV, TP та LF/HF вказуєна очевиднустадію, а зниженняпоказниківСV, TP, LF/HF та наявністьпатологічноїреакції зміниартеріальноготиску під часортопроби — свідчать протяжку її стадію.Визначеннястадії ДКАНпроводитьсяза комплексноюоцінкою вищевказанихчинників івстановлюєтьсяна підставівідповідностіне менше двохз трьох показниківаналізу ВРС(CV, TP, LF/HF) та результатуортостатичноготесту.
Стан АНС ухворих з впершевиявленим ЦД1 типу і факториризику виникненняранніх проявівДАН
Дослідженнястану АНС у 48хворих з впершевиявленим ЦД1 типу і факторівризику виникненняранніх доклінічнихпроявів ДКАНпоказало, щоїї клінічніознаки спостерігалисялише у однієїхворої, в тойчас, як за результатамикардіоваскулярнихавтономнихрефлекторнихтестів, у 3 з 48хворих встановленопатологічнийабо більш ніжодин граничнийрезультат, щодало підставидіагностуватиу них ДКАН, згідноз критеріямиїї діагностики.
За данимистатистичногоаналізу ВРСу хворих з впершевиявленим ЦД, на відміну відздорових осіб, спостерігалисясуттєво нижчіSDNN, RMSSD та вища AMo. Заданими спектральногоаналізу зареєстрованінижчі, ніж уздорових осіб,TP і VLF, без суттєвихзмін рештипоказників.
Аналіз впливудеяких факторівна показникистану автономноїнервової системипоказав, щокрім вираженихпорушень вуглеводногота жировогообмінів з високимрівнем НbА1ста кетонурією, факторамиризику виникненняранніх проявівДАН у хворихз вперше виявленимЦД є обтяженащодо діабетуспадковість(ТР=742,7±146,3і HF=247,6±81,4 мс2у порівнянніз 1416,1±200,2 і566,7±115,0 мс2, відповіднобез неї, Р
Моторно-евакуаторніпорушенняшлунка у хворихна ЦД 1 типу таїх зв’язок зістаном АНС
Скарги з бокушлунково-кишковоготракту малибільше половиниобстежениххворих. Найчастішеїх турбувалипорушеннявипорожненняу вигляді діареїабо закрепів, відчуття важкостіабо переповненняу ділянці шлунка, нудота і рідко– блювання.
Оцінюючистан моторно-евакуаторноїфункції шлункау 71 хворого наЦД 1 типу задопомогоюрентгенологічногодослідження, у 28 хворих буливстановленіфункціональніпорушенняшлунка загіпермоторнимтипом, у 32 – загіпомоторнимтипом. У першиху шлунку спостерігалисяглибокі ритмічнісегментарніперистальтичніхвилі з швидкоюевакуацієюконтрастноїречовини, тіньякої у шлункубула відсутняна рентгенограмівже через 60 хвпісля її прийому.У других перистальтичніхвилі здебільшогобули поверхневими, в’ялими танечастими іспостерігаласязатримка контрастноїречовини ушлунку понад90 хв. В шлунку6 з цих хворихнавіть через2 год залишалосябільше половиниконтрастноїречовини, а у2 хворих виведенняконтрастноїречовини зовсімбуло відсутнімпротягом 2 годспостереження.У решти 11 з 71 обстеженогопацієнтамоторно-евакуаторнафункція шлункане була змінена.У хворих згіпомоторнимтипом функціональнихпорушень шлункатривалістьхвороби булаістотно більшою, ніж у пацієнтівз гіпермоторнимтипом і без їїпорушень: 13,9±1,1проти 8,2±1,6і 4,2±1,8 років, відповідно(P
Оцінка стануАНС за результатамипроведенихавтономнихкардіоваскулярнихтестів дозволилаідентифікуватиДКАН в усіх 32хворих з гіпомоторнимтипом моторно-евакуаторнихпорушень шлунка, у 7 з 28 пацієнтівз гіпермоторнимтипом порушеньі її відсутністьу хворих беззмін моторикишлунка. Ці даніузгоджувалисяз результатамианалізу ВРС, згідно з якимиу хворих безпорушень моторикишлунка змінпоказниківне виявлено.На відміну відних, у хворихз гіпермоторнимтипом порушеньмоторно-евакуаторноїфункції шлункаспостерігалосязниження данихстатистичногоаналізу ВРС:SDNN, RMSSD, підвищенняAMo та зниженнязначень спектральногоаналізу: TP, HF іпідвищенняLF/HF звірогіднимипідвищеннямLFn та зниженнямHFn. У хворих згіпомоторнимтипом порушеньмоторно-евакуаторноїфункції шлунка, на відміну відхворих усіхпопередніхгруп, спостерігалосяістотне зниженнязначень SDNN, RMSSD, pNN50, підвищенняAMo і значне зниженняTP, VLF, LF, HF, LF/HF,LFn та підвищенняHFn (табл. 3).
За допомогоюаналізу ВРСбезпосередньодосліджуютьне лише станвегетативноїрегуляціїсерця, але йшлунка, жовчногоміхура, легенівз погляду наїх загальнуіннервацію[ЧеботаревН.Д., Асанов Э.О.,2002; Gaur C. etal., 2000; AsakawaH. et al.,2005]. Тому отриманінами дані щодостану контролюАНС діяльностісерця у хворихна ЦД з різнимифункціональнимипорушеннямимоторики шлунказ великоювірогідністюможна екстраполюватина їх вегетативнурегуляцію.
Таким чином, у хворих на ЦД1 типу спостерігаєтьсяяк підвищення, так і зниженнямоторно-евакуаторноїфункції шлунка,і розвитокпорушеннямоторики шлунказа гіпермоторнимтипом, а не тількиза гіпомоторним(тобто діабетичногогастропарезу), пов’язанийзі станом АНС.Функціональніпорушеннямоторно-евакуаторноїфункції шлунказа гіпермоторнимтипом виникаютьу пацієнтівна тлі помірногозниження симпатичногоі, особливо, парасимпатичноговпливів з відносноюперевагоюсимпатичноготонусу. Порушенняфункції шлунказа гіпомоторнимтипом відбуваєтьсяна тлі вже більшзначного зниженнятонусу симпатичноїта парасимпатичноїнервової системипри суттєвомусимпато-вагальномудисбалансіз відносноюперевагою прицьому парасимпатичноїланки.
Виявленийзв’язок різнихтипів дискінезіїшлунка зі ступенемураження АНСдає підставивстановитипослідовністьрозвиткуфункціональнихпорушень шлункаі вважати, щопідвищенняі зниженнямоторно-евакуаторноїфункції шлункає різними зачасом розвитку, відповідно, раннім і пізнімпроявами ДШКАН.У подальшомузв’язок посиленнямоторики шлунказ порушеннямАНС у хворихна ЦД був підтвердженийіншим дослідженням[Dupuy O. etal., 2005].
    продолжение
--PAGE_BREAK--
Таблиця 3
Результатистатистичногоі спектральногоаналізу варіабельностіритму серцяу хворих нацукровий діабет1 типу з різнимитипами моторно-евакуаторноїфункції шлунка(M±m)
Групи
обстежених Статистичні показники Спектральні показники
SDNN, мс RMSSD, мс
pNN50,
%
AMo,
%
TP, мс2
VLF,
мс2
LF,
мс2
HF,
мс2
LFn,
%
HFn,
% LF/HF Здорові особи (n=40)
42,3±
2,3
37,0±
2,8
13,9±
2,4
37,2±
1,7
1815,1±
180,4
637,0±
76,8
549,7±
60,9
628,4±
101,9
49,2±
2,5
50,8±
2,5
1,203±
0,133 Хворі без порушень моторики (n=11)
40,5±
6,7
34,9±
5,7
14,3±
5,2
39,7±
5,1
1574,5±
438,3
389,1±
115,1
521,7±157,7
708,8±
243,8
44,6±
4,6
55,3±
4,6
0,935±
0,166
Хворі з гіпермотор-ним типом
(n=28)
24,9±
3,2***, а
20,0±
3,0***, а
4,9±
1,9**
59,0±
4,4***, аа
562,8±
108,1***, а
231,9±
45,2***
311,4±81,7*
198,1±
51,0***, а
57,1±
3,1а
42,4±
3,1*, а
1,792±
0,294а
Хворі з гіпомоторним типом
(n=32)
6,4±
0,3***, aаa, ббб
6,0±
0,3***, aаa,
ббб
0 ***,
aa, б
84,8±
2,9***,
aаa, ббб
38,4±
3,4***,
aаa, ббб
16,1±
1,6***,
aa, ббб
8,6±
1,2***, aa, ббб
13,5±
1,5***, aa, ббб
37,1±
2,4***,
ббб
61,7±
2,4**,
ббб
0,637±
0,072
***, ббб

Примітки:1. * — Р
2. a — Р
3. б — Р

Стан моторикипозапечінковихжовчних шляхіву хворих на ЦД1 типу та йогозв’язок зфункціональноюактивністюАНС

Хоча приклінічномуогляді лише7 з 103 обстежениххворих турбуваливідчуття важкостіабо тупого болюу правій підребернійділянці, нудотата інколи блювання, за данимиультразвуковоїхолецистографіїзагалом у нихвиявлялосязниження скоротливоїактивностіжовчного міхуразі зменшеннямвідсотку йогоскороченняна 40-й і 60-й хв післяжовчогінногосніданку (відповідно,48,5±3,4 і 57,7±3,2% проти 59,3±3,6і 70,2±2,3 % уздорових, Р
Аналіз результатівультразвуковоїхолецистографіїпри розподіліхворих за стадіямиДАН та без неїпоказав, що ухворих безнейропатії, як і у пацієнтівз початковоюстадією, скоротливістьжовчного міхуране була суттєвозмінена. Лишеу пацієнтівз очевидноюстадією ДАН, на відміну відхворих безнейропатії, була послабленаскоротливаактивністьжовчного міхурана 15- 30- і 60-й хв післяжовчогінногосніданку, а ухворих з тяжкоюстадією вонабула меншоюв усі строкиобстеження– на 15-, 30-, 40- і 60-й хві зменшуваласяз прогресуваннямДАН (табл. 4). Залишковийоб'єм жовчногоміхура у хворихз тяжкою ДАНбув більшим, ніж у хворихз початковоюі очевидноюстадіями.

Таблиця 4
Показникимоторики жовчногоміхура у хворихз різними стадіямиДАН і без неї(M±m)
Групи
хворих
Залишко-вий об’єм
жовчного
міхура,
см3
Ступінь скорочення об’єму жовчного міхура
після жовчогінного сніданку
(в % до його об’єму натще) через

15 хв 30 хв 40 хв 60 хв
Без ДАН
(n=48)
6,3±0,7
22,1±4,3
54,1±3,7
62,3±3,1
73,7±2,0 З початковою ДАН (n=11)
6,1±1,3
30,1±9,5
47,9±13,3
49,4±14,3
65,2±8,9 З очевидною ДАН (n=11)
9,8±1,9
-5,3±
13,0 а, б
22,7±
12,0 аа
43,1±
9,2
54,5±
7,1 аа
З тяжкою
ДАН (n=33)
16,8±
2,8 ааа, бб, в
2,7±
7,7 а, б
12,7±
7,6 ааа, б
26,5±
6,5 ааа
34,2±
7,0 ааа, бб, в

Примітки:1. а — Р
Індивідуальниманалізомхолецистограмвизначенорізноманітніформи дискінезії: гіпокінетичну– у 15 хворих, гіпокінетичну-гіпертонічну– у 17, гіперкінетичну-гіпертонічну– у 8, гіпертонічну-гіперкінетичну– у 16 і гіперкінетичну-гіпотонічну– у 30 пацієнтів.У решти 17 хворихзмін у моториціжовчного міхуране спостерігалося.
Аналіз залежностіформ дискінезійвід стадіїавтономноїнейропатіїпоказав, щоіснує певнийзв’язок змінформ дискінезіїз прогресуваннямДАН. Так, якщоу пацієнтівбез автономноїнейропатіїспостерігалисялише дві формидискінезії– гіперкінетична-гіпотонічната гіпертонічна-гіперкінетична, то у хворих зДАН з’явилисянові формидискінезії– гіпокінетичната гіпокінетична-гіпертонічна.Ці форми дискінезіїбули виявленіу 2 з 11 пацієнтівз початковоюстадією автономноїнейропатії, у 7 з 11 – з очевидноюі у 23 з 33 хворихз тяжкою стадієюДАН (P
Продовженнявивчення зв’язкурізних формдискінезіїжовчних шляхівта функціональногостану АНС зоцінкою останньоїза даними аналізуВРС встановило, що в той час, як у хворих наЦД без порушеньмоторики жовчнихшляхів, змінзначень аналізуне відзначалося, гіпертонічна-гіперкінетичнаформа дискінезіїспостерігаласяу хворих на тліознак вегетативноїдисфункції: нижчих за нормальнізначеннястатистичногоаналізу – SDNN,RMSSD, pNN50, підвищенніAMo та зниженихданих спектральногоаналізу – VLF, LF,HF. У них, на відмінувід хворих бездискінезії, відзначалосязниження показникаVLF (табл. 5).
Гіперкінетична-гіпотонічнаформа дискінезіїспостерігаласяна тлі більшпоглибленихзмін АНС – упорівнянніз хворими безпорушень моторикижовчного міхурабули зареєстрованінижче SDNN, вищаAMo та нижчі показникиспектральногоаналізу VLF і LF.
Гіперкінетична-гіпертонічнаформа виниклана тлі значногозниження тонусусимпатичногоі парасимпатичноговідділів АНСз порушеннямсимпато-парасимпатичногобалансу –зниження SDNN, pNN50,RMSSD, VLF, LF, HF, LF/HF та підвищенняAMo було більшим, ніж у попередніхпацієнтів.
Гіпокінетична-гіпертонічнаформа дискінезії, як і гіперкінетична-гіпертонічна, спостерігаласяпри значномузниженні тонусуобох відділівАНС та порушеннісимпато-парасимпатичногобалансу, але, на відміну відхворих бездискінезії, при перевазіпарасимпатичноїактивності– HFn була у нихвище.
Що стосуєтьсягіпокінетичноїформи дискінезії, то вона, як іпопередні двіформи дискінезії, виникала призначному зниженнітонусу симпатичногоі парасимпатичноговідділів АНС.Спостерігалосярізке зниженнязначень SDNN, RMSSD, pNN50, значне підвищенняAMo та істотнезниження VLF, LF таHF, але на тлі вкрайвираженоговегетативногодисбалансу, з перевагоюпарасимпатичноїактивностінад симпатичною: при зниженніLF/HF, LFn тапідвищенніHFn (див. табл. 5).
Таблиця 5
ВРС у хворихна ЦД з різнимиформами дискінезіїжовчних шляхів(M±m)
Групи
обстежених Статистичні показники Спектральні показники
SDNN, мс
RMSSD,
мс
pNN50,
%
AMo,
%
VLF,
мс2
LF,
мс2
HF,
мс2
LFn,
%
HFn,
% LF/HF
Здорові особи (n=40)

42,3±
2,3
37,0±
2,8
13,9±
2,4
37,2±
1,7
637,0±
76,8
549,7±
60,9
628,4±
101,9
49,2±
2,5
50,8±
2,5
1,203±
0,133
Хворі без дискінезії (n=17)
36,1±
5,1
32,8±
6,2
13,8±
4,6
45,7±
4,6
422,8±
82,8
508,6±
144,4
655,7±
231,1
52,4±
4,4
47,3±
4,4
1,513±
0,342
Хворі з дискінезією:
гіпертонічна-гіперкі-
нетична форма (n=15)
25,3±
3,6##
23,2±
3,9#
6,2±
2,5#
55,6±
5,7##
218,8±
46,8*, ###
256,1±
91,4#
318,1±
87,1#
45,7±
4,7
53,9±
4,9
1,030±
0,172
гіперкінетична-
гіпотонічна (n=30)
19,8±
2,8*, ###
18,7±
3,4###
6,1±
2,7#
66,6±
4,6**, ###
144,4±
29,0**, ###
159,3±
36,2*, ###
292,5±
114,0#
48,6±
3,4
51,3±
3,5
1,315±
0,242
гіперкінетична-
гіпертонічна (n=8)
5,6±
1,1***, aаа, ббб, ###
5,0±
0,7**, aа, бб, ###
0 *, a, б, ###
83,0±
6,8**, aa, бб, ###
19,0±
5,3**, aаa, ббб, ###
7,9±
2,5**, a, ббб, ###
9,0±
3,0*,aa, б, ###
47,0±
4,9
50,3±
4,2
0,619±
0,105*,
б, ##
гіпокінетична-
гіпертонічна (n=17)
6,4±
0,5***, aаa, бб, ###
5,9±
0,4***, aаa, бб, ###
0 **,a, б, ###
84,6±
3,8***, aa, бб, ###
21,0±
3,7***, aаa, ббб, ###
9,2±
1,7**, a, ббб, ###
13,5±
2,4*, aa,
б, ###
41,1±
4,1
60,7±
4,2*
0,756±
0,144#
гіпокінетична
форма (n=15)
6,2±
0,4***, aaа, ббб, ###
6,0±
0,3***, aаa, бб, ###
0 **, a, б, ###
90,4±
3,4***, aаa, ббб, ###
16,3±
2,9***, aаa, ббб, ###
7,8±
1,6**, a, ббб, ###
12,9±
1,7*, aa,
бб, ###
35,8±
4,2*, б,
#
64,2±
3,9*, б,
в, #
0,592±
0,102*,
a, бб, ##

Примітки:1. * — Р
Підтвердженнямрозвиткугіпертонічної-гіперкінетичноїформи дискінезіїна початку змінАНС стали результатиобстеження24 хворих з впершевиявленим ЦД, у 9 з яких розвитокцієї формивиник на тлівегетативноїдисфункції:LF = 236,0±33,7 мс2, HF = 239,3±50,4 мс2, на відміну відздорових: LF =596,1±84,8 мс2,HF = 781,4±152,8 мс2,(Р
Таким чином, у хворих на ЦДспостерігалисязв’язані зураженням АНСзменшенняскоротливостіжовчного міхура, збільшеннязалишковогойого об'єму, однак ці змінинемає підставрозглядати, як ранні ознакиДШКАН, оскількивони не притаманніпочатковійстадії ДАН.Навпаки, різніформи дискінезіїжовчних шляхів, що спостерігалисяу 83,5 % хворих наЦД, виникалина тлі певнихпорушень стануАНС, починаючиз початковихдо виражених,і у характернійпослідовності– спочаткугіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічнаі гіперкінетична-гіпертонічнаформи дискінезіїжовчних шляхів, які характеризуютьсяпосиленнямспорожненняжовчного міхура, а потімгіпокінетична-гіпертонічнаі гіпокінетичнаформи, зі зменшеннямскоротливостіжовчного міхура.Отже, формидискінезіїжовчних шляхів, які характеризуютьсяпосиленнямспорожненняжовчного міхура,є ранніми ознакамиДШКАН, а формидискінезіїзі зниженнямйого скоротливості, як і збільшеннязалишковогооб’єму жовчногоміхура, є більшпізніми їїознаками, якіспостерігаютьсялише у хворихз розвинутимистадіями автономноїнейропатії(очевидній ітяжкій).

Функціональнийстан нижніхсечових шляхіву хворих на ЦДта зв’язокйого порушеньз активністюАНС

Дослідженнястану нижніхсечових шляхів94 хворих на ЦДпоказало, щов той час якдизуричніпрояви відмічали33,0 % з них, за допомогоюрадіоізотопногометоду ознакиДЦ були виявленіу 53,2 % хворих, втому числімайже у половинихворих з впершевиявленим ЦД.
Діабетичнацистопатіяхарактеризуваласязбільшеннямоб’єму залишковоїсечі (28,2±3,7мл у порівнянніз 6,5±0,9 млу здоровихосіб, Р
Враховуючидумку, що підвищеннязалишковоїсечі є критерієм, який визначаєперехід міжпочатковоюта вираженоюстадіями нейрогенногосечового міхура[Ellenberg M.,1980], було проведенепорівнянняуродинамічнихданих у хворихз підвищенимта нормальнимоб’ємом залишковоїсечі для визначеннятих зв’язанихзі станом АНСуродинамічнихпорушень, якіб передуваливідомим критеріямдіагностикиДЦ.
Дослідженняпоказало, щоу хворих з нормальнимоб’ємом залишковоїсечі не всіуродинамічніпоказники булинормальними.У них спостерігалосявірогіднезниження середньоїоб’ємної швидкостіпотоку першоїполовини загальногооб’єму сечі(13,9±1,5 мл/спроти 21,3±3,1мл/с у здоровихосіб, P
Таким чином, у хворих на ЦДвідмічаєтьсязв’язок функціональнихпорушень нижніхсечових шляхівзі станом АНСі на тлі початковихвегетативнихзмін на етапікомпенсованоїфункції детрузора, до появи такихвідомих їїознак, як підвищенняоб’єму залишковоїсечі і ефективноїємності сечовогоміхура, зниженнясередньої тамаксимальноїоб’ємних швидкостейпотоку сечі, з’являютьсяранні ознакидіабетичноїцистопатіїу вигляді зниженнясередньоїоб’ємної швидкостіпотоку першоїполовини загальногооб’єму сечі, подовженнячасу її виділеннята загальногочасу сечовипускання.

Стан периферичногоавтономногота соматичноговідділів нервовоїсистеми у хворихна ЦД з остеоартропатієюШарко

Для визначенняфакторів ризикурозвиткуостеоартропатіїШарко булопроведенедодатковевивчення станупериферичноїнервової системиу 17 хворих наЦД з нещодавнорозвинутоюостеоартропатієюШарко і у 31 пацієнта, аналогічногоза статтю, віком, тривалістюхвороби танаявністю ДАНі ДХСМП, якепоказало, щов них є суттєвівідмінності.Так, при наявностів обох групаххворих подібноїклінічноїсимптоматикиДХСМП і ДАН, електронейроміографічнеобстеженнязареєструвалосуттєве зниженняШПІ по моторнихволокнахвеликогомілковогоі ліктьовогонервів у хворихобох груп, однакступінь зниженняШПІ по моторнихволокнахвеликогомілковогонерва був вірогіднонижчим у хворихз остеоартропатієюШарко, ніж безнеї – відповідно,29,87±1,13 м/спроти 32,85±0,74м/с (Р
За результатамипроведенихавтономнихрефлекторнихтестів упацієнтівз остеоартропатієюШарко вірогідночастіше спостерігалисяпатологічнірезультатиортостатичноготесту, відповідноу 14 з 17 проти 13 з31 хворого безостеоартропатії(P
За данимианалізу ВРС, в обох групаххворих маломісце значнезниження тонусусимпатичногоі парасимпатичноговідділів АНС, а також активаціїцеребральнихсистем вегетативноїрегуляції, прощо свідчилисуттєво нижчіпоказникистатистичногоаналізу: SDNN, RMSSD,pNN50, вища AMo та нижчівеличиниспектральногоаналізу – TP,VLF, LF, HF,LFn, HFn, LF/HF. Однак ступіньураження АНСу пацієнтівз остеоартропатієюШарко був більшвираженим, зпогіршеннямсимпато-парасимпатичноїбарорефлекторноїрегуляції: вних зареєстрованінижчі показникиLF і TP(відповідно,5,0±0,6і29,1±3,1мс2проти 11,7±2,7і 51,0±9,5мс2у пацієнтівбез неї, Р
Отже, розвиткуостеоартропатіїШарко сприяютьпоєднання різковираженої ДХСМПз вираженоюДАН. Роль останньоїв патогенезіостеоартропатіїобумовленане тільки порушеннямвпливу симпатичноговідділу нервовоїсистеми, але, як показалирезультатидослідження, суттєвим зниженнямпарасимпатичноїактивності, що має істотнезначення вмеханізмібарорефлекторноїрегуляції.
Таким чином, для початкурозвиткуостеоартропатіїШарко є характерниминаступні змінистану автономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми: 1) різкезгасання загальноїпотужностіспектра ВРСі потужностінизькочастотногойого компонента, зниженнясимпато-вагальногоіндексу з високимпоказникомвідносноговкладу парасимпатичноговпливу на ритмсерця (HFn);2) вірогідночастішогопорушенняавтономнихрефлекторнихтестів — коефіцієнта30:15, ортостатичногота Вальсальви;3) різкого падінняШПІ або відсутностійого проведенняпо моторнихволокнах нервівнижніх кінцівок.Наявність ухворого цихневрологічнихознак можесвідчити пропочаток гостроїстадії остеоартропатіїШарко і сприятиїї раннійдіагностиці, а при її відсутностіслугуватимаркером підвищеногоризику її розвитку.
    продолжение
--PAGE_BREAK--
Взаємозв'язокрозвитку ДКАНі ДХСМП у хворихна ЦД 1 типу

Порівняльнийаналіз розвиткуДКАН і ДХСМПу хворих на ЦДвиявив прямийзагальнийзв’язок як міжклінічними, так і їх доклінічнимистадіями. Серед101 (47,9 %) пацієнтаз ДКАН з 211 обстежениххворих на ЦДвірогідночастіше виявляласяДХСМП – у 99 пацієнтів, ніж серед 110 хворихбез клінічнихознак ДКАН, девона була у 70з них (P
В свою чергу, у хворих з ДХСМП, на відміну відпацієнтів безїї клінічнихознак, відмічалисязначніші змінифункціональногостану АНС. Так, нижчими булипоказникиспектральногоаналізу ВРС– VLF, LF іHF (відповідно153,9±18,7, 139,2±24,2і 121,6±21,5 мс2проти 351,3±45,3,375,7±52,2 і460,5±72,4 мс2;P
Таким чином, результатиобстеженнявказують наіснуваннятісного прямогозв’язку міжрізними стадіямидоклінічногоі клінічногорозвитку ДКАНі ДХСМП, міжтемпами прогресуванняпаралельноіснуючих ураженьавтономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми у хворихна ЦД 1 типу, щоможе використовуватисядля ранньоїдіагностикиклінічно латентнихавтономнихпорушень напідставі існуючихманіфестнихпроявів ДХСМП.Виявленийзв’язок бувнещодавнопідтвердженийіншим дослідженням[Marques J.I.et al., 2007].
Стан поліоловогошляху обмінуглюкози придіабеті і впливна нього препаратуунітіолу

Відомі дані, що накопиченняу нервах і стінкахсудин сорбітолу, яке викликаєморфологічніі функціональніпорушення унервових волокнах, відбуваєтьсяна тлі не тількипідвищеноїактивностіальдозоредуктази, але і пригніченняактивностісорбітолдегідрогенази[Yagihashi S. etal., 1990; LoveA., Cotter M.A.,Cameron N.E.,1995], стали приводомвивчення впливусірковмісногопрепаратуунітіолу наактивністьостанньої.Вибір препаратубув обумовленийтим, що він єдонаторомсульфгідрильнихгруп [ГончаровЛ.И., 1990], а сорбітолдегідрогеназа, як відомо, належитьдо ферментів, що містятьсульфгідрильнугрупу в активномуцентрі.
Вивченняактивностісорбітолдегідрогеназиу 36 хворих наЦД і вплив нанеї препаратуунітіолу показало, що на початкуспостереженняв групі пацієнтів, які надаліприймали унітіолі в групі, щоне отримувалилікуванняпрепаратом, активністьїї була знижена– відповідно,28,0±1,9 та30,5±1,9 нмольсубстрату/мгбілка .хв, порівняно зданими здоровихосіб – 41,2±1,6нмоль субстрату/мгбілка .хв(P
Після курсулікуванняунітіоломактивністьсорбітолдегідрогеназиу хворих підвищиласяі досягла нормальногорівня — 37,3±3,5 нмольсубстрату/мгбілка .хв(P .хв(P > 0,1).
Подальшеекспериментальневивчення впливуунітіолу настан поліоловогошляху, а саме, на вміст сорбітолуі активністьальдозоредуктазипоказало, щоу щурів зстрептозотоциновимдіабетом відбувалосясуттєве зростанняактивностіальдозоредуктазидо 75,3±6,7нмоль субстрату/мгбілка .хвпроти 42,4±3,5нмоль субстрату/мгбілка .хву контрольнихтварин (Р
Застосуванняпротягом 14 дібунітіолу в дозі9 мг/кг маси тілаперешкоджалонадмірномунакопиченнюсорбітолу усідничномунерві діабетичнихщурів: 1,01±0,07мкмоль/г тканинипроти 1,39±0,12мкмоль/г тканиниу тварин безунітіолу (Р
Таким чином, при діабетіспостерігаєтьсяактиваціяполіоловогошляху обмінуглюкози – суттєвенакопиченнясорбітолу усідничномунерві на тліпідвищенняактивностіальдозоредуктазита зниженняактивностісорбітолдегідрогенази.Унітіол, якпоказали результатироботи, позитивнодіє на зміненийпри діабетіполіоловийшлях обмінуглюкози, запобігаючинадмірномунакопиченнюсорбітолу упериферичнихнервах. Це небуло наслідкомзміни активностіферменту першоїланки поліоловогошляху – альдозоредуктази, тому що унітіолне мав на неїінгібуючоговпливу, а пов’язанезі збільшеннямкатаболізмусорбітолу натлі підвищенняактивностіферменту другоїланки – сорбітолдегідрогенази.

Вплив унітіолу, тіосульфатунатрію і α-ліпоєвоїкислоти наперебіг ДКАНу хворих на ЦД1 типу

Вивченнявпливу сірковміснихпрепаратівунітіолу іподібного завластивостямипрепаратутіосульфатунатрію на перебігДКАН у 91 хворогона ЦД 1 типупоказало, щокурси лікуваннявищезгаданимипрепаратамипозитивновпливають наклінічну симптоматикуавтономноїнейропатії, приводячи дозникнення майжеу половини ізменшення удругої половинипацієнтів їїклінічнихознак.
За результатамианалізу ВРСу хворих післякурсу лікуванняунітіолом, навідміну відпацієнтівконтрольноїгрупи, відмічалосяпідвищеннясуттєво зниженихдо терапіїзагальноїпотужностіспектра і всіхїї складовихкомпонентів– VLF, LF,HF та симпато-вагальногоіндексу LF/HF(табл. 6).
Після лікуванняхворих тіосульфатомнатрію такожвідбулосязростаннязнижених доцього TP,VLF, LF, HF(див. табл. 6).

Таблиця 6
Результатиспектральногоаналізу варіабельностісерцевого ритмуу хворих здіабетичноюкардіоваскулярноюавтономноюнейропатієюна тлі терапіїз унітіолом, тіосульфатомнатрію абоα-ліпоєвоюкислотою і безних (M±m)
Групи
обстежених
TP, мс2
VLF, мс2
LF, мс2
HF, мс2 LF/HF
Здорові особи (n=40)
1815,1±180,4
637,0±76,8
549,7±60,9
628,4±101,9
1,203±0,133
Контрольна група (n=16):
на початку спостереження

в кінці спостереження

52,1±8,2*

49,3±9,8

33,7±6,4*

28,5±6,3

3,9±0,8*

3,3±0,9

12,9±2,4*

14,2±2,2

0,535±0,053*

0,464±0,049
Основні групи:
1-а підгрупа (n=31): до унітіолу

після лікування унітіолом

43,8±5,4*

130,8±25,0 aa

21,6±3,1*

72,0±11,4 aaa

3,3±0,6*

11,1±2,3 aa

17,8±2,5*

45,5±13,0 a

0,421±0,035*

0,546±0,036 a
2-а підгрупа (n=20): до тіосульфату
натрію
після терапії тіосульфатом натрію
59,9±10,1*

122,9±24,8 a
36,6±7,9*

72,3±14,3 a
4,6±0,9*

11,2±3,0 a
15,4±2,3*

25,7±4,3 a
0,538±0,049*

0,612±0,074
3-а підгрупа (n=24): до α-ліпоєвої
кислоти
після лікування α-ліпоєвою кислотою
35,6±6,5*

105,7±19,6 aa
21,3±4,5*

68,9±14,3 aa
2,3±0,5*

8,1±1,8 aa
11,1±2,0*

22,1±3,7 a
0,459±0,035*

0,573±0,064

Примітки:1. *-Р
2. a — Р
Проведенийдля порівняннякурс терапіївідомим у лікуванніДКАН препаратом– α-ліпоєвоюкислотою –привів до поліпшенняклінічноїсимптоматикиДКАН: зникненняу половинихворих і зменшенняу решти пацієнтівїї клінічнихпроявів.
За данимианалізу ВРС, після лікуванняхворихα-ліпоєвоюкислотою відбулосяпідвищенняTP, VLF, LF,HF (див. табл.6).
У контрольнійгрупі хворих, що отримувалилише інсулінотерапію, тільки у 5 пацієнтівзменшиласязагальна слабкість.Змін у нихоб'єктивнихданих вегетативногостатусу невідмічено (див.табл. 6).
Враховуючисучасну точкузору на природуформуванняспектральнихкомпонентівВРС, отриманірезультатисвідчать, щоу хворих з ДКАНпід впливомунітіолу ітіосульфатунатрію, як іпісля α-ліпоєвоїкислоти, відбуваєтьсяпідвищенняфункціональноїактивностісимпатичногоі парасимпатичноговідділів АНСта церебральнихсистем надсегментарногорівня вегетативноїрегуляції.
Таким чином, вивчення впливуунітіолу ітіосульфатунатрію на перебігДКАН показало, що курс лікуваннякожним з нихпозитивновпливає на їїклінічну симптоматикуі функціональнийстан АНС. Порівняльнийаналіз ефективностівпливу на перебігДКАН унітіолу, тіосульфатунатрію, α-ліпоєвоїкислоти свідчить, що лікуваннякожним з нихсупроводжуєтьсяпрактичнооднаковимклінічнимефектом тадинамікоюоб’єктивнихпоказниківстану АНС і, щоза терапевтичноюефективністюунітіол і тіосульфатнатрію непоступаютьсявідомому в їїлікуванніпрепарату –α-ліпоєвійкислоті.

Вплив унітіолу, тіосульфатунатрію і α-ліпоєвоїкислоти наперебіг ДШКАНз холецистопарезому хворих на ЦД1 типу

Дослідженнявпливу препаратівунітіолу, тіосульфатунатрію і α-ліпоєвоїкислотинаперебіг ДШКАН, проведене у63хворих наЦД 1 типу зхолецистопарезомпоказало, щокурси лікуваннязгаданимипрепаратамипозитивновпливають наїї перебіг.Так, після курсутерапії унітіоломспостерігаласяпозитивнадинаміка клінічноїсимптоматикиДШКАН – у всіххворих зниклибіль та відчуттяважкості управій підребернійділянці, нудота, блювання. У 12з 15 хворих, якіприймали унітіол, спостерігаласянормалізаціявипорожнення.У решти пацієнтівзначно зменшилисядиспептичніявища.
За данимиультразвуковоїхолецистографії, після лікуванняз унітіоломзареєстрованепідвищення, зниженої долікування, скоротливоїактивностіжовчного міхура.Відсоток йогоскороченнясуттєво вирісна 15-, 30-, 40- та 60-й хвпісля жовчогінногосніданку (табл.7). При цьомуспостерігалосязменшеннязалишковогооб’єму жовчногоміхура з 14,3±2,1см3 до 8,0±1,4см3 (Р
Після курсулікуваннятіосульфатомнатрію такожспостерігаласяпозитивнадинаміка клінічноїсимптоматикиДШКАН. Так, увсіх хворихзникли більта відчуттяважкості управій підребернійділянці, нудота, блювання. У 11з 15 хворих лікуванняпривело донормалізаціївипорожнення.У решти 4 хворихзначно зменшилисядиспептичніявища.

Таблиця 7
Стан моторикижовчного міхурау хворих зшлунково-кишковоюавтономноюнейропатієюна тлі інсулінотерапіїз унітіолом, тіосульфатомнатрію абоα-ліпоєвоюкислотою табез них (M±m)
Група
обстежених

Ступінь скорочення об’єму жовчного міхура
після жовчогінного сніданку (в % до його
об’єму натще) через
15 хв 30 хв 40 хв 60 хв
Здорові особи (n=20)
15,6±5,1
47,4±5,0
59,3±3,6
70,2±2,3
Контрольна група
(n=13): на початку
спостереження
в кінці спостереження

-2,1±10,6

8,5±10,2

17,6±10,3*

19,7±10,3

29,2±9,6**

35,2±9,2

32,2±12,6**

44,0±9,5
Основні групи:
1-а підгрупа (n=15): до
унітіолу
після курсу унітіолу

-12,6±9,5*

19,6±7,6 а

-11,0±8,4***

39,7±7,8 ааа

8,2±8,4***

44,4±9,0 а

24,8±8,1***

65,4±5,0 ааа
2-а підгрупа (n=15): до
тіосульфату натрію
після тіосульфату натрію
-7,3±12,1

17,5±6,1
9,1±11,5**

47,0±7,6 а
10,4±12,5**

60,3±5,1 аа
33,2±7,6***

66,4±5,6 аа
3-я підгрупа (n=20): до
α-ліпоєвої кислоти
після α-ліпоєвої кислоти
12,2±10,2

20,6±7,4
14,2±9,7**

43,3±7,6 а
32,9±7,3**

54,1±7,0 а
27,6±12,6**

64,8±6,6 а

Примітки:1. * — Р
За данимиультразвуковоїхолецистографіїпісля курсулікуваннятіосульфатомнатрію зареєстрованепідвищенняскоротливоїактивностіжовчного міхура– відсоток йогоскороченнясуттєво вирісна 30-, 40- та 60-й хвпісля жовчогінногосніданку (див.табл. 7).
Курс лікуванняα-ліпоєвоюкислотоюсупроводжувавсяпозитивноюдинамікоюклінічноїсимптоматикиДШКАН: 9 з 20 хворихгрупи відмітилинормалізаціювипорожнення, зникненнянудоти, блювання, відчуття важкостів ділянці шлунката правогопідребер’я.У решти хворихзменшилисяскарги диспептичногохарактеру. Заданими ультразвуковоїхолецистографіїпісля α-ліпоєвоїкислоти у хворихвідмічалосяпідвищенняскоротливоїактивностіжовчного міхура– відсоток йогоскороченнязріс на 30-, 40- та60-й хв післяжовчогінногосніданку (див.табл. 7). При цьомуспостерігалосязменшеннязалишковогооб’єму жовчногоміхура з 20,4±4,4см3 до 9,4±2,8см3 (Р
В контрольнійгрупі хворих, які отримувалилише інсулінотерапію, тільки у двохпацієнтівзменшилисяскарги на розладивипорожнення.Змін показниківмоторики жовчногоміхура не буловідмічено (див.табл. 7).
Таким чином, вивчення впливуунітіолу, тіосульфатунатрію і α-ліпоєвоїкислоти наперебіг ДШКАНу хворих на ЦДпоказало, щокурс лікуваннякожним з цихпрепаратівпозитивновпливає на їїклінічнусимптоматику, а також об’єктивнічинники функціональногостану жовчногоміхура, приводячидо підвищенняскоротливоїактивностіостанньогоу хворих здіабетичнимхолецистопарезом.Дія вказанихпрепаратівможе бути зумовленапредставленимвище їх позитивнимвпливом нафункціональнийстан АНС таметаболічніпорушення.Встановленапозитивнадія α-ліпоєвоїкислоти наперебіг ДШКАНу хворих на ЦД1 типу була нещодавнопідтверджена[Serhiyenko A.A.,Serhiyenko V.A.,Serhiyenko L.M.,2007].
Вплив унітіолуна перебіг ДЦу хворих на ЦД1 типу
Вивченнявпливу препаратуунітіолу наперебіг ДЦ у35 хворих на ЦД1 типу показало, що він позитивнодіє на її клінічнусимптоматику.Так, серед 16 з23 хворих основноїгрупи, якихтурбувалидизуричніпрояви, 8 пацієнтівпісля лікуваннявідмітили їхзникнення, урешти вонизменшилися.За результатамирадіоізотопноїурофлоуметріїта радіоізотопногометоду визначеннязалишковоїсечі у хворихпісля лікуванняз унітіоломспостерігалосязменшеннякількостізалишковоїсечі, підвищеннядо нормальнихпоказниківсередньоїоб’ємної швидкостіпотоку сечіта скороченнячасу сечовипускання(табл. 8).

Таблиця 8
Об’єм залишковоїсечі і основніпоказникиуродинамікиу хворих зцистопатієюна тлі інсулінотерапіїз унітіоломта без нього(M±m)Групи обстежених
Кількість
залишкової
сечі, мл
Середня об’ємна
швидкість пото-ку сечі#, мл/с
Загальний
час сечови-
пускання#, с
Здорові особи (n=20 і n#=12)
6,5±0,9
16,4±2,0
16,4±2,0
Контрольна група хворих
(n=12 і n#=10): на початку

в кінці спостереження

50,4±15,7**

49,9±17,0

9,7±1,3*

11,4±1,3

34,1±3,8***

34,6±4,5
Основна група хворих
(n=23 і n#=15): до унітіолу

після унітіолу

43,3±9,1***

19,1±4,2 а

11,5±0,9*

17,2±1,8 аа

32,1±2,5***

23,5±1,8 аа

Примітки:1. * — Р
В контрольнійгрупі у 8 з 12 хворих, які мали скаргидизуричногохарактеру, тільки двоєвідмітили їхзменшення вкінці спостереження.Вірогідноїдинаміки об’єктивнихпоказників, отриманих приобстеженнінижніх сечовихшляхів радіоізотопнимиметодами, у циххворих не відмічено.
Таким чином, курс лікуванняунітіоломпозитивновпливає наклінічну симптоматикуДЦ, а такожоб’єктивніпоказники станунижніх сечовихшляхів. Механізмрозвитку ДЦпов’язуєтьсяз ураженнямАНС. Тому їїклінічне поліпшенняі позитивнадинаміка об’єктивнихпоказниківстану нижніхсечових шляхівпід впливомунітіолу можутьбути поясненівластивостямиунітіолу підвищуватисимпатичнуі парасимпатичнуактивністьнервової системи.
Крім того, механізм сприятливогоефекту унітіолуна перебігДКАН, ДШКАН іДЦ зумовлений, на наш погляд, його багатогранноюдією. Перш завсе, як донаторасульфгідрильнихгруп та антиоксиданта, препарату, якийза результатамипроведенихнами досліджень, діє на патогенетичніланцюги ДАН, підвищуючиактивністьінгібованогопри ЦД ферментусорбітолдегідрогенази.Це зменшуєнегативнийефект зростанняактивностіполіоловогошляху обмінуглюкози – надмірненакопиченнясорбітолу унервах. Такожунітіол сприяєнормалізаціїрівня відновленогоглутатіону,одним з наслідківчого є позитивнийвплив на окисно-відновнийпотенціалклітин, в першучергу, за рахуноккорекції порушеногопри ЦД окисно-відновногостану NAD(P)-пар, підвищеннюактивностікаталази, поліпшеннюфосфоліпідногообміну та зниженнюактивностіперекисногоокисненняліпідів, щозменшує негативнінаслідкиоксидативногостресу на нервовіклітини [ПаламарчукА.В., 1994; КучмеровскаяТ.М. и др., 1997]. До тогож він посилюєактивністьNa+, K+-ATФ-ази, ферменту, якийбере участьу проведенніімпульсу попериферичнихнервах.
Особливогоклінічногозначення, нанаш погляд, набуває властивістьунітіолупідвищуватиактивністьферментусорбітолдегідрогенази, надзвичайноважливого дляхарактеристикистану поліоловогошляху обмінуглюкози, оскількизастосуванняінгібіторасорбітолдегідрогеназиSDI-711 у щурів з ДАНпризводилодо значноїнейроаксональноїдистрофії[Schmidt R.E.et al., 2005].
Сприятливадія тіосульфатунатрію на порушенняАНС при ЦД, нанаш погляд, зумовленаподібними доунітіолу, властивостямидонаторасульфгідрильнихгруп та антиоксиданта.Призначеннятіосульфатунатрію нормалізуєвміст сульфгідрильнихгруп у крові, посилює антиоксидантнийзахист, зменшуєактивністьперекисногоокисненняліпідів, покращуєфосфоліпіднийобмін [ЖильцоваА.В., 1986; ЕгорычевВ.Е.и др., 1987; ДжамелашвилиТ.З., 1990].
Таким чином, унітіол і тіосульфатнатрію маютьпозитивнийвплив на головніпатогенетичніланки, які викликаютьДАН, що дає підставивважати їхпатогенетичнимизасобами лікуванняДКАН, ДШКАН таДЦ.
ВИСНОВКИ
    продолжение
--PAGE_BREAK--
1. В дисертаціївисвітленірезультатививчення факторівризику і теоретичногоузагальненнязакономірностейрозвитку ДКАН, ДЦ, ДШКАН іостеоартропатіїШарко у хворихна ЦД 1 типу, атакож новевирішеннянауковогозавдання, щополягає вобґрунтуванніі розробціметодів їхранньої діагностикита профілактики, нового напрямупатогенетичноголікування ДАНз використаннямзасобів посиленняактивностісорбітолдегідрогеназита зменшеннянегативнихнаслідківпідвищенняполіоловогошляху обмінуглюкози.
2. У 47,1 % хворихна ЦД 1 типуспостерігаєтьсяДКАН. Факторамиризику виникненняранніх проявівавтономноїнейропатії, крім вираженихпорушень вуглеводногота жировогообмінів з високимрівнем НbА1ста кетонурією,є обтяжена щододіабету спадковістьі запізнілийпочаток інсулінотерапії, які вже у хворихз вперше виявленимЦД призводятьдо появи субклінічнихознак вегетативноїдисфункції.
3. Стадії розвиткуДКАН об’єктивнохарактеризуютьстатистичнийі спектральнийаналізи ВРСза поступовимзниженням CV,SDNN, загальноїспектральноїпотужностіі потужностіїї компонентів, змінами симпато-вагальногоіндексу зізростаннямйого при субклінічнійі подальшимзниженням приочевидній ітяжкій стадіях, що відображаєпоступове, починаючи зсубклінічноїстадії, згасаннятонусу симпатичногоі парасимпатичноговідділів АНС, порушеннясимпато-парасимпатичногобалансу, зниженняактиваціїцеребральнихсистем надсегментарногорівня вегетативноїрегуляції.
4. У хворих наЦД 1 типу спостерігаєтьсязалежністьрізних типівдискінезіїшлунка відступеня ураженняАНС, при якомуприскореннямоторно-евакуаторноїфункції шлункавиникає на тліпомірногозниженнявегетативноговпливу з відносноюперевагоюсимпатичноготонусу, а сповільнення– на тлі більшзначного зниженнявегетативноготонусу присимпато-вагальномудисбалансіз відносноюперевагоюпарасимпатичноїланки. Це визначаєпослідовністьрозвиткуфункціональнихпорушень моторикишлунка, згідноз якою підвищенняі зниження(гастропарез)моторно-евакуаторноїфункції шлункає різними зачасом розвитку, відповідно, раннім і пізнімпроявами ДШКАН.
5. У 83,5 % хворихна ЦД 1 типуспостерігаєтьсядискінезіяжовчних шляхів, яка в залежностівід ступеняураження АНСрозвиваєтьсяв певній послідовностірізноманітнихформ, спочаткуз посиленнямскоротливоїактивностіжовчного міхура– гіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічна, гіперкінетична-гіпертонічна, а далі – з їїпослабленням: гіпокінетична-гіпертонічната гіпокінетична(або діабетичнийхолецистопарез), характеризуючитим прогресуванняДШКАН. Дискінезіяжовчних шляхівз посиленнямскоротливоїактивностіжовчного міхурає ранньою ознакоюДШКАН, а дискінезіязі зниженнямйого скоротливості– більш пізньою.
6. Раннімиознаками ДЦє зниженнясередньоїоб’ємної швидкостіпотоку першоїполовини загальногооб’єму сечі, подовженнячасу його виділеннята загальногочасу сечовипускання, які виникаютьна тлі початковихвегетативнихпорушень із’являютьсяще до появитаких більшпізніх її ознак, як підвищенняоб’єму залишковоїсечі, збільшенняефективноїємності сечовогоміхура, зменшеннясередньої імаксимальноїоб’ємних швидкостейпотоку сечіта складаютьразом з нимизалежну відстану АНС природнукартину послідовногорозвитку цистопатіїу хворих на ЦД.
7. У хворих наЦД 1 типу на початкурозвиткуостеоартропатіїШарко характернимє поєднаннязмін показниківавтономногоі соматичноговідділів нервовоїсистеми: різкезгасання загальноїпотужностіспектра варіабельностісерцевого ритмуі потужностінизькочастотногойого компонента, зниженнясимпато-вагальногоіндексу з високимпоказникомвідносноговкладу парасимпатичноговпливу на ритмсерця (HFn)та значне падінняшвидкості абовідсутністьпроведенняімпульсу помоторних волокнахнервів нижніхкінцівок. Наявністьу хворого цихневрологічнихознак можесвідчити пропочаток гостроїстадії остеоартропатіїШарко і використовуватисядля її ранньоїдіагностики, а за відсутностіостеоартропатії– слугуватимаркером підвищеногоризику її розвитку.
8. При ЦД існуєпрямий взаємозв’язокміж стадіямиклінічногоі доклінічногорозвиткукардіоваскулярноїавтономноїнейропатіїі хронічноїсенсорно-моторноїполінейропатії, а також темпамипрогресуванняпаралельноіснуючих ураженьавтономногоі соматичноговідділів периферичноїнервової системи.
9. Препаратунітіол позитивновпливає на одинз провіднихпатогенетичнихмеханізміврозвитку діабетичноїнейропатії– поліоловийшлях обмінуглюкози – завдякипідвищеннюактивностісорбітолдегідрогенази, який запобігаєнадмірномунакопиченнюсорбітолу упериферичнихнервах, і засвідчуєможливістьвикористанняпрепаратів, що посилюютьактивністьсорбітолдегідрогеназияк патогенетичнелікуваннядіабетичноїнейропатії.
10. Унітіолпозитивновпливає наклінічну симптоматикуДКАН, ДЦ і ДШКАНу хворих на ЦД, приводячи дозникнення абосуттєвогозменшення їїклінічнихпроявів і покращенняоб’єктивнихчинників: 1)функціональноїактивностісимпатичногоі парасимпатичноговідділів автономноїнервової системита церебральнихсистем надсегментарногорівня вегетативноїрегуляції; 2)уродинамікита істотногозменшеннякількостізалишковоїсечі; 3) підвищенняскоротливоїактивностіжовчного міхурау хворих здіабетичнимхолецистопарезомта зменшенняйого залишковогооб’єму.
11. Тіосульфатнатрію сприятливодіє на клінічнусимптоматикуДКАН і ДШКАНу хворих на ЦД, зумовлюючизникнення абозменшенняклінічнихпроявів і покращенняоб’єктивнихчинників: 1)функціональноїактивностіпарасимпатичногоі симпатичноговідділів автономноїнервової системита церебральнихсистем надсегментарногорівня вегетативноїрегуляції; 2)функціональногостану жовчногоміхура, приводячиу хворих здіабетичнимхолецистопарезомдо підвищенняйого скоротливоїактивності.
12. У хворихна ЦДα-ліпоєвакислота позитивновпливає наклінічну симптоматикуДШКАН, приводячидо зникненняабо суттєвогозменшення їїклінічнихпроявів і поліпшенняфункціональногостану жовчногоміхура: підвищенняу хворих зхолецистопарезомйого скоротливоїактивностіта зменшеннязалишковогооб’єму.

ПРАКТИЧНІРЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для профілактикита ранньоїдіагностикиДАН доцільновраховуватифактори ризикуїї розвитку, якими є, крімвисокого рівняНbА1с такетонурії, обтяжена щодоЦД спадковістьі запізнілий(більше 2 місвід появи першихознак хвороби)початок інсулінотерапії.
2. Для діагностикистадій ДКАНі моніторингуїї перебігурекомендуєтьсявикористанняелектрофізіологічноїхарактеристикиза данимистатистичногота спектральногоаналізу ВРС(CV, TP, LF/HF) і ортостатичноготесту.
3. У діагностиціДШКАН рекомендуєтьсявраховувати, що функціональніпорушеннямоторно-евакуаторноїфункції шлункагіпермоторноготипу та дискінезіяжовчних шляхівз посиленнямскоротливостіжовчного міхурає ранніми їїознаками.
4. Рекомендуєтьсяв діагностиціДЦ визначенняурофлоуметричнихпоказників: середньоїоб’ємної швидкостіпотоку першоїполовини загальногооб’єму сечі, часу її виділеннята загальногочасу сечовипускання, зміни яких єранніми їїознаками.
5. Для профілактикиі ранньої діагностикиостеоартропатіїШарко рекомендуєтьсявизначенняхворих на ЦДз підвищенимризиком їїрозвитку занаявності ДАНі ДХСМП зі значнимзниженнямзагальноїпотужностіспектра, низькочастотногойого компонента, симпато-вагальногоіндексу з високимHFn та вираженомупадінні швидкостіабо відсутностіпроведенняімпульсу помоторних волокнахнервів нижніхкінцівок.
6. Для ранньоїдіагностикиДАН, враховуючиїї довготривалийлатентнийперебіг, рекомендуєтьсявиділенняхворих з ДХСМПв групу ризикуїї розвитку.
7. Рекомендуєтьсяу хворих на ЦДвикористовуватиунітіол в терапіїДКАН, ДЦ і ДШКАН,5 % – 5,0 внутрішньом’язово, один раз надобу, щоденно,15 ін’єкцій накурс; тіосульфатнатрію – в лікуванніДКАН, ДШКАН, 30% – 10,0 внутрішньовенноз 10 мл фізіологічногорозчину, одинраз на добу, щоденно, 20 ін’єкційна курс; α-ліпоєвукислоту – влікуванніДШКАН, по 600 мгвнутрішньовеннокрапельнощоденно, одинраз на добу, 20ін’єкцій накурс.
СПИСОКОПУБЛІКОВАНИХПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮДИСЕРТАЦІЇ

Колективнімонографії:
1. ТкачС.Н. Диабетическаяпериферическаянейропатия// В кн.: А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская.Клиническаядиабетология.– К.: Здоров’я,1998. – С. 128-143.
2. Ефимов А.С., СкробонскаяН.А., МаньковскийБ.Н., Ткач С.Н., Ефимов Д.А. Лечениедиабетическихангиопатийи нейропатий// В кн.: А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская.Клиническаядиабетология.– К.: Здоров’я,1998. – С. 228-256. (Авторсамостійнопроводив аналізлітератури, підбір та обстеженняхворих, статистичнуобробку, узагальненняматеріалівта написаннячастини главимонографіїщодо лікуваннядіабетичноїнейропатії).
3. Санаторно-курортноелечение больныхсахарным диабетом/ А.С. Ефимов, С.Н.Ткач, Н.А. Скробонскаяи др. – К.: Альтерпрес,2001. – 224 с. (Авторсамостійнопроводив аналізлітератури, підбір, обстеженняхворих, статистичнуобробку іузагальненняматеріалівта написаннябільшості главмонографії, в тому числіглави щодолікуваннянейропатії).
4. Ткач С.М.Діабетичнанейропатія.В кн.: Стандартидіагностикита лікуванняендокриннихзахворювань/ За ред. член-кор.НАН та АМН України, проф. М.Д. Тронька// Довідник«VADEMECUM infoДОКТОР ендокринолог».– К.: ТОВ „ГІРА”Здоров’я України,2005.– С. 100-105.
Статті внаукових періодичнихфахових виданнях, які затвердженіВАК України:
1. Ефимов А.С.,Ткач С.Н. Нормализацияактивностисорбитолдегидрогеназы– важный факторв лечении нейропатиии ангиопатииу больных сахарнымдиабетом // Врач.дело. – 1986. – № 6. –С. 62-64. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір і клінічнеобстеженняхворих, біохімічнідослідження, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті).
2. Ткач С.Н.Радиоизотопныеметоды определенияостаточноймочи в диагностикедиабетическойнейропатиимочевого пузыря// Эндокринология.– 1988. – Вып. 18. – С.20-23.
3. Єфімов А.С.,Ткач С.М., ЄфімовД.А. Вплив альфа-ліпоєвоїкислоти наперебіг діабетичноїнейропатіїта процесиглікозилюваннябілків кровіхворих на цукровийдіабет І типу// Ендокринологія.– 2000. – Т. 5, № 1. – С. 47-53.(Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняі лікуванняхворих, інструментальнідослідження, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті).
4. Ткач С.М.Унітіол у лікуванніхворих з діабетичноюкардіоваскулярноюавтономноюнейропатією// Ендокринологія.– 2000. – Т. 5, № 2. – С.146-151.
5. Ткач С.М.Тіосульфатнатрію у лікуванніхворих з діабетичноюкардіоваскулярноюавтономноюнейропатією// Ліки. – 2000. – № 6. –С. 9-13.
6. Ткач С.М., КучмеровськаТ.М., Єфімов А.С., Донченко Г.В., КучмеровськийМ.О. Вплив унітіолуна поліоловийшлях обмінуглюкози приекспериментальномудіабеті // Ендокринологія.– 2001. – Т. 6, № 1. – С. 55-59.(Автор самостійнопроводив аналізлітератури, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в експериментальнихдослідженнях).
7. Ткач С.М., Клименко О.П.Прискоренняскоротливоїактивностіжовчного міхурапід впливомальфа-ліпоєвоїкислоти у хворихз діабетичнимхолецистопарезом// Ендокринологія.– 2001. – Т. 6, № 2. – С.152-159. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняі лікуванняхворих, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженніу хворих позапечінковихжовчних шляхів).
8. Ткач С.М., Найда Ю.М. Лікуванняунітіоломхворих з діабетичнимхолецистопарезом// Ендокринологія.– 2002. – Т. 7, № 1. – С. 27-34.(Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняі лікуванняхворих, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженніу хворих позапечінковихжовчних шляхів).
9. Ткач С.М., Найда Ю.М., КлименкоО.П. Стан моторикижовчних шляхіву хворих нацукровий діабет1 типу // Ендокринологія.– 2002. – Т. 7, № 2. – С.162-166. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір хворих, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженніу хворих позапечінковихжовчних шляхів).
10. Ткач С.М., Найда Ю.М. Моторикажовчних шляхіву хворих з впершевиявленимцукровим діабетом1 типу та зв’язокїї зі станомавтономноїнервової системи// Ендокринологія.– 2003. – Т. 8, № 1. – С. 18-23.(Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняхворих, дослідженняавтономноїнервової системи, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженніу хворих позапечінковихжовчних шляхів).
11. Ткач С.М., Найда Ю.М. Тіосульфатнатрію у лікуванніхворих з діабетичнимхолецистопарезом// Ліки. – 2003. – № 1-2. –С. 13-17. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняі лікуванняхворих, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженніу хворих позапечінковихжовчних шляхів).
12. Ткач С.М.Спадковість, запізнілаінсулінотерапія, високий рівеньНbА1С такетонурія — чинникиризику виникненняранніх проявівдіабетичноїавтономноїнейропатіїу хворих з впершевиявленимцукровим діабетом1 типу // Ендокринологія.– 2003. –Т. 8, № 2. – С. 169-179.
13. Ткач С.М.,Єфімов А.С. Станавтономноїнервової системиу хворих нацукровий діабет1 типу з різнимиформами дискінезіїжовчних шляхів// Журн. АМН України.– 2004. – Т. 10, № 1. – С.168-176. (Авторсамостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняхворих, дослідженняавтономноїнервової системи, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті).
14. Ткач С.М., Найда Ю.М., КлименкоО.П. Стан моторикижовчних шляхіву хворих здіабетичноюавтономноюнейропатією// Ендокринологія.– 2004. – Т. 9, № 1. – С. 26-32.(Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір та обстеженняхворих, дослідженняавтономноїнервової системи, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженніу хворих позапечінковихжовчних шляхів).
15. Ткач С.М., Макаренко Г.І.,Єфімов А.С.Моторно-евакуаторніпорушенняшлунка у хворихна цукровийдіабет 1 типуі їх зв’язокз станом автономноїнервової системи// Журн. АМН України.– 2004. – Т. 10, № 4. – С.783-790. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір та обстеженняхворих, дослідженняавтономноїнервової системи, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написаннястатті і приймавучасть в обстеженнішлунка у хворих).
16. Ткач С.М.Стан автономноїнервової системиу хворих нацукровий діабет1 типу з різнимистадіями діабетичноїкардіоваскулярноїавтономноїнейропатіїза аналізомваріабельностіритму серця// Ендокринологія.– 2004. – Т. 9, № 2. – С.126-133.
17. Ткач С.М.Діабетичнацистопатія, зв’язок зістаном автономноїнервової системита її ранніуродинамічніознаки // Ендокринологія.– 2005. – Т. 10, №1. – С. 14-21.
18. Ткач С.М.Спектральнийаналіз варіабельностіритму серця, автономнірефлекторнітести й електронейроміографіяв ранній діагностиціостеоартропатіїШарко у хворихна цукровийдіабет // Вісн.ортопед., травматол.та протезув.- 2005. — № 2.- С. 25-31.
19. Ткач С.М.Унітіол у лікуванніхворих з діабетичноюцистопатією// Ліки. – 2005. – № 1-2. –С. 102-106.
20. Ткач С.М.Взаємозв’язокрозвитку автономноїнейропатіїі хронічноїсенсорно-моторноїполінейропатіїу хворих нацукровий діабет1 типу // Ендокринологія.– 2005. – Т. 10, № 2. – С.146-155.
Патенти:
1. Патент 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00. Процесвиявленнястадій діабетичноїкардіоваскулярноїавтономноїнейропатії// Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАкадемії медичнихнаук України(UА) Ткач С.М.,Єфімов А.С. (UА).– З. № u 2004 1209926; заявл.03.12.2004, опубл. 15.06.2005, Бюл.№ 6. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічніі додатковіобстеженняхворих, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написанняпатенту).
2. Патент 14434 UUA, МПК (2006) А61В 8/00. Процесранньої діагностикидіабетичноїшлунково-кишковоїавтономноїнейропатії// Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАкадемії медичнихнаук України(UА) Ткач С.М.,Єфімов А.С., ЕпштейнО.В., МакаренкоГ.І., КлименкоО.П., Найда Ю.М.(UА). – З. № u 200511016; Заявл.21.11.2005, опубл. 15.05.2006, Бюл.№ 5. (Автор самостійнопроводив аналізлітератури, підбір, клінічнеобстеженняхворих, дослідженняавтономноїнервової системи, статистичнуобробку таузагальненняматеріалів, написанняпатенту і приймавучасть в обстеженніпозапечінковихжовчних шляхівта шлунка).
3. Патент 8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00.Процесранньої діагностикидіабетичноїцистопатії// Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАкадемії медичнихнаук України(UА) Ткач С.М. (UА).– З. № u 2005 01653; заявлено22.02.2005, опубл.15.08.2005, Бюл. № 8.
4. Патент 11362 UUА, МПК 7 А61В 5/04. Спосібвизначенняпідвищеногоризику розвиткуостеоартропатіїШарко у хворихна цукровийдіабет // Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАкадемії медичнихнаук України(UА) Ткач С.М. (UА).– З. № u 2005 06488; заявлено01.07.2005, опубл.15.12.2005, Бюл. № 12.
За матеріаламидисертаціїопублікованотакож 3 статтів інших науковихперіодичнихфахових виданнях, методичнірекомендації,інформаційнеписьмо, 8 тездоповідей взбірникахнаукових працьміжнароднихта республіканськихконгресів, з'їздів таконференцій.

АНОТАЦІЯ

Ткач С.М.Автономнанейропатіяу хворих нацукровий діабет1 типу: факториризику, перебіг, діагностикаі лікування.– Рукопис.
Дисертаціяна здобуттянауковогоступеня докторамедичних наукза спеціальністю14.01.14 – ендокринологія.Державна установа„Інститутендокринологіїта обміну речовинім. В.П. КомісаренкаАМН України”, Київ, 2008 р.
У хворих наЦД 1 типу вивчализакономірностірозвитку ураженьАНС і їх зв’язокз порушеннямимоторно-евакуаторноїфункції шлунка, різними формамидискінезіїпозапечінковихжовчних шляхівта змінамиуродинаміки, характервзаємозв'язкузмін соматичногоі автономноговідділів нервовоїсистеми. Запропонованахарактеристикастадій ДКАНна основіспектральногота статистичногоаналізу варіабельностісерцевогоритму. Визначеніранні ознакиДШКАН і ДЦ, факториризику виникненняДАН та маркерипідвищеногоризику розвиткуостеоартропатіїШарко. Показанавластивістьунітіолу позитивновпливати наполіоловийшлях обмінуглюкози зарахунок підвищенняактивностісорбітолдегідрогенази, що запобігаєнадмірномунакопиченнюсорбітолу внервах. У хворихна ЦД визначенапозитивна діяунітіолу наперебіг ДКАН, ДШКАН, ДЦ, тіосульфатунатрію – приДКАН і ДШКАН,α-ліпоєвоїкислоти – наперебіг ДШКАН.
Ключовіслова: цукровийдіабет 1 типу, автономнанейропатія, остеоартропатіяШарко, унітіол, тіосульфатнатрію, α-ліпоєвакислота.

АННОТАЦИЯ

Ткач С.Н.Автономнаянейропатияу больных сахарнымдиабетом 1 типа: факторы риска, течение, диагностикаи лечение. –Рукопись.
Диссертацияна соисканиеучлнойстепени докторамедицинскихнаук по специальности14.01.14 – эндокринология.Государственноеучреждение„Институтэндокринологиии обменавеществим. В.П.КомиссаренкоАМН Украины”, Киев, 2008г.
Работапосвященаизучению убольных сахарнымдиабетом 1 типазакономерностейразвития пораженийавтономнойнервной системы, поиску методовранней диагностикии патогенетическихсредств лечениядиабетическойавтономнойнейропатии.
Показанавозможностьхарактеризоватьстадии кардиоваскулярнойавтономнойнейропатии, используястатистическийи спектральныйанализ вариабельностисердечногоритма, по снижениюпоказателейCV, SDNN, TP,VLF, LF,HF иизменениямLF/HF, что отображаетпостепенноеснижение тонусасимпатическогои парасимпатическогоотделов нервнойсистемы, нарушениесимпато-вагальногобаланса, снижениеактивациицеребральныхсистем вегетативнойрегуляции.
Выявлено, что факторамириска возникновенияранних проявленийавтономнойнейропатии, кроме выраженныхнарушенийуглеводногои жировогообменов с высокимуровнем НbА1си кетонурией, являются отягощеннаяпо диабетунаследственностьи позднее (более2 мес от появленияпервых признаковболезни) началоинсулинотерапии.
В результатеклинико-инструментальных, рентгенологическогои радиологическогоисследованийбольных диабетомотмечена связьдискинезиижелудка, желчныхпутей, а такжеизмененийфункции нижнихмочевых путейс нарушениемавтономнойнервной системы.Ускорениемоторно-эвакуаторнойфункции желудкавозникает нафоне умеренногоснижениявегетативноговлияния сотносительнымпреобладаниемсимпатическоготонуса, а еезамедление– при болеезначительномнарушениивегетативноготонуса присимпато-вагальномдисбалансес преимуществомпарасимпатическогозвена, чтохарактеризуетсоответственноранние и поздниепроявленияжелудочно-кишечнойавтономнойнейропатии.Дискинезияжелчных путейразвиваетсяв зависимостиот степенипораженияавтономнойнервной системыв определеннойпоследовательностиразнообразныхформ – вначалес повышениемсократительнойактивностижелчного пузыря: гипертоническая-гиперкинетическая, гиперкинетическая-гипотоническая, гиперкинетическая-гипертоническая, а затем с ееослаблением– гипокинетическая-гипертоническаяи гипокинетическая, являясь, соответственно, ранними и позднимипризнакамижелудочно-кишечнойавтономнойнейропатии.
Начальныевегетативныенарушениясопровождаютсяизменениямиуродинамики: снижениемобъемнойскоростипотокапервойполовиныобщегообъемамочи, удлинениемвремени еговыделения иобщего временимочеиспускания, являясь первымипроявлениямидиабетическойцистопатиии опережаятакие ее болеепоздние признакикак повышениеобъема остаточноймочи, повышениеэффективнойемкости мочевогопузыря, замедлениесредней имаксимальнойобъемных скоростейпотока мочи.
Обследованиебольных диабетомв начале развитияостеоартропатииШарко установилоналичие у нихсочетанияхарактерныхнарушенийавтономногои соматическогоотделов периферическойнервной системы: резкое угасаниеобщей мощностиспектра вариабельностисердечногоритма и мощностинизкочастотногоего компонента, снижениесимпато-вагальногоиндекса с высокимпоказателемотносительноговклада парасимпатическоговлияния на ритмсердца (HFn)и значительноепадение скоростиили отсутствиепроведенияимпульса помоторным волокнамнервов нижнихконечностей.
Клинико-электрофизиологическоеобследованиебольных диабетомвыявило взаимосвязьмежду стадиямии темпамипрогрессированияавтономнойнейропатиии хроническойсенсорно-моторнойполинейропатии, начиная сдоклиническогоразвития.
Экспериментальноеи клиническоеизучение влиянияунитиола наполиоловыйпуть обменаглюкозы придиабете позволиловыявить егоположительноедействие напатогенетическиемеханизмынейропатии– препаратпрепятствовалчрезмерномунакоплениюсорбитола внервах благодаряповышениюактивностисорбитолдегидрогеназы.
У больныхдиабетом выявленоположительноевлияние унитиолана клиническуюсимптоматикукардиоваскулярнойавтономнойнейропатии, цистопатиии желудочно-кишечнойавтономнойнейропатии, функцию симпатическогои парасимпатическогоотделов нервнойсистемы ицеребральныхсистем вегетативнойрегуляции, показателиуродинамикис уменьшениемколичестваостаточноймочи, сократительнуюактивностьжелчного пузыря.Изучение влияниятиосульфатанатрия определилоположительноедействие препаратана симптоматикукардиоваскулярнойавтономнойнейропатиии желудочно-кишечнойавтономнойнейропатии, функцию симпатическогои парасимпатическогоотделов нервнойсистемы ицеребральныхсистем вегетативнойрегуляции, атакже сократительнуюактивностьжелчного пузыря.Выявленоблагоприятноедействие α-липоевойкислотына клиническуюсимптоматикужелудочно-кишечнойавтономнойнейропатиии сократимостьжелчного пузыря.
Результатыисследованийбудут способствоватьранней диагностикеавтономнойнейропатииу больных сахарнымдиабетом иповышениюкачества еелечения.
Ключевыеслова:сахарный диабет1 типа, автономнаянейропатия, остеоартропатияШарко, унитиол, тиосульфатнатрия, α-липоеваякислота.

SUMMARY

Tkach S.M.Autonomic neuropathyin patientswith type1 diabetes mellitus:risk factors,course, diagnosis,and treatment. – Manuscript.
Thesis for the Degree of Doctor ofMedical Sciences, specialty 14.01.14 – Endocrinology. –State Institution „V.P. KomisarenkoInstitute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of MedicalSciences of Ukraine”, Kyiv, 2008.
Regularities of development ofautonomic nervous system disorders and their relationship withmotility dysfunction of stomach, with various forms of dyskinesia ofextrahepatic biliary ducts, and changes of urodynamics,interrelationship of somatic and autonomic neuropathy, were studiedin diabetes patients. Characterization of stages of cardiovascularautonomic neuropathy by analysis of heart rate variability isdivsented. Early disorders of gastrointestinal autonomic neuropathyand diabetic cystopathy, risk factors of autonomic neuropathy, andrisk markers of Charcot osteoarthropathy were studied. Unithioleffect on polyol pathway of glucose metabolism were shown, withincreasing sorbitol dehydrogenase activity, which leads to a decreasein excessive sorbitol accumulation in peripheral nerves. The positiveeffect of unithiol, sodium thiosulphate and α-lipoicacid on cardiovascular, gastrointestinal autonomic neuropathies anddiabetic cystopathy were established in diabetic patients.
Key words:type 1 diabetes mellitus, autonomic neuropathy, Charcotosteoarthropathy, unithiol, sodium thiosulphate, α-lipoicacid.
ПЕРЕЛІКУМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНС – автономнанервова система;
ВРС – варіабельністьритму серця;
ДАН– діабетичнаавтономнанейропатія;
ДКАН– діабетичнакардіоваскулярнаавтономнанейропатія;
ДХСМП– діабетичнахронічнасенсорно-моторнаполінейропатія;
ДЦ– діабетичнацистопатія;
ДШКАН– діабетичнашлунково-кишковаавтономнанейропатія;
ЦД– цукровийдіабет;
ШПІ– швидкістьпроведенняімпульсу;
AMo – амплітудамоди інтервалівRR;
СV – коефіцієнтваріації;
HF – потужністьвисокочастотнихколивань спектра;
HFn – потужністьвисокочастотнихколивань унормалізованиходиницях;
LF – потужністьнизькочастотнихколивань спектра;
LFn – потужністьнизькочастотнихколивань унормалізованиходиницях;
LF/HF – симпато-вагальнийіндекс;
pNN50 – відсотокпослідовнихінтервалівRR, різниця міжякими перевищує50 мс;
RMSSD – квадратнийкорінь з середньогоквадратіврізниць величинпослідовнихпар інтервалівRR;
RR – середнятривалістькардіоінтервалівRR;
SDNN – стандартневідхиленнявеличин нормальнихкардіоінтервалівRR;
TP – загальнапотужністьспектра варіабельностісерцевогоритму;
VLF – потужністьдуже низькочастотнихколивань спектра.