Нобелевские лауреаты в иммунологии

Министерство здравоохранения исоциального развития РФ
Санкт-Петербургский государственныймедицинский университет имени академика И.П.Павлова
кафедра философии и политологии
заведующий кафедрой профессор И.Б. Гардинар
РЕФЕРАТ
«Вклад нобелевских лауреатов вразвитие иммунологии»
Аспирант: Мазинг А.В.
Специальность: Аллергология и иммунология (14.00.36)
Научный руководитель: д.м.н., проф. Тотолян А.А.
Санкт-Петербург

Оглавление
Введение
Глава 1. 1901 Эмиль Адольф Фон Беринг (1854-1917) 9
Глава 2. 1905 Роберт Кох (1843-1910)
Глава 3. 1908 Илья Ильич Мечников (1845-1916) и Пауль Эрлих (1854-1915)
Глава 4. 1913 Шарль Робер Рише (1850-1935)
Глава 5. 1919 Жюль Борде (1870-1961)
Глава 6. 1930 Карл Ландштейнер (1868-1943)
Глава 7. 1951 Макс Тэйлер (1899-1972)
Глава 8. 1957 Даниель Бове (1907)
Глава 9. 1960 Френк Макфалейн Бернет (1899-1985) и Питер Брайн Медавар(1915-1987)
Глава 10. 1972 Родни Р. Портер (1917-1985) и Джеральд М.Эдельман (1929)
Глава 11. 1977 Розалин Ялоу (1921)
Глава 12. 1980 Бару Бенацерраф (1920), Жан Доссе (1916) и Джорд Д. Снелл(1903)
Глава 13. 1984 Нильс К. Ерне (1911-1994), Георг Й. Келлер (1946-1995) иСезар Мильштейн (1927-2002)
Глава 14. 1987 Сусуму Тонегава (1939)
Глава 15. 1996 Питер К. Догерти (1940) и Рольф М. Цинкернагель (1944)
Глава 16. 1997 Стенли Б. Прузинер (1942)
Заключение
Списоклитературы

Введение
О том, что человек не болеет некоторыми болезнямидважды, было известно с древних времен. Так, Фукидид, описывая чуму в Афинах,отметил, что те немногие, кто выжил, могли ухаживать за больными без рискаповторного заражения. О том же сообщали сочинения арабского врача X века Разесаи «Канон врачебной науки», написанный Авиценной (Иби-Сина Абу Али 980-1037) вXI веке. В Средние века любой обладатель оспин без страха встречал очереднуюэпидемию этой смертельно опасной болезни, а все остальные заболевали почтипоголовно («Любовь и оспа минуют лишь немногих»- поговорка тех лет). Механизмытакой индивидуальной невосприимчивости не были известны даже в общих чертах.Само слово иммунитет (лат. immunitas) употреблялось только в его юридическом значении «свобода от податей илисудебной ответственности».
В 1798 году английский врач Эдуард Дженнер (1749-1823)прославился тем, что, заражая людей возбудителем легко переносимой коровьейоспы, избавлял их от риска заболеть смертельно опасной натуральной, то есть«человеческой», оспой. Таким образом, Дженнер первым (1798) показал возможностьтого, что позднее было названо созданием активного иммунитета. Сейчас мы знаем,что микроб, вводимый в организм человека, активирует его иммунную систему, и тавырабатывает защитные белки — антитела, связывающие микроорганизмы испособствующие их уничтожению. Разумеется, свое открытие Дженнер сделал наосновании одной только наблюдательности: каких-либо данных или хотя бы догадокне только о механизмах иммунитета, но и о микроорганизмах как возбудителяхзаразных заболеваний тогда не существовало. Просто доярки часто болели коровьейоспой и практически никогда натуральной. Удача Дженнера состояла в том, что оннашел один из нечасто встречающихся случаев перекрестного иммунитета, когдаодно заболевание вызывает невосприимчивость к другому. Именно поэтому открытиеДженнера не могло быть использовано для предупреждения многих других заразныхболезней. Таким образом, Дженнер первым показал возможность того, что позднеебыло названо созданием активного иммунитета.
Следующий шаг к пониманию процессов иммунитета былсделан французом Луи Пастером, показавшим в 1880-е годы, что именномикроорганизмы являются причиной инфекционных заболеваний. Работая свозбудителем куриной холеры, он доказал принципиальную возможность созданияактивного искусственного иммунитета к возбудителям различных инфекционныхзаболеваний. Пастер заражал кур ослабленными микробами или микробами, взятымииз старых культур. Эти ослабленные патогенные микробы вызывали несмертельноезаболевание, которое заканчивалось приобретением устойчивости к повторномузаражению. Вскоре этот метод был применен для создания иммунитета и у человека.Правда, для объяснения феномена приобретенной невосприимчивости Пастерпредложил наивную на сегодняшний взгляд теорию истощения: микроб, размножаясь ворганизме, полностью уничтожает запасы какого-либо вещества и в результате — погибает. Вскоре Теобальд Смит показал, что в качестве вакцины можноиспользовать убитые микроорганизмы.
Мечников и Эрлих разделили Нобелевскую премию 1908года за открытие двух главных механизмов иммунитета: клеточного (фагоцитоз) игуморального (антителообразование).
Благодаря работам Луи Пастера распространилосьпредставление о микробах как возбудителях инфекционных болезней. Пастер создалпервые методы экспериментального исследования иммунитета.
Мечников (Нобелевская премия 1908 года) предложилклеточную теорию иммунитета, основанную на представлении о фагоцитозе — способности некоторых белых клеток крови поглощать и переваривать бактерии идругие и чужеродные тела, проникшие в организм.
Фон Беринг (Нобелевская премия 1901 года) в 1890 годупоказал, что на введение некоторых токсинов (ядов) бактериального происхожденияорганизм отвечает выработкой антитоксинов — специальных белковых молекул,способных связывать токсины. Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) положилпредставление о защитных молекулах в основу своей гуморальной теориииммунитета. Сами защитные молекулы Эрлих называл амбоцепторами. Борде(Нобелевская премия 1919 года) именовал их сенситизаторами, но в конце концовутвердилось название «антитело». Было показано, что гуморальный иммунитетспецифичен, то есть антитела, выработанные против возбудителя одной болезни, незащищают от возникновения другой.
В первоначальном виде гуморальная теория иммунитета,как ее сформулировал Эрлих, предполагала существование изначально заложенного вклетках механизма, готового синтезировать антитела к любому антигену, кактолько он проникнет в организм (селекционная интерпретация). В 1930 годыЛандштейнер (Нобелевская премия 1930 года) установил, что антитела могутобразовываться и в ответ на введение искусственных антигенов, не существующих вприроде. Это факт нанес сильный удар по теории селекционной интерпретации, ибольшинство исследователей, в том числе Полинг (Нобелевская премия по химии1954 года), стали исповедовать инструктивную интерпретацию, согласно котороймеханизм ответа изначально не заложен, но формируется после попадания антигенав организм.
Борде (Нобелевская премия 1919 года) первым показал,что переливание животному крови животного другого биологического вида приводитк гемагглютинации — склеиванию эритроцитов, и объяснил это работой антител. В1901-1902 годах году Ладштейнер (Нобелевская премия 1930 года) и его сотрудникипредложили относить кровь каждого человека к одной из четырех групп: А, В, АВили 0. Эта классификация основана на том, что на поверхности эритроцитовбольшинства людей содержатся антигены (участки белковых молекул, способныеактивировать чужую иммунную систему) А и/или В, а в плазме крови изначальноприсутствуют готовые антитела к таким антигенам. Если перелить человеку кровьиной группы, чем его собственная, возможна встреча антител с соответствующимиим антигенами и как результат — гемагглютинация, закупорка капилляров инарушение кровотока, иногда смертельное.
Туберкулез (лат. tuberculum — бугорок) был известен человечествуочень давно. Однако различные его формы считались отдельными заболеваниями.Наиболее известны были чахотка — туберкулез легких и обыкновенная волчанка (lupus vulgaris) — туберкулез кожи, особенно — кожилица. Если поражались одновременно кожа и шейные лимфатические узлы, болезньназывали — золотухой. Чахотку считали следствием плохого питания, возникновениеволчанки объясняли недостатком пребывания на солнце (и то и другое отчастисоответствует истине). Состоятельным чахоточным больным рекомендовали жить нагорных швейцарских курортах с их свежим воздухом и жирным молоком альпийскихкоров. Тем, кто не мог себе этого позволить, советовали чаще дышать «густымвоздухом хлева». Лечение золотухи было более экзотичным: в Средние века людиверили, что в роду французских королей передается по наследству мистический дарлечить эту болезнь возложением рук на голову страждущего.
Понадобилась проницательность французского врача Р.Лаэннека, изобретателя стетоскопа, чтобы увидеть в столь различных пораженияхпроявления единой болезни — туберкулеза. Мысль о том, что туберкулез являетсяинфекционным заболеванием, высказывал еще итальянский врач и анатом Д.Б. Морганьи.
Фридрих Леффлер (1852-1915) и Эмиль Ру (1853-1933)предположили, что не сам микроб-возбудитель, а выделяемый им токсин (яд)поражает организм человека. В 1888 году Ру и Александр Йереен (1863-1943)выделили этот растворимый токсин из надосадочной жидкости культуры дифтерийнойпалочки, Беринг (Нобелевская премия 1901 года) и Сибасабуро Китасато(1852-1931) продвинулись дальше, показав в 1890 году, что введение этоготоксина вызывает в организме образование антитоксина (противоядия). Они такжепоказали, что если эти антитоксины выделить из крови и ввести заболевшемучеловеку, то можно спасти его от смерти. Механизм возникновенияневосприимчивости известен не был.
В 1880 году Рише присутствовал на эксперименте Пастераи видел, как тот вводил цыплятам ослабленные микробы холеры. В связи с этимРише заинтересовала идея о том, что инфекционные заболевания могут быть связаныс выработкой токсина. В 1881 году Рише предположил, что французских овец,подверженных сибирской язве, можно предохранять от этой болезни путемпереливания им крови алжирских овец, устойчивых к сибирской язве. Эту идею Ришепроверил в 1888 году — изучая кровь зараженных животных.
В 1894 году немецкий бактериолог Рихард Пфейффер ирусский микробиолог Василий Исаевич Исаев (1854-1911) вводили холерные вибрионыживотным, обладающим иммунитетом к холере, и обнаружили гибель бактерий.Явление получило название бактериолиз. Бактериолиз также происходил, еслиинтактным (не обладающим иммунитетом к холере) животным вводили взвесьхолерного вибриона вместе с сывороткой иммунных животных. Повторить пот эффектin vitro не удавалось. Мечников считал, что причину бактериолиза следует искатьв деятельности фагоцитов (клеток-«пожирателей» микробов).
Первые, не очень надежные, сообщения о черной рвотеболезни, напоминавшей желтую лихорадку, относятся к XV веку. Перваядокументально зарегистрированная ее эпидемия имела место в 1648 году в Мексике,куда, как полагают, ее завезли из Западной Африки работорговцы.
В ХVII-Х1Хстолетиях эта болезнь особенно свирепствовала в Карибском бассейне, откудапериодически распространялась по морским путям Атлантики и, в конечном счете,захватила большие территории в континентальной Южной Америке и в Африке.История желтой лихорадки изобилует драматическими событиями.
Природа желтой лихорадки и способ ее передачи долгоевремя оставались не известными. Однако в 1881 году гаванский врач Карлос ХуанФинлей-и-Баррес отметил изобилие москитов в местах распространения болезни идаже послал в Испанскую королевскую академию трактат, в котором утверждал, чтоболезнь передается комарами. Несмотря на то, что это сообщение в 1884 годупоявилось на страницах «Scientific American»,оно не привлекло к себе должного внимания.
Когда в 1898 году вспыхнула Испано-американская война,желтая лихорадка соде значительные трудности для армии США на Кубе. Из-за этогоамериканские власти в 1900 году назначили Комиссию по изучению желтой лихорадкиво главе с военным врачом Уолтером Ридом. В состав комиссии входили бактериологДжеймс Кэррол и энтомолог Джесси У. Лейзер.
Комиссия обнаружила, что желтая лихорадка передаетсяот человека к человеку через укусы комаров Aedes aegypti которые обитают вблизи человеческого жилья иразмножаются в стоячей воде. Стало возможным бороться с лихорадкой, истребляякомаров и изолируя заболевших в местностях, где комаров не было. Аналогичныемеры были предприняты на Юге США, в Мексике, зоне Панамского канала, Бразилии идругих местах.
Комиссия Рида впервые показала, что причинойзаболевания человека желтой лихорадкой может быть вирус. Там, где имеетсядостаточно большое количество людей, не обладающих иммунитетом к этой болезни иобитают комары Aedes aegypti, один-единственный инфицированныйчеловек может стать причиной эпидемии.
Казалось, что комиссия Рида полностью решила проблемужелтой лихорадки, но уже в1911 году группа южноамериканских врачей доказала,что заразиться этой болезнью можно не только возле человеческого жилья, нотакже и в девственных джунглях. Возникла догадка, что эта форма болезни,которая получила известность как лихорадка джунглей, существует среди дикихобезьян и может быть передана от них человеку. Поскольку обезьяны и комары Aedes aegypti часто обитают на вершинах деревьев, их нельзяистребить, поэтому в джунглях желтая лихорадка до сих пор остается постояннойугрозой. Однако прошло много времени прежде, чем это удалось доказать, и шестьврачей-исследователей из экспедиции Фонда Рокфеллера заплатили за это своимижизнями.
К середине 1940-х годов было уже известно, чтохромосомы состоят из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и белков. ОсвальдТеодор Эйвери и другие в 1944 году покачали, что наследственные признакибактерий могут быть переданы от одной клетки к другой путем переноса ДНК. В1952 году Хергаи (Нобелевская премия 1969 года) и Марта Чейс доказали, чтогенетическим материалом бактериофага является ДНК.
Основываясь на существовавших данных Э. Чаргаффа осоотошении различных азотистых оснований в молекуле ДНК и на результатах еерентгеноструктурного анализа, выполненного Р. Франклин и Уилкинсом (Нобелевскаяпремия 1962 года), Уотсон и Крик (Нобелевская премия 1962 года) в 1953 годуоткрыли структуру молекулы ДНК и создали ее трехмерную модель — знаменитуюдвойную спираль. Очоа и Корнберг (Нобелевская премия 1959 года) синтезировалиДНК in vitro.
Количество вариантов антител, которые способенвыработать человеческий организм, оценивалось числом не менее 10 млн. Согласноправилу Бидла-Тейтема (Нобелевская премия 1058 года) «один ген-один белок) длякодирования структуры 10 млн. молекул требуется 10 млн. генов. Это многократнопревышает возможности ДНК. (По современной оценке, у человека примерно 30 тыс.генов.)
Структура антител оставалась неизвестной пока Тиселиус(Нобелевская премия по химии за 1948 год) и Э. А. Кэбет не показали, чтоантитела являются γ-глобулинами с огромной молекулярной массой, что изатрудняет их изучение. Чтобы облегчить задачу исследователей, требовалосьнайти способ расщепления больших молекул на точно определенные фрагменты, скоторыми было бы легче работать.
Другая трудность заключалась в том, что работая симмуноглобулинами исследователь вынужден иметь дело со смесью близких ноструктуре молекул. Выход подсказала работа Г. Кункеля, показавшего в 1950 году,что все клетки миеломы — злокачественной опухоли кроветворных органовпроисходят от одной-единственной клетки, и вырабатываемые ими иммуноглобулины — одинаковы (гомогенны).
На рубеже XIX и XX веков Каррель (Нобелевская премия1912 года) добился выдающихся результатов в разработке техники сшивания сосудови трансплантации, то есть пересадки, органов. После того, как большая частьчисто хирургических трудностей была разрешена, стало очевидным, что главнаяпроблема заключается в другом: безупречно пересаженный орган сначалаприживался, а через некоторое время — отторгался мощной реакцией иммуннойсистемы. Причины отторжения были непонятны. Требовалось создать способывоздействия на иммунную систему, основанные на совершенно новых теоретическихпредставлениях.
В 1927 году К. Бауэр обнаружил, что при пересадкекожного лоскута от одного монозиготного близнеца другому отторжения непроисходит. Организм принимает трансплантат как собственную ткань. За этим последовалонесколько успешных пересадок почек от близнеца близнецу. Так была доказанагенетическая детерминированность реакции отторжения. В конце 1930-х годов в СШАбыло установлено, что процесс отторжения трансплантата управляется несколькимигенами, но исследователи не сумели их идентифицировать. В 1937 году в ЛондонеПитер Горер описал белок, участвующий в реакции отторжения.
В 1945 году Р.Д. Оуэн открыл явление химеризма, тоесть возможность существования генетически неоднородных организмов: утелят-близнецов еще в утробе матери происходил обмен кровью, и чужие эритроцитыпотом длительно сохранялись в крови.
Берне и Медавар (Нобелевская премия 1960 года),экспериментируя с пересадками кожных лоскутов у телят и мелких лабораторныхживотных, установили, что способность организма отличать чужие антигены своихне является полностью наследуемой, и ее формирование иногда заканчивается ужепосле рождения. Таким образом, в течение внутриутробной жизни и иногданекоторое время после рождения индивид сохраняет способность принимать чужуюткань как свою -феномен иммунологической толерантности.
Бёрнет и Медавар (оба — Нобелевская премия 1960 года)установили, что в течение некоторого времени после рождения индивид сохраняетспособность принимать чужую ткань как свою — феномен иммунологическойтолерантности. В конце 1950-х годов Бёрнет, Д. У. Толмэдж и Ледерберг(Нобелевская премия 1958 года), полностью отказавшись от инструктивнойинтерпретации, сформулировали клонально-селекционную теорию иммунитета, основукоторой составляло представление об изначально существующих в организмеклеточных клонах — группах клеток, способных продуцировать антитела на любоймыслимый антиген. Во время внутриутробного развития и в течение короткоговремени после рождения клоны клеток, способные ответить на собственные антигеныорганизма, элиминируются (подавляются), и таким образом, предупреждаетсяразрушение иммунной системой тканей собственного организма. Оставшиеся клоныожидают появления соответствующих «чужих» антигенов, и, когда это случается,активируются и синтезируют нужные антитела. В начале 1950-х годов Снелл(Нобелевская премия 1980 года) доказал существование у позвоночных главногокомплекса гистосовместимости — системы генов, регулирующих ответ на пересадкучужеродной ткани. В 1954 году Доссе (Нобелевская премия 1980 года) обнаружил,что кровь пациентов, которым многократно производили переливание крови,содержит антитела против донорских лейкоцитов. Эти антитела агглютинировали(склеивали) лейкоциты большинства других людей, но не свои собственные. В конце1950-х годов Доссе идентифицировал первый антиген гистосовместимости человека,а в 1965 году описал систему человеческих лейкоцитарных антигенов исоответствующие им HLA-гены. Вскоребыло выявлено сходство систем МНС и HLA. Бенасерраф (Нобелевская премия 1980 года) показал, как эти генырегулируют не только ответ на пересадку чужеродной ткани, но и всю работуиммунной системы. Так, усилиями Снелла, Доссе и Бенасеррафа был раскрытмеханизм, с помощью которого организм отличает свои здоровые клетки от чужихили своих, но переродившихся.
Существование носителей наследственности постулировалеще Мендель (18бб). В 1909 году датчанин Вильгельм Людвиг Иогансен назвал ихгенами, Морган (Нобелевская премия 1933 года) доказал, что гены упорядоченнорасположены в хромах («как бусины на нитке»). Мак-Клинток (Нобелевская премия1983 года) показала, что часть структурных элементов хромосомы способнаперемешаться не только по самой хромосоме, но и к другой хромосоме. Роберте иШара (Нобелевская премия 1993 года) установили, что ген может присутствовать вгенетической материале в виде нескольких раздельных сегментов — экзонов.
То, что синтез белков управляется генами, предполагалеще в 1902 году А.Э. Гаррод. Билл и Тейтем (Нобелевская премия 3958 года)доказали, что структура каждого синтезируемого белка закодирована в одном изгенов: «один ген один белок».
С конца 1960-х годов, когда большинство иммунологовотказалось от инструктивной интерпретации теории атитителообразования, вновьстало очевидным разительное несоответствие между числом необходимых вариантовантител и возможностями генетического аппарата хранить информацию об ихструктуре.
Антитела синтезируются В-лимфоцитами, которых увзрослого человека примерно 1012. Поскольку каждый В-лимфоцит можетпроизводить свой тип антител, число возможных вариантов антител в одноморганизме теоретически ограничено только этим числом — триллион. Числоантигенов, с которыми может встретиться организм, оценивалось в сотнимиллионов, и уникальная природа каждого требовала синтеза «собственного»антитела, а для этого, в соответствии с правилом Бидла-Тейтема нужны сотнимиллионов генов. Весь же человеческий геном, как тогда считали, содержит 70тыс. генов (сейчас известно, что 30 тыс.).
Кроме того, несмотря на общую победу селекционнойинтерпретации теории антителообразования, многим исследователям все же труднобыло до конца примириться с мыслью о том, что иммунная система заранее создаетантитела, способные опознать и обезвредить сотни миллионов веществ, при том, чтос большей частью этих веществ организм в течение всей своей жизни так и невстретится. Структура антител оставалась неизвестной, пока Тиселиус(Нобелевская премия по химии за 1948 год) и Л. Кэбет не показали, что антителаявляются γ-глобулинами, то есть белками с большой молекулярной массой. В1962 году Эдельман и Портер (оба — Нобелевская премия 1972 года) установили,что молекула антитела состоит из четырех полипептидных цепей: двух длинных идвух коротких, все четыре вместе формируют Y-подобную симметричную молекулу. К. 1969 году сотрудникиОдельмана полностью расшифровали первичную структуру молекулы иммуноглобулина(все 1300 аминокислотных остатков) и определили в ней домены, ответственные заразличные функции антител.
В основании Y есть постоянная часть, последовательность аминокислот которой определяетпринадлежность антитела к одному из следующих классов: M, D, G, A, или E.Соответственно были названы пять классов иммуноглобулинов: IgМ, IgD, IgG, IgA, и IgE. После связывания антитела с антигеном, например,вируса, молекула антитела меняется таким образом, что его постоянная часть (встебле Y) начинает активизировать важныемеханизмы иммунной защиты. Среди них система комплемента, которая можетнепосредственно делать отверстия в бактериях и других микробах, а такжепритягивать лейкоциты — макробактериофаги и гранулоциты — к полю сражения.
Короткие цепи бывают двух типов: κ (каппа) иλ (ламбда). Каждая молекула антитела, независимо от класса, содержит илидве κ- или две λ-цепи. Во внешних частях коротких цепей (в ветвях Y) существуют значительные различия впоследовательности аминокислот. В этой переменной части имеются три области,где различия очень велики. Эти области представляют собою стенки «кармана»,способного связывать чужеродное вещество (антиген). Они более или менееприспособлены к форме конкретного антигена. Чем лучше соответствие, тем крепчезахват антигена.
Работами членов гак называемой «фаговой группы» в1940-1950 годы в США Дельбрюка и Лурия (оба Нобелевская премия 1969 года), былопоказано, что вирус навязывает клетке свой вариант генетической информации,заставляя ее синтезировать новые вирусы.
В 1902 году Арчибальд Э. Гаррод предположил, чтонекоторые дефекты ферментной системы передаются от родителей к потомкам.Освальд Теодор Эйвери и другие доказали, что носителем наследственсти являетсяне белок, как думали прежде, а ДНК. Бидл и Тейтем (оба Нобелевская премия 1958года) постулировали четкую зависимость структуры белка от генетическойинформации («один ген один белок»). Затем (1953) было раскрыто строениемолекулы ДНК «двойная спираль Уотсона и Крика (оба Нобелевская премия 1962года). Жакоб и Моно (оба — Нобелевская премия 1965 года) описали механизмтранскрипции передачи информации от ДНК к иРНК для последующей передачи еерибосомам, синтезирущим белок. Расшифровка триплетного кода Ниренбергом иКорана (оба — Ноблевская премия 1968 года) стала завершающим звеном вформировании того что можно назвать «центральной догмой биологии XX века»:структура белка опредляется информацией, хранимой и переносимой нуклеиновымикислотами.
Заболевания животных, позднее отнесенные к классуприонных, известны более двух веков, аналогичные болезни человека с начала XXстолетия. Так у людей был описана болезнь Крейцфельдта-Якоба (ВКЯ) — дегенеративное заболевание головного и спинного мозга, с поражением, вчастности, мозжечка и базальных ядер, начинающееся обычно в старости ипроявляющееся в нарастающей мышечной ригидности, нарушении речи и глотания,потере памяти, слабоумии и других психических расстройствах. В тканях мозгапоявлялись амилоидоподобные бляшки, содержащие палочкообразные белковыеагрегаты. Было показано, что экстракт такого мозга содержит нечто, способноезаразить человекообразных обезьян. В 1968 году инфекционный агент БКЯ былвыделен у шимпанзе, позднее болезнь была привита кошке и хомяку. Временнойинтервал между заражением экспериментального животного и появлением симптомовобычно превышал один год.
Гайдузек (Нобелевская премия 1976 года) исследовалкуру — описанную только в середине 1950-х годов загадочную болезнь, поражавшуюисключительно аборигенов, живших в условиях неолита на плоскогорьях островаНовая Гвинея. При выполнении ритуала, сородичи съедали тело умершего. При этомчаще заболевали: женщины и дети: по-видимому, во время кулинарной обработкитела они имели доступ к наиболее питательной его части — головному мозгу. Черезнесколько месяцев кто-то из них начинал беспричинно смеяться… В 1959 годуаборигенов убедили отказаться от этого обычая, и очаг куру исчез.
Была известна также сходная по проявлениям болезньовец скрапи. Впервые ее наблюдали в Исландии в XVIII веке. Болезнь передаваласьтакже экстрактами мозга животных.
Итак, инфекционный характер целого классанейродегенеративных заболеваний животных и человека был доказан. Посколькувозбудитель не задерживался бактериальными фильтрами, естественно было отнестиего к классу вирусов. Очень длительный латентный период и медленное развитиезаболевания подсказали идею особых «медленных вирусов». Настоящие проблемыначались, когда выяснилось, что возбудителей не убивают ни формалин, ниультрафиолетовое облучение. К факторам, вызывающим денатурацию и расщеплениебелков, эти агенты, наоборот, оказались чувствительны. Математик Дж.С. Гриффитпредложил смелую гипотезу: агент вообще не содержит никакого генетического — материала, он лишь измененная форма клеточного белка. Воспроизведение егосвойств происходит путем аутокатазиза. Именно эту гипотезу и подтвердилопозднее открытие Прузинера.

Глава 1. 1901Эмиль Адольф Фон Беринг (1854-1917)
Формулировка нобелевского комитета:
«за работы по серотерапии, и, прежде всего, за ееиспользование в борьбе против дифтерии, которыми он открыл новое направление вобласти медицинских знаний и тем самым дал в руки врача победоносное оружиепротив болезни и смерти».
В 1890 году Беринг и его ассистент японец СибасабуроКитасато ослабляли культуру возбудителей дифтерии добавлением к ней небольшихколичеств трихлорида йода и вводили ее животным. Потом этим же животным вводиличуть более активную культуру и так далее, пока, наконец, не добивалисьневосприимчивости и к живым микробам.
Беринг сделал вывод о том, что «иммунитет вызываетсяметаболическими продуктами, выделяемыми дифтерийными бациллами в культуру». Нато, что бацилла дифтерии не сама по себе поражает организм, а делает это,выделяя какие-то ядовитые вещества — токсины, указывали и результаты вскрытиятрупов умерших от дифтерии. Болезнь поражала не только инфицированные ткани, нои всю сердечно-сосудистую систему.
Беринг указывал, что когда исследуешь трупы животных,умерших от дифтерии, находишь большое количество транссудата (то есть жидкости,выпота) в плевральной полости. Этот транссудат не содержит дифтерийных бацилл,но ядовит для морских свинок. Те немногие морские свинки, которые выжили послевведения им 10-15 мл транссудата, переносили без вреда инъекции возбудителя,которые убивали здоровых животных за 3-4 дня.
Беринг занялся получением более концентрированныхрастворов дифтерийного токсина, совершенствовал методику выращивания культурымикробов и с помощью фильтрации получал все более сильнодействующие препараты:уже 1 мл жидкости хватало для того, чтобы вызвать у морских свинок заболевание,симптомы которого не исчезали и за 3-4 недели. Предварительно иммунизированныеживотные без видимого вреда переносили введение даже 3-5 мл жидкости.
Вначале Беринг сравнивал полученный им иммунитет с«привыканием», подобным тому, которое происходит у алкоголиков, морфинистов илюдей, получающих препараты мышьяка. Однако такому объяснению противоречил фактвидовой невосприимчивости мышей и крыс к возбудителю дифтерии. (Объяснить этотфеномен удалось только в XX веке.) Пока же Беринг был поражен тем, что мыши безвидимых последствий переносят дозы токсина, смертельные для более крупныхморских свинок.
Беринг высказал идею, что в плазме крови крыс должносодержаться вещество, обезвреживающее токсин. Предполагалось, что такоговещества (антитоксина) нет в крови животных, чувствительных к дифтерии. Чтобыпроверить это, Беринг ввел токсин крысам и через 3 ч их кровь инъецировал вбрюшную полость морских свинок. Симптомов отравления не было. Беринг изменилсхему опыта; теперь токсин вводился животным, чувствительным к дифтерии, ичерез 3 ч их кровь — морским свинкам. Наступало отравление, хотя несмертельное.
Уже в рождественскую ночь следующего 1891 годадифтерийный анатоксин был апробирован на человеке. Его применение позволилоснизить смертность от дифтерии в среднем с 35 до 5 %, а при поражениях гортани— с 95 до 15 %. Спасение жизней тысяч детей принесло Берингу быструю славу. Втом же 1890 году с помощью схожей методики была создана сыворотка противстолбнячного токсина, и во время Первой мировой войны она стала спасением длямногих раненых [1].
В 1893 году в США на основе работ Беринга были созданыметоды диагностики для определения периода необходимой изоляции больныхдифтерией. В 1913 году американский педиатр Бела Шик описал внутрикожноевведение токсина — тест на индивидуальную невосприимчивость человека к дифтерии(реакция Шика). Тогда же Беринг предложил введение смеси токсина и антитоксинадля выработки у детей активного иммунитета, и это оказалось наиболеедейственным средством защиты (пассивный иммунитет, возникающий после введенияодного только антитоксина, недолговечен). В 1924 году токсин-антитоксиноваясмесь была заменена на токсин, обработанный формалином (его назвалианатоксином). Так Беринг создал новую отрасль медицины — серотерапию.
Глава 2. 1905Роберт Кох (1843-1910)
Формулировка нобелевского комитета: «за егоисследования и открытия в области туберкулеза».
В 1882 году Роберт Кох сообщил Берлинскому обществуврачей, что он открыл возбудитель туберкулеза, который он называл бациллой, егосовременники — палочкой Коха.
Перепробовав множество методик, Кох выбрал длявыявления микобактерий в тканях окрашивание их метиленовым синим притемпературе +40°С. После нескольких дополнительных манипуляций клеткимикроорганизма приобретали коричневую окраску, а микобактерии — «прекрасноголубую». Более того, все исследованные Кохом возбудители других инфекционныхзаболеваний, кроме возбудителя проказы, тоже окрашивались в коричневый цвет.Кох показал наличие микобактерий в легких больного туберкулезом, в кишке,костях, почках, лимфатических узлах и коже.
Кох исследовал не только ткани больных туберкулезом людей,но и животных, спонтанно заразившихся и искусственно зараженных, и во всехслучаях он обнаружил одного и того же возбудителя — микобактерию туберкулеза.Кох поставил перед собой задачу: выделить микобактерии из тканей, размножить ихв культуре и, введя здоровому животному, вызвать у него типичную картину,туберкулеза. Кох разработал плотную питательную среду для культивирования микобактерии.Ее получали из сыворотки или цельной крови животных, подвергнутой термическойобработке (+58°С в течение 1 ч на протяжении шести последовательных дней, затем+65°С в течение нескольких часов). Частицу пораженной туберкулезом ткани спомощью прокаленной на огне платиновой петли переносили на поверхность среды ипомещали чашку со средой в термостат для выращивания при температуре 37-38°С. Врезультате из отдельных возбудителей возникали колонии, содержавшие толькомикобактерии туберкулеза (чистая культура). Частицы выращенной культуры вводилиживотным подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно или в переднюю камеру глаза и вкаждом случае получали типичную картину туберкулеза.
Доклад, сделанный Кохом на Берлинском физиологическомобществе 24 марта 1882 года, занимает лишь две печатных страницы и все жесодержит доказательства открытия микобактерии туберкулеза и описание ее главныххарактеристик. В нем изложена методика окрашивания микобактерии в тканях и еепостоянное присутствие в туберкулезном процессе, упомянута методика созданиячистых культур и дана информация о типичных и положительных результатахпрививания микобактерии животным. Было также подчеркнуто, что возбудитель можетпередаваться с мокротой больного.
В 1890 году Кох объявил о выделении вещества, спомощью которого можно было контролировать рост микобактерии туберкулеза in vitro (в пробирке) и in vivo (в организме больного) [1]. Это был туберкулин — глицериновый экстракт чистой культуры микобактерии туберкулеза. Для лечениятуберкулеза он оказался непригоден, зато был ценен, как диагностическоесредство: его внутрикожное введение вызывало иммунную реакцию: в месте введенияпроявлялась воспалительная реакция, по величине которой можно было судить оналичии или отсутствии микобактерии в организме. Это позволило выявлять скрытыеформы туберкулеза.
Кроме достижений в понимании природы туберкулеза, Кохеще и определил стратегию дальнейших исследований: бороться с заразнымиболезнями можно, только определив специфического возбудителя каждой из них.
Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) и Ф. Циль усовершенствовалиметодики окраски тканей, что позволило ускорить диагностику туберкулеза.Прежние понятия «верхушечная пневмония» и «верхушечный катар» исчезли измедицинской литературы. Появилась возможность пробовать предлагаемые противтуберкулеза лекарства сначала in vitro и только после этого in vivo. Работы Коха по туберкулину послужили отправнойточкой для создания Берингом (Нобелевская премия 1901 года) антидифтерийнойсыворотки.
Кох основал лабораторную бактериологию, создав методывыращивания чистых культур. Он сформулировал действующие до сих пор критериидля определения связи между конкретным микроорганизмом и инфекционной болезнью(постулаты Коха).
Глава 3. 1908Илья Ильич Мечников (1845-1916) и Пауль Эрлих (1854-1915)
Формулировка нобелевского комитета: «в знак признанияработ по иммунитету» И.И. Мечников.
В начале 1880-х годов Мечников в Мессине, Италия,отправив семью смотреть цирковое представление, спокойно рассматривал подмикроскопом прозрачную личинку морской звезды. Он увидел, как подвижные клеткиокружают инородную частицу, попавшую в тело личинки. Явление поглощениянаблюдали и до Мечникова, но было принято считать, что это — просто подготовкак транспорту частиц кровью. Неожиданно у Мечникова возникло предположение: ачто если это — механизм не транспорта, а защиты? Мечников тотчас же ввел в телоличинки кусочки шипов мандаринового дерева, которое он приготовил вместоновогодней елки для своих детей. Подвижные клетки вновь окружили чужеродныетела и поглотили их.
Если подвижные клетки личинки, думал он, защищаюторганизм, они должны поглощать и бактерии. И это предположение подтвердилось.Мечников прежде не раз наблюдал, как белые клетки крови — лейкоциты, так жесобираются вокруг проникшей в организм инородной частицы, формируя очагвоспаления. Кроме того, после многих лет работы в области сравнительной эмбриологиион знал, что эти подвижные клетки в теле личинки и лейкоциты человекапроисходят из одного зародышевого листка — мезодермы. Получалось, что у всехорганизмов обладающих кровью или ее предшественником — гемолимфой, есть единыймеханизм зашиты — поглощение инородных частиц клетками крови. Так был открытфундаментальный механизм, с помощью которого организм защищает себя отпроникновения в него чужеродных веществ и микробов. По предложению профессораКлауса из Вены, которому Мечников рассказал о своем открытии, клетки-защитникибыли названы фагоцитами (от греч. phagein — пожирать и kytos- клетка), а само явление — фагоцитозом. Механизм фагоцитоза был подтвержден ворганизме человека и высших животных. Лейкоциты человека окружают проникшие ворганизм микробы и, подобно амебам, образуют выпячивания, охватывают со всехсторон инородную частицу и переваривают ее.
Пауль Эрлих
Начав с работы с дифтерийным токсином в Институтеинфекционных болезней. Эрлих создал теорию гуморального иммунитета (по еготерминологии — теорию боковых цепей). Согласно ей, микробы или токсины содержатв себе структурные единицы — антигены, которые вызывают в организме образованиеаптител — особых белков класса глобулинов. Антитела обладаютстереоспецифичностью, то есть конформацией, позволяющей им связывать только теантигены, в ответ на проникновение которых они возникли. Так Эрлих подчинилвзаимодействие аптиген-антитело законам стереохимии. Вначале антителасуществуют в виде особых химических групп (боковых цепей) на поверхности клеток(фиксированные рецепторы), затем часть их отделяется от поверхности клетки иначинает циркулировать с кровью (свободно перерешающиеся рецепторы). Встречаясьс микробами или токсинами, антитела связываются с ними, обездвиживают их ипредупреждают их действие на организм. Эрлих показал, что отравляющее действиетоксина и его способность связываться с антитоксином — это разные функции и наних можно воздействовать раздельно. Повысить концентрацию антител можно былоповторными введениями антигена — так Эрлих решил беспокоившую Беринга проблемуполучения высокоэффективных сывороток. Эрлих ввел различие между пассивнымиммунитетом (введение готовых антител) и активным иммунитетом (введениеантигенов для стимуляции собственного антителообразования). Исследуя растительныйяд рицин, Эрлих показал, что антитела появляются не сразу после введения вкровь антигена. Он первым изучал передачу части иммунных свойств от матери кплоду через плаценту и к младенцу — с молоком.
Открытие Мечникова далеко не сразу получило признаниеученого сообщества. Его поддерживали главным образом его же ученики и мало ктоиз посторонних. Намного большей популярностью пользовалась теория иммунитета,предложенная Эрлихом. Между Мечниковым и Эрлихом возникла долгая и упорнаядискуссия в печати об «истинной теории иммунитета». Наиболее сильный удар попозициям Мечникова нанесла весть об открытии Берингом и Китасато в: 1890 годугуморальной (то есть обусловленной антителами) природы иммунитета к дифтерии.Борде (Нобелевская премия 1919 года), ученик Мечникова, невольно повредилучителю, описав лизис (разрушение и растворение) бактерий и эритроцитовантителами и неким термолабильным (нестойким к высоким температурам) фактором,содержащимся в крови. Эрлих и Моргенрот продолжили изучение этого фактора иназвали его комплементом (лат. complementum — дополнение, добавление). Фагоцитоз Мечникова здесь вроде бы былнепричем. Казалось, идея «гуморализма» окончательно победила.
Мечников ответил простым опытом: возбудители сибирскойязвы, помещенные в маленький бумажный мешочек, свободно пропускавшийрастворимые антитела и не пропускавший клетки-фагоциты, сохраняли своювирулентность (способность вызывать заражение). Мечников изложил свои взгляды ввышедшей в 1901 году книге «Иммунитет к инфекционным болезням», но скептиков иона не убедила.
Долгая полемика между Мечниковым и Эрлихом не принеслапобеды ни одному из них. В начале XX века Альмрот Эдвард Райт (1861-1947) и С.Р. Дуглас в бактериологическом отделении лондонской больницы Св. Марии отрылисуществование антител, облегчающих фагоцитоз, которым Райт — большой ценительклассической словесности — дал название опсонинов (греч. opsoniazo — снабжать пищей).
Накал страстей и интерес широкой публики к спору былитак велики, что Бернард Шоу посвятил этой теме пьесу «Врач на распутье», гдегерои рассуждают о фагоцитах и опсонинах. Открытие Райта и Дугласа позволило,наконец, свести взгляды обеих школ в единую теорию иммунитета. Фагоцитозполучил название клеточного, а антителообразование — гуморального иммунитета.Мечников и Эрлих разделили в 1908 году Нобелевскую премию [2].
Признание научным сообществом теории фагоцитозаопосредованно привлекло внимание к той области науки, из которой эта теориявышла, — к эволюционной эмбриологии, одним из создателей которой по правуявляется Илья Ильич Мечников.
Глава 4. 1913Шарль Робер Рише (1850-1935)
Формулировка нобелевского комитета:
«…за открытие того, что повторное введение в организмживотного и человека чужеродных белков и некоторых других веществ приводит кповышению чувствительности к ним, и что при повторном контакте с тем жевеществом может возникнуть анафилактический шок – тяжелая реакция всегоорганизма, часто ведущая к смерти. Таким образом, было показано, что защитныеиммунные механизмы могут вызывать болезнь».
Рише скромно утверждал, что его открытие былорезультатом не глубокого осмысления, но «простого наблюдения, почтислучайного». «У меня нет другой заслуги, кроме той, что я не отказался увидетьфакты, которые сами предстали передо мною совершенно очевидным образом, — говорил он в своей Нобелевской лекции. — В экваториальных морях можно встретитькишечнополостных животных, называемых Physalia, известных также как «португальский кораблик». Эти животныев принципе состоят из мешка, наполненного воздухом, что позволяет им плаватьподобно кожаному меху. С этим мешком соединена полость, украшенная оченьдлинными филаментами, в воде висящими вниз. Эти филаменты, иногда в 2-3 м длиной, вооружены маленькими выростами, которые прилипают, как присоски, к встречаемым имипредметам. А во внутренней части этих бесчисленных присосок есть маленькоеострое жало, которое вонзается в прикоснувшееся к ним чужеродное тело так, чтоконтакт с филаментами физалии равноценен множественным инъекциям яда.»
Далее Рише рассказывал, как он, путешествуя поСредиземному морю на яхте Альбера, князя Монако, получил от него и двоих общихдрузей Жоржа Ришара и Поля Портье совет: изучить яд физалии. Этот яд хорошорастворялся в глицерине и введение такого раствора вызывало симптомы отравленияядом физалии. Вернувшись в Париж, и не имея возможности работать с физалиями,Рише переключился на исследование актиний (Actiniae), которых было в избытке, так какони обитают в водах европейских побережий.
Экстракт щупалец актинии тоже оказался токсичным. Ришеи Портье попытались определить токсическую дозу. Это было трудным делом, таккак яд действовал медленно, и надо было ждать 3-4 дня, чтобы определить, былали доза смертельной. Требовались 1 кг глицерина и 1 кг щупалец, чтобы получить (после фильтрования) жидкость, вызывающую смерть лабораторного животногов дозе 0,1 мл на 1 кг живого веса.
Что будет, если некто примет умеренную дозу яда и черезнесколько дней, восстановив свои силы полностью, вновь примет ту же дозу тогоже яда? — Такой вопрос задал себе Рише и предположил два возможных ответа.Первый и самый простой: ничто не изменится в организме и яд вызовет тот жеэффект. Второй: произойдет некоторое привыкание, организм станет менеечувствительным или нечувствительным вовсе. Оба варианта развития событий былиизвестны задолго до работ Рише. А потом случилось совершенно непредвиденное: усобаки, получившей ранее несмертельную инъекцию яда, после получения во второйраз чрезвычайно низкой дозы (5 мкл), немедленно проявились признаки острогоотравления: рвота, кровавый понос, резкое нарушение сердечного ритма, потерясознания, удушье и смерть. Так Рише впервые обнаружил существование третьего вариантаразвития событий — повышение чувствительности организма к яду. Для обозначенияэтого явления он в 1902 году предложил термин анафилаксия (от греч. ana — усиление действия и phylaxis — защита).
Повторяя в разных вариантах этот опыт, Рише и Портье выяснилитри главных факта, касающихся анафилаксии: (1) животное, прежде получавшее яд,намного более чувствительно к нему при повторном введении, чем контрольное(интактное) животное; (2) повторная инъекция вызывает быстрое и полноеугнетение нервной системы, симптомы которого совершенно отличны от имевшихместо после первого введения; (3) состояние анафилаксии вырабатывается за 3-4недели (инкубационный период). Таким образом, то, что ранее считалось страннымкурьезом, Рише превратил в принцип общебиологического значения. Он такжеувидел, что анафилаксия не является простым усилением первоначальных симптомов,но имеет свои собственные признаки.
После того, как основные факты, касающиесяанафилаксии, были твердо установлены, другие ученые расширили поле исследований.В 1903 году французский физиолог Николя Морис Артюс в Лозанне показал, что есликролику вводить сыворотку крови, то первая инъекция является анафилактогенной,то есть через три недели кролик становится чрезвычайно чувствительным ко второйинъекции сыворотки. Он наблюдал в месте введения локальное воспаление, котороес тех пор называется реакцией Артюса. Так понимание анафилаксии было расширеноот реакции на белок-токсин до всех белков, в том числе и тех, которые припервом введении токсичными не были.
В 1905 году американцы Розенау и Андерсон сообщили,что после того, как анафилаксия была выработана инъекциями молока, сывороткикрови, яичного белка или мясного экстракта, она при повторном введениипроявлялась даже при столь малых дозах как 10 нл раствора. Они также установилиспецифичность этой реакции и показали, что из всех лабораторных животныхнаиболее чувствительна к анафилаксии морская свинка.
В 1907 году Рише провел эксперимент с целью выясненияпатогенеза (механизма развития) анафилаксии: он ввел кровь животного, укоторого уже была выработана анафилаксия, интактному животному и наблюдалразвитие у него анафилаксии. Из этого следовало, что анафилактический токсин — вещество, содержащееся в крови [1].
Рише также разработал диагностические тесты длявыявления повышенной чувствительности к различным веществам.
Значение открытия Рише для биологии и медициныогромно. Он первым показал, что защитные иммунные механизмы могут вызыватьразвитие болезни, притом смертельной. Например, анафилактический шок иногдавозникал после введения противодифтерийной сыворотки, разработанной Берингом.Иногда причиной шока было введение лошадиной сыворотки для иммунизации противстолбнячного токсина, и даже укусы пчел или инъекция пенициллина.
Ученик Мечникова Александр Михайлович Безредка(1870-1940) разработал метод десенситизации (лат. de — снижение и sensitivus — чувствительный) или десенсибилизации (лат. de и sensibitis — чувствительный) — профилактики анафилактического шока путем введениясверхмалых и постепенно повышающихся доз сыворотки.
Глава 5. 1919 Жюль Борде (1870-1961)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытия,касающиеся иммунитета».
В 1895 году Борде сумел осуществить реакциюбактериолиза в пробирке. Сыворотка животных, перенесших холеру, вызывалабактериолиз холерного вибриона (возбудителя холеры). Из этого Борде сделалвывод, что иммунитет переболевших животных обусловлен присутствием в их кровидвух веществ, из которых одно термостабильно (не теряет активности принагревании), другое, наоборот, термолабильно (инактивируется нагреванием).Борде назвал первое «сенситизатором» (лат. sensitivus — чувствительный), второе«алексином» (от греч. alexo- защищать). Позднее по предложению Эрлиха сенситизатор называли«амбоцептором», сейчас его название – антитело. Алексин по предложению того жеЭрлиха и Моргенрота превратился в комплемент (лат. соmрlеmеntum — дополнение),под этим названием он известен и сейчас. Нагреванием сывороток интактных ииммунизированных животных и введением их в различных сочетаниях другимживотным, а также многочисленными опытами in vitro Борде установил, чтокомплемент содержится в сыворотке крови всех животных — иммунизированных иинтактных, а антитела, наоборот, появляются только при иммунизации (черезнекоторое время после введения их в организм). Он также показал, чтогемагглютинация и гемолиз (склеивание и разрушение эритроцитов при переливаниикрови) происходят по тому же механизму, что и бактериолиз [1].
Борде предложил метод определения антигенов. Суть егосостоит в том, что введением известного антигена в кровь лабораторногоживотного вызывают образование в его организме антител. Затем сыворотку кровиэтого иммунизированного животного смешивают in vitro с кровью или другойисследуемой жидкостью тела, Если появляются характерные признаки реакции«антиген-антитело», например, преципитация (выпадение в осадок), делают вывод оприсутствии в исследуемой жидкости данного антигена.
В 1900-е годы Борде разрабатывал и совершенствовалметоды определения антигенов. Его многолетним помощником был муж сестрыбактериолог Октав Жангу. В 1902 году Жангу продемонстрировал связываниекомплемента с антителами, выработанными в ответ на инъекции молока.
Борде и Жангу разработали также непрямой тестгемагглютинации, в котором эритроциты используются в качество переносчиковчужеродного антигена, а затем агглютинируются соответствующими антителами икомплементом. Новые методы позволили Борде и Жангу идентифицировать палочкукоклюша, которая в честь авторов получила название бактерии Борде — Жангу, илиBordetella pertussis. Продолжая исследования коклюша, Борде в 1910 годуобнаружил антигенную вариабельность бактерий. Это явление имеет важное значениедля медицины, так как некоторые патогенные микробы, меняя свою антигеннуюструктуру, приобретают устойчивость к вакцинам.
Борде впервые указал на роль ионов кальция и ферментатромбина в свертывании крови. По окончании Первой мировой войны Борде занялсяпроблемой взаимодействия между бактериями и поражающими их вирусами — бактериофагами. Он впервые показал наследование бактериальными клеткамилизогении — способности вызывать разрушение клеток. Изучение бактериофагов илизогении стало ключом к великим открытиям генетики в середине XX века.
Используя метод связывания комплемента, предложенныйБорде в 1906 году немецкий иммунолог Август Вассерман и его коллеги сделалисразу несколько важных открытий. Во-первых, обнаружили антисифилитическиеантитела в крови обезьян, зараженных сифилисом. Во-вторых, нашли такие жеантитела в цереброспинальной жидкости больных tabes dorsales (сухоткой спинногомозга) и тем самым доказали, что эта страшная болезнь является одной из формсифилиса. В-третьих, продемонстрировали наличие этих антител в крови больныхсифилисом. С тех пор реакция Вассермана остается одним из самых распространенныхтестов в венерологии.
Реакция связывания комплемента была также примененадля диагностики сапа.
Глава 6. 1930Карл Ландштейнер (1868-1943)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытие группкрови человека».
В 1900 году Ландштейнер и Самуэл Шатток, работаянезависимо, сообщили о несовместимости разных типов человеческой крови. ЗаслугаЛандштейнера состояла в том, что именно он понял, что агглютинация эритроцитов,происходящая при переливании крови, не патологическое, а нормальное явление [1].Уже в следующем (1901) году он предложил относить кровь каждого человека кодной из трех групп: А, В или С. (Группа С позднее была переименована в «группу0».) Различие между группами состояло в том, какие антигены (сложные белки,активирующие иммунную систему) имелись на поверхности эритроцитов данногочеловека. Эритроциты группы А несли антиген А, эритроциты группы В- антиген В,эритроциты группы 0 не содержали ни того, ни другого антигена. Не менее важнымбыло то, что в крови большинства людей изначально содержатся готовые антитела кантигенам А и В чужих эритроцитов. Поэтому, если перелить человеку кровь инойгруппы, чем его собственная, возможна встреча антител с соответствующими имантигенами, реакция между ними и как результат — склеивание эритроцитов.Агглютинированные эритроциты закупоривают капилляры и тем самым нарушаюткровоток в жизненно важных органах, прежде всего в почках, от чего человекможет погибнуть.
В 1902 году сотрудник Ландштейнера А. Штурли вместе сА. фон Декастелло существенно уточнили схему, добавив к ней еще одну группукрови — АВ (эритроциты ее обладателей содержат оба антигена). То же сделал в1907 году чех Ян Янский.
В течение нескольких лет было предложено дваусовершенствования, которые сделали переливание крови практически выполнимым.Во-первых, был создан способ определения групп крови. Во-вторых, обнаружено,что цитрат натрия препятствует свертыванию крови, что позволило хранитьдонорскую кровь в течение хотя бы непродолжительного времени, а не переливатьее непосредственно от донора реципиенту. Первая мировая война показала,насколько своевременным было открытие Ландштейнера, хотя мощные службыпереливания крови были созданы по всему миру позднее. Переливание крови сделаловозможными операции на сердце, крупных сосудах, легких. Хирургия в целом смоглаперейти к более продолжительным и сложным операциям. Периодическое переливаниедонорской крови — обязательный компонент лечения анемий, лейкемий и многихдругих болезней крови и иммунной системы.
Кровь рассматривают, как жидкую ткань. Переливаниекрови — строго говоря, первая успешная пересадка ткани от одного человека кдругому. За ней последовали пересадки все более сложных и крупных органоввплоть до трансплантации сердца и даже комплекса «сердце-легкие».
Открытие Ландштейнера имело и другие, но началунеожиданные, последствия; для судебной медицины стало громадным подспорьемопределение групповой принадлежности следов крови, находимых на местепреступления.
В 1910 году Эмиль фон Дунгерн высказал предположение онаследовании групп крови, в 1924-1925 годах математик Ф. Бернштейн проверил этуидею, и она утвердилась среди ученых. Теперь, сравнив группы крови ребенка ипредполагаемого отца, можно было прийти к одному из двух заключений: «X можетбыть отцом У» или «Х не может быть отцом У». (Однако, утверждать«X, являетсяотцом У» на основе сравнения групп крови нельзя. Это стало возможным лишь впоследние десятилетия XX века в результате развития методов сравнения ДНК, покаеще сложных и очень дорогих.) Выяснилось, что АВО — не единственная системагрупп крови человека. Сам. Ландштейнер в 1927 году обнаружил антигены M и N, а в 1940-м он вместе с Александром Соломоном Винером и Ф.А. Т. Левином описал еще один белок эритроцитов, названный резус-фактором (Rh). Вскоре удалось объяснить многиеслучаи гемолитической желтухи новорожденных. Если кровь плода содержитрезус-белок, а кровь матери — нет, то те небольшие количества белков кровиплода, которые проникают сквозь плацентарный барьер в кровоток матери,оказываются достаточными для активации ее иммунной системы. Материнскийорганизм вырабатывает средства защиты от чужеродного белка и они разрушаютплод. Прежде такие дети почти всегда погибали, теперь их стали спасать спомощью полного (заместительного) переливай крови. Беременность «Rh-отрицательной» женщины от «Rh-положительного» мужчины сталапредметом особой заботы врачей.
В 1937 году У. Бонд и Л. Дж. Бонд обнаружили антиген Аи В в тканях мумий. Позднее такие методы были использованы для анализа миграциидревних народов. Антропологи получили возможность, сравнивая распространенностьразличных групп крови среди населения разных стран, судить о перемещенияхнародов, происходивших в доисторические времена.
В 1950-1960-е годы количество антигенов, открытых вкрови нарастало лавинообразно. Были описаны системы Кид, Даффи, Келл-Келдано,Льюис, Лютеран и многие другие. Однако все они, включая МN и Rh имели одно весьма существенноеотличие от системы АВО только к антигенам А и В в крови здорового человекамогли изначально присутствовать антитела. Поэтому переливание крови без учетагрупповой принадлежности в системе АВО часто приводило к тяжелым осложнениямфазу же, в момент трансфузии. Игнорирование всех прочих факторов при первомпереливании никак не проявлялось, антитела к чужеродным белкам должны былинакопиться в крови реципиента в течение нескольких месяцев. Только повторноепереливание той же иногруппной крови могло закончиться трагически.
Возможность многократно производить массивныепереливания крови во время хирургических операций позволила создать в 1960-егоды аппараты искусственного кровообращения, заменявшие на время операциисердце и легкие пациента. Стали проводить операции на «сухом» сердце.
Отрицательные последствия увлечения переливаниямикрови появились позднее. Даже при постоянном и строгом контроле время отвремени переливают кровь, зараженную вирусами гепатитов, СПИДа, реже — возбудителем сифилиса. Это послужило одной из причин разработки искусственныхкровезамещающих жидкостей.
Глава 7. 1951Макс Тэйлер (1899-1972)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытия,касающиеся желтой лихорадки и способов борьбы с ней».
В 1930 году Тейлер сообщил, что желтую лихорадку можнопривить и белым мышам, если вводить возбудителей непосредственно в мозгживотных (введение в другие органы заболевания у мышей не вызывало) [1].
В следующем году Тейлер доказал, что мыши, которымпривили желтую лихорадку введением сыворотки больных людей или обезьян,приобретают устойчивость к возбудителю. Тейлер также установил, чтовозбудитель, перевитый от одной мыши к другой, становится настолькоослабленным, что им уже можно прививать обезьян, делая их, таким образом,невосприимчивыми к болезни. Тейлер использовал для этого вирулентный (заразный)для макак-резусов штамм вируса, выделенный в Дакаре, Французская ЗападнаяАфрика, Мати, Селляром и Легре. В результате прививки у мышей развивалсяэнцефаломиелит (воспаление головного и спинного мозга). Селляр, Ллойд и Пеннапоказали, что этот вирус обладает выраженной нейротропностью, то есть поражаеттолько нервную систему, но не затрагивает внутренние органы животного. Успешнаяпроверка прививки па людях была произведена Селляром и Летре в 1932 году.Разработанная ими вакцина получила название французской.
Эта вакцина все еще считалась небезопасной для людей,что привело Тейлера и его сотрудников Ллойда, Смита и Риччи к попытке создатьболее безопасную вакцину. После 89-го пассажа вируса Asibi они получили мутантный штамм, названный штаммом 17D. Eго нейротропность была значительно ниже: при введении в мозгобезьян он вызывал менее тяжелые формы энцефалита, не приводящие, как правило,к смерти животных.
Тейлер также создал тест на наличие иммунитета кжелтой лихорадке: сыворотку крови исследуемого человека вводили мышам, и после-этого их заражали вирусом. Отсутствие заражения свидетельствовало о наличии вкрови человека антител к возбудителю.
Вакцину 17D в течение трех лет (1937-1940) испытывали в Бразилии. Рокфеллеровскийинститут разослал миллионы доз вакцины, которой было привито более 100 млн.человек.
Пельтье с сотрудниками в 1939 году разработалиметодику прививания желтой лихорадки путем скарификации (небольшого надреза)кожи, то есть так же, как это делали уже давно, прививая оспу. Это существенноупростило массовую вакцинацию, что позволило французам подвергнуть ей в своихафриканских колониях 20 млн. человек без каких-либо серьезных осложнений.
Сойер, Китчен и Ллойд разработали методику иммунизациидля всех, работающих с вирусом желтой лихорадки, после чего случаи заражения влабораториях прекратились.
Желтая лихорадка из-за своей высокой контагиозности(заразности) и частоте смертельных исходов была отнесена (наравне с чумой иоспой) к числу особо опасных инфекций.
Всемирная организация здравоохранения разработалаправила обязательной вакцинации пассажиров, путешествующих через страны, гдераспространена желтая лихорадка. Открытие Тейлора позволило ускорить освоениетропических территорий. Непривитые лица, побывавшие в районе эпидемии желтойлихорадки, подвергаются строгому карантину. Открытие Тейлера позволило держатьпод контролем распространение этой болезни, спасло жизнь и сохранило здоровьемногим миллионам людей. Представляя лауреата, председатель Нобелевскогокомитета профессор X. Бергстра сказал, что хотя идея, положенная в основуработы Тейлера, известна чуть ли не со времен Дженнера, открытие Тейлера даетнадежду на обуздание, других вирусных инфекций, и потому Тейлер оказал услугучеловечеству, что сделал именно то, что Альфред Нобель определил в качествекритерия для награждения премией его имени.
Именем Тейлера назван эпидемический вирусныйэнцефаломиелит мышей, вспышка которого в лаборатории может полностью уничтожитьвсех лабораторных мышей — болеть Тейлера. Имя Тейлера сохранилось также вназвании «вируса Тейлера, вызывающего эту болезнь.
Глава 8. 1957Даниель Бове (1907)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытия,касающиеся синтетических соединений, которые подавляют действия некоторыхвеществ организма и особенно их действие на сосудистую систему и скелетныемышцы».
Разработка фармакологических средств, действующих напередачу возбуждения в синапсах автономной (вегетативной) нервной системы,которая регулирует работу главным образом внутренних органов, была начата впарижской лаборатории учителя Бове химика Эрнеста Фурно. Именно на этомнаправлении Бове решил применить увлекшую его идею конкурентных отношений междуфизиологическими регуляторами и их аналогами — потенциальными лекарствами. Емуудалось синтезирован, вещества, структурно подобные важнейшим эндогеннымрегуляторам — нейротрансмиттерам ацетилхолину и норадреналину, гормонуадреналину, а также к местному гормону серотонину. Новые вещества действоваликак конкуренты или блокаторы эндогенных регуляторов. В этих работах,проводившихся в Высшем институте здоровья в Италии, участвовали, кроме самогоВове, химики Марини-Беттоло и Чиаварелли, также фармакологи Филомена Нитти,Лонго и Гварино. Они выявили некоторое структурное сходство между молекуламиадреналина и некоторых вызывающих те же эфекты симпатомиметиков таких как амфетамин,с одной стороны и алкалоидами спорыньи, например, амидом лизергиновой кислоты,с другой. У некоторых производных алкалоидов спорыньи было обнаружено,наоборот, симпатолитическо, например, сосудорасширяющее действие. Это навелоБове и его коллег на мысль о возможности синтезирования ряда структурнородственных веществ, в которых симпатомиметические свойства постепенноснижались бы, а симпатолитические — также постепенно увеличивались, что и былосделано.
Бове и его коллеги синтезировали более 400 курареподобныхвеществ и создали препарат галламин (коммерческое название — флакседил).
Поиски антагонистов еще одного местного гормонагистамина были начатые лаборатории Фурно в 1937 году. Первый активный препарат,антегран, был получен в 1939 году. Его антиаллергическое действие отвечалозапросам медицины и сразу же сделало разработку данного направления в высшейстепени перспективным.
Бове считал, что антигистаминные средства могут бытьнайдены среди веществ, сходных по структуре либо с симпатолитиками, либо с симпатолитикамии парасимпатолитиками одновременно, либо, наконец, с самим гистамином.Оправдались все три предположения [1].
Бове говорил, что примененный им подход далфармакологам в руки нить Ариадны и избавил их «от блужданий в лабиринтефизиологических эффектов и химических структур».
Бове инициировал создание антагонистов биогенныхаминов, которые стали важнейшими средствами лечения гипертензии, нервных ипсихических расстройств а также множества других нарушений гуморальной инервной регуляции. Например, холинолитики были применены для снятия колик(болезненных спазмов гладких мышц) внутренних органов, расширения зрачка дляподробного исследования дефектов зрения и мн. др.
После первых успехов Бове и его коллег разработкойантигистаминных препаратов занялось сразу несколько исследовательских групп.Вскоре к ним присоединились еще 500 химиков, которые в совокупности менее чемза 10 лет синтезировали примерно 5000 антигистаминных препаратов.
Антигистаминные средства широко применяются длялечения аллергий, например, астмы и сенной лихорадки. Производные фенотиазина,первоначально синтезированные в качестве антигистаминных средств, позднееприменялись при лечении болезни Паркинсона и шизофрении.
Глава 9. 1960Френк Макфалейн Бернет (1899-1985) и Питер Брайн Медавар (1915-1987)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытиеприобретенной иммунологической толерантности».
Френк Макфалейн Бернет
Вклад Бёрнета был результатом, главным образом, еготеоретических разработок. Он первым обратил внимание на то, что организмкаждого позвоночного животного обладает способностью отличать собственные тканиот чужих и именно поэтому он не отвечает иммунной реакцией на антигенысобственного тела. С точки зрения Бёрнета выработка искусственнойиммунологической толерантности в опытах Оуэна являлась простым расширением«списка собственных антигенов организма» путем внесения в нее информации очужих антигенах.
Белок или другая макромолекула несет антигеннуюинформацию потому, что содержит в своем составе химические конфигурации(антигенные детерминанты), отличные от любых конфигураций в аналогичныхмолекулах другого организма. Были получены данные о том, что каждая антигеннаядетерминанта, подобно активному центру антитела, имеет маленькую площадь(примерно 1 — 2 нм²) и, чтобы быть активной, она должна быть частьюсоответствующей молекулы-носителя. На поверхности молекулы могло находитьсянесколько сотен паттернов, образованных узлами из 3-5 аминокислотных остатков,и каждый из них мог бы играть роль детерминанты. Большая часть потенциальныхдетерминант донора не отличается от таковых хозяина и потому — инертна.
Сенгер — (Нобелевская премия по химии за 1958 и 1980годы) обнаружил, что молекулы инсулина у разных видов позвоночных различаютсятремя аминокислотными остатками. Поскольку введение бычьего инсулина человекувызывает у него иммунную реакцию. Бернет предположил, что антигенная информациядолжна быть сосредоточена в очень небольшой части молекулы.
Где же хранилась эта информация? Ерне (Нобелевскаяпремия 1984 года) преполагал, что в глобулинах (белках плазмы крови). Вернет иД. У. Толмэдж предпочитали видеть хранителей памяти в лимфоидных клетках(некоторых белых клетках крови и родственных им образованиях). Предполагалосьтакже существование клеточных рецепторов, способных, подобно антителам,связываться с антигенной детерминантой и в результате активировать иммуннуюреакцию. Количество и доступность таких рецепторов определяли силу иммуннойреакции.
Бёрнет создал методику выращивания вирусов in vitro на клетках куриных эмбрионов, которая была лучшей дотех пор, пока Эндерс (Нобелевская премия 1954 года) не предложил свою. ОпытыБёрнета с выращиванием вирусов в клетках куриных эмбрионов показали, что этиклетки не вырабатывают антител против вирусов, из чего он сделал вывод о том,что условием возникновения иммунологической толерантности является встречаиммунной системы с антигеном на ранней стадии развития организма [1].
Достижения Бёрнета окончательно опроверглиинструктивную интерпретацию теории иммунитета и утвердили торжествоселекционной интерпретации.
Питер Брайн Медавар
Вклад Медавара заключался в получении им ценнейшихэкспериментальных данных. Через несколько лет после Оуэна Медавар и Руперт Э.Биллинхем изучали телят — дизиготных близнецов, то есть близнецов, родившихсяиз двух оплодотворенных яйцеклеток и потому обладающих неодинаковыми наборамигенетической информации. При этом они вовсе не стремились открыть один изосновных законов иммунологии, а просто выполняли задание Г. П. Дональда — разработать методику, с помощью которой можно было бы надежно отличатьдизиготных близнецов от монозиготных, (то есть родившим из одногооплодотворенного яйца). Медавар и Биллингэм пересаживали лоскуты кожи от одноготеленка-близнеца другому и обнаружили, что у большей части близнецовтрансплантаты (пересаживаемые ткани) прекрасно приживаются. Это происходило и умоно-, и у дизиготных пар, так что Медавар и Биллингэм задания не выполнили — теста не создали. Зато они заметили очевидную аналогию с феноменом Оуэна исделали то, что отличает великое открытие от результатов рутиннойисследовательской работы: они поняли, что открыли способ сделать так, чтобывзрослое животное (называемое хозяином) принимало без отторжения трансплантатот другого животного (донора), принадлежащего к тому же биологическому виду,Для этого сразу же после рождения хозяина надо пересадить ему небольшойфрагмент ткани донора, и в результате в течение всей своей жизни хозяин будетспособен принимать от донора любые трансплантаты как свои собственные ткани, безреакции отторжения. Элемент везения здесь тоже присутствовал: химеризм чащевстречается у крупного рогатого скота, чем, например, у овец.
На основании результатов своих исследований на мышахМедавар сформулировал следующие выводы:
1.      После пересадки адаптация происходит не втрансплантате, а в организме хозяина, так антигенные свойства трансплантатасохраняются. Клетки-потомки клеток трансплантата при введении их интактномувзрослому животному вызывают иммунную реакцию.
2.      Состояние иммунологической толерантности, тоесть способности принимать; трансплантат без отторжения, специфично: хозяин,толерантный к трансплантатам от донора, по-прежнему отторгает трансплантаты отвсех других доноров.
3.      Толерантность неизбирательна: хозяин,принявший один трансплантат от донора, примет от него и все другиетрансплантаты. Таким образом, разные ткани одного
организма не различаются антигенами, определяющимиреакцию отторжения.
Однажды выработанную иммунологическую толерантностьможно и ликвидировать. Для поддержания полной толерантности антигенытрансплантата должны постоянно присутствовать в организме хозяина, хотя бы вкрайне низких количествах.
Толерантность градуальна, то есть не подчиняетсяправилу «все или ничего». Можно получить любую степень от ослабленного иммунногоответа до полной толерантности.
Все указывало на то, что изменения, приводящие ктолерантности, происходят не на периферическом уровне, но в центральноммеханизме иммунной защиты.
Медавар, Биллингзм и Лесли Брент опубликовалирезультаты своих экспериментов в 1953 году и, таким образом, подтвердилитеоретические построения Бёрнета. Примерно в то же время дополнительноеподтверждение было получено Н. Гашеком в Чехословакии, хотя он и исходил изневерных теоретических предпосылок. Бёрнет и Ф. И. Феннер включили феноментолерантности в новую теорию иммунологии.
Глава 10.1972 Родни Р. Портер (1917-1985) и Джеральд М.Эдельман (1929)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытия,касающиеся химической структуры антител».
Портер поставил себе задачу найти те части молекулы,которые ответственны за способность антитела специфически связываться именно стем антигеном, против которого они выработаны. Он нашел, что это действительномогло быть сделано при помощи протеолитического (расщепляющего белки) фермента папаина.По некоторым причинам у него была уверенность, что антитело должно иметь дваидентичных сайта связывания. Расщепив молекулу антитела, Портер получил дваодинаковых малых Fab-фрагмента иодин непарный большой Fc-фрагмент.Портер обнаружил, что Fab-фрагментысохраняют способность связывания с антигеном, а Fc-фрагмент таким свойством не обладает. Поначалу Портерсчитал, что молекула антитела представляет собой линейную цепочку из примерно1300 аминокислотных остатков.
Эдельман исходил из предположения, что если ужмолекула инсулина, имеющая в своем составе только 51 аминокислотный остаток,состоит из двух цепей, то
антитело, молекулярная масса которого на десятки разбольше, должно состоять из нескольких полипептидных цепей, скрепленных скореевсего дисульфидными мостиками. Поскольку эти последние связи довольно слабы,Эдельман испробовал методы, способные их разорвать. В 1961 году Эдеяьман и М.Пулик сообщили, что им удалось разделить молекулу на отдельные полипептидныецепи: две «легкие» (L) и две (в двараза более длинные) «тяжелые» (H)цепи. Ни одна цепей не обладала специфической способностью связываться сантигеном.
Портер объединил эти данные с результатами собственныхисследований и 1962 году объявил о создании модели молекулы антитела, которая стех пор стала общепринятой. Согласно Портеру, молекула антитела(иммуноглобулина класса G)имеет вид буквы Y. Каждая из двухветвей сформирована одной легкой цепью передней частью тяжелой цепи, а стебельобразован задними частями тяже, цепей. Различные цепи залегают бок о бок,скрепляемые дисульфидными связями. Таким образом, способность к специфическомусвязыванию, свойственная кончикам ветвей, основана на взаимодействий междусвободными концами легкой и тяжелой цепей, каждая из которых сама по себе неактивна.
Портер и Эдельман объединили усилия своих лабораторий,и периодически обсуждли полученные результаты на совместных рабочих совещаниях.Было установлено, что и в легких, и в тяжелых цепях есть вариабельные иконстантные области. Ценную информацию принесло сравнение структуры антителразличной специфичности и антител, полученных от животных разных биологическихвидов.
Стало возможным определение аминокислотнойпоследовательности в полипептидных цепях, из которых состоят молекулы антител.Проделав огромную работу, сотрудники Эдельмана к 1969 году полностьюрасшифровали первичную структуру молекулы иммуноглобулина (все 1300аминокислотных остатков) и определили в ней домены, ответственные за различныефункции антител [1].
Как известно, существует несколько главных классовантител с различными функциями и характеристиками. Легкие цепи во всех видахантител принципиально одни и те же (хотя и обладают разной электрофоретическойподвижностью), а тяжелые цепи в каждом классе — свои. Задние части тяжелыхцепей в стебле определяют способность антител активировать систему комплемента,который например, при контакте антитела с некоторыми клетками и микробамираствору и уничтожает их. В этой же части молекулы расположены химическиегруппы, которых зависит способность антитела проникать сквозь некоторыемембраны, например, сквозь плаценту от матери в организм плода.
Эдельман и Портер дали миру ясное изображениеструктуры и механизм действия антител — важнейших биологических веществ. Этимони заложили надежную основу для дальнейшего изучения иммунных процессов методаточных наук, то есть создали то, чего иммунологии так недоставало. Открытиетотчас же вызвало «взрыв» иммунологических исследований по всему миру.
В 1967 году Эдельман и Дж. Хелли предложили гипотезу,которая должна была указать решение парадокса, связанного с необходимостьюгенетической заданности 10 млн. возможных вариантой антител. Согласно гипотезе,каждая цепь (Н и L) в молекулеантитела определяется лишь одной парой генов. В ходе развития клеток, синтезирующихантитела, эти гены рекомбинируют, в результате чего и возникает такое обилиевариантов белка. Эта гипотеза получила признание только в конце 1970-х годов,когда была подтверждена методами генной инженерии.
Последовавшие вслед за признанием поиски быстропривели к результатам, ценным для клинической диагностики и терапии.
Глава 11.1977 Розалин Ялоу (1921)
Формулировка нобелевского комитета:
«за открытие метода радиоиммунологическогоисследования пептидных гормонов ».
Ялоу и Соломон Берсон оказались способны устранитьвозникшее препятствие на пуги развития физиологии и сделали это наиболеенеожиданный способом. К середине 1950-х годов они обнаружили, что в организмелюдей, которым для лечения диабета или шизофрении вводили инсулин, возникалиантитела против; данного гормона. Этот вывод противоречил преобладавшей в товремя концепция, согласно которой столь малый фрагмент белка (51 аминокислотныйостаток) не может обладать антигенной активностью. Для принятия научнымсообществом нового; взгляда потребовалось значительное время. Были получены идругие важные данные. Так, антитела образовывали растворимые комплексы синсулином, к молекуле которого была присоединена радиоактивная метка (изотопйода). Добавление в смесь немеченного (обычного) инсулина влияло на связываниемеченного инсулина с антелами. Другими словами: процент меченого инсулина,связывающегося с антителами, является функцией общей концентрации инсулина врастворе. Этот факт стал отправной точкой для радиоиммунологическогоопределения инсулина, а позднее всех прочих пептидных гормонов в крови и другихжидкостях и тканях тела.
В серии блестящих, признанных теперь классическими,статей 1956-1960 годов Ялоу и Берсон подробно описали свойрадиоиммунологический метод (англ. radioimmunolodical assay — RAI)определения пептидов [3]. Это было захватывающим воображение соединениемиммунологии, изотопных методов, математики и физики. RAI настолько чувствителен, что позволяет определятьинсулин в концентрации 10-20 пг/мл, а АКТГ — менее 1 пг/мл {одна триллионнаядоля грамма в одном миллилитре).
Глава 12.1980 Бару Бенацерраф (1920), Жан Доссе (1916) и Джорд Д. Снелл (1903)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытиеметода радиоиммунологического исследования пептидных гормонов ».
Снелл изучал на мышах возможность пересева опухолей иустановил, что переносимость опухолей детерминирована присутствием наповерхности клеток особых белково-углеводных комплексов, которые Снелл назвалантигенами тканевой совместимости, или Н-антигенами. Правила переносимостиопухолей, которые вывел Снелл, оказались приложимы и к нормальной ткани, такойкак кожа. При пересадках тканей клетки трансплантата, несущие на своейповерхности чужой для организма набор антигенов, входят в контакт с клеткамииммунной системы организма-хозяина. Те вырабатывают защитную реакцию иотторгают чужую ткань.
В 1946 году Снелл обнаружил, что Н-антиген идентиченантигену, описанному Горером. Объединив свои усилия, Снелл и Горер начали сериюисследований на мышах чистых линий. (Чистой линией, или просто линией,называется потомство, полученное в результате многократных близкородственныхскрещиваний и ставшее генетически однородным, как монозиготные близнецы.)
После длительных экспериментов, результаты которыходнажды были уничтожены пожаром в лаборатории, Снеллу удалось доказать, чтоформирование Н-антигенов детерминировано генами (Снелл назвал Н-генами),находящимися в пределах одной области в одной хромосоме. Эта область получиланазвание гладкого комплекса гистосовместимости (англ. major histocompatibility complex — MHC), МНС былобнаружен у всех исследованных классов позвоночных — у рыб, рептилий, птиц имлекопитающих, В пределах МНС мыши было установлено существованиеприблизительно 80 различных генов. Участие МНС в регуляции важных иммунологическихреакций позволило Снеллу назвать гены МНС «супергенами». Он усомнился в том,что истинное их назначение — сопротивляться пересадкам тканей, посколькутрансплантация — ситуация искусственная, в природе почти не встречающаяся.Возникал вопрос: зачем природа создала механизм защиты от пересадок?
Между 1930 и 1950 годами иммунологическиезакономерности трансплантаций устанавливались в опытах на мышах и ничего небыло известно о соответствующей системе в организме человека. Экспериментальныепересадки тканей здесь невозможны. Выход нашел Доссе, обнаруживший громадноезначение лейкоцитов (белых клеток крови) для реакции отторжения. ПервоначальноДоссе изучал аутоиммунные болезни, в том числе он исследовал пациентов,перенесших многократные переливания крови. В 1954 году Доссе обнаружил, чтокровь таких пациентов содержит антитела против донорских лейкоцитов. Этиантитела агглютинировали (склеивали) лейкоциты большинства других людей, но несвои собственные. Подтверждение этому Доссе получил, исследуя антитела в кровиженщин, родивших нескольких детей. В конце 1950-х годов он идентифицировалпервый антиген (белок) гистосовместимости человека. Вскоре были описаны идругие подобные антигены. По месту своей локализации (на мембранах белых клетоккрови) они были названы человеческими лейкоцитарными антигенами (англ. human leukocyte antigens — HLA). В 1965 году Доссе показал, что они детерминированыединой системой генов, локализованных на одной хромосоме [4]. Их назвали HLA-генами. Так Доссе открылчеловеческий эквивалент МНС мышей. Вскоре было выявлено, что сходство системМНС и HLA намного больше, чем первоначальнопредполагалось. Доссе показал, что в пределах HLA-системы человека, как и в МНС мышей, есть дведоминирующих области. Была выдвинута гипотеза о существовании двух тесносцепленных локусов (А и В). Позднее были открыты локусы С и D. Все они расположены в маленькойобласти хромосомы 6. Каждый из них может встречаться в несколькихальтернативных формах. Так, ген А встречается по крайней мере в 15 вариантах, В- в 29, С — в 9 и D — в 12-ти.Индивид может иметь два варианта каждого их этих генов — по одному в каждойхромосоме 6-й пары. Вероятность того, что два человека, не состоящие в кровномродстве друг с другом, получат одинаковый набор HLA-генов, мала, так как число возможных комбинацийпревышает 100 млн. Монозиготные близнецы всегда имеют одинаковый набор HLA-генов.
Сподвижниками Доссе в это время были Ф.Киссмейер-Нильсен и многие др. Они, как до них это делали исследователи фагов,объединились в интернациональную труппу, члены которой в конце 1960-х — начале1970-х годов регулярно обменивалась информацией, в том числе путемпериодического проведения рабочих совещаний по гистосовместимости. Движущимфактором прогресса в этой области была вера членов группы в то, что результатыих труда позволят решить главную проблему, связанную с пересадками органов.
Работая с Эдельманом (Нобелевская премия 1972 года),Бенасерраф обнаружил, что одни морские свинки в ответ на введение простыхантигенов (синтетических полипептидов) вырабатывали антитела, другие — нет.Бенасерраф понял, что способность реагировать таким образом детерминированнагенетически. Он назвал эти факторы Ir-генами (англ, immune response — иммунный ответ). В 1965 году его коллеги описали подобные гены у мышей ивыяснили, что они входят в МНС. В конце 1960-х годов Бенасерраф и егосотрудники в опытах на морских свинках чистых линий проверили эти данные.
В 1976 году другие авторы показали, что белки-продуктытрансплантационных генов регулируют процесс, в ходе которого Т-лимфоцитыотличают нормальные клетки своего организма от чужих (трансплантат) илипереродившихся своих (опухоль) клеток. Иммунная система постоянно следит затем, чтобы собственные клетки тела не изменяли своих уникальных поверхностныххарактеристик. Изменение этих характеристик может произойти при встрече свирусом или когда нормальная клетка трансформируется в клетку опухоли. Именно вэтих случаях способность отличать «свое» от «не-своего» становится оченьважной; изменившиеся клетки должны быть обнаружены и уничтожены. Вскоре быловыяснено, что Ir-гены, как и трансплантационные гены,входят в состав МНС. Продукты трансплантационных генов получили названиемолекул класса I. а продукты Ir-генов— молекул клаcca II.
Таким образом, главное назначение МНС — организациясистемы иммуннологического надзора, а отторжение трансплантатов лишь побочныйрезультат деятельности МНС. В нормальном организме иммуннологический надзорсбалансирован так, чтобы организм внезапно не отреагировал против своих же собственныхздоровых клеток. Если же такое случается, то возникают аутоиммунныезаболевания, такие как, например, ревматоидный артрит.
Глава 13.1984 Нильс К. Ерне (1911-1994), Георг Й. Келлер (1946-1995) и Сезар Мильштейн(1927-2002)
Формулировка нобелевского комитета: «за теории,касающиеся специфичности в развитии и регуляции иммунной системы и открытиепринципа производства моноклональных антител».
Нильс К. Ерне
Иммунная система должна распознавать огромноеколичество чужеродных антигенов и специфически реагировать с каждым. Вопрос опричинах разнообразия в иммунной системе оставался долгое время открытым. Каклимфоциты развивают свои жизненно важные свойства и как они создаютвысокочувствительную систему распознавания антигенов? Все это озадачивало многиепоколения исследователей.
В 1955 году Ерне предложил теорию естественного отборав антителообразовании. Согласно этой теории каждый индивид имеет огромноеколичество естественных антител со специфичностями для всех антигенов, скоторыми его организм может встретиться. Антитела развиваются уже вовнутриутробной жизни, то есть в отсутствии каких-либо внешних антигенов. Когдапоявляется чужеродный антиген, он выбирает себе наиболее подходящую молекулуантитела. Реакция «антиген-антитело» стимулирует производство антител именноэтой специфичности. Эта теория противоречила инструктивным теориям, которыепреобладали в то время. Согласно этим теориям, антиген служит шаблоном дляпроизводства антител. В теории естественного отбора Ерне подразумевается, чтовозникновение огромного числа специфичностей антител происходит независимо отэкзогенных антигенов. Эти представления и составляют основу современнойиммунологии.
Если теория естественного отбора трактует вопросысозревания иммунной системы после того, как она приобрела способностьреагировать с антигеном, то в теории соматического природы иммунногораспознавания (1971) Ерне объяснил, как созревают лимфоциты, способныереагировать с антигеном. Он предположил, что каждый индивид обладает всемигенами, необходимыми для производства антител и антителоподобных молекул,которые могут связывать все сильные трансплантационные антигены. Ерне полагал,что лимфоциты созревают в тимусе и в других лимфоидных органах. Клетки,распознавшие антигены, активируются и начинают делиться. По мере того, как вбыстро делящихся клетках накапливаются мутации, могут развиваться новыеиммунологические специфичности. В то же самое время специфичности лимфоцитов ксобственным трансплантационным антигенам ослабляются. Зрелые лимфоциты распознаютчужеродный антиген. Теория объясняет, как иммунная система нормально созреваетпод влиянием собственных антигенов. Она также объясняет, как иммунологическаяспецифичность регулируется генами, принадлежащими к системе трансплантационныхгенов.
В теории сети Ерне (1974) объясняет, как регулируетсяспецифический иммунный ответ. Основанием для теории стало наблюдение того, чтоантитела могут вызывать образование апти-антител, направленных противантиген-связывающих структур первого антитела. Кроме того, анти-антитела могутстимулировать производство следующею поколения антител — анти-анти-антител. Посуществу, этот каскад антител бесконечен, он последовательно добавляет иммуннойсистеме всё новые специфические свойства. Различные поколения антител илистимулируют, или подавляют производство друг друга. В обычных условиях сетьсбалансирована. Однако когда появляется антиген, равновесие нарушается.Иммунная система пробует восстановить равновесие, что ведет к иммунному ответуна антиген. Теория мощно стимулировала исследования и привела к более глубокомупроникновению в природу иммунной системы. Позднее она была приложена кдиагностике и лечению болезней.
Георг Й. Келлер и Сезар Мильштейн
Известно, что в организме есть клетки — лимфоциты,которые могут производить миллионы различных антител. Однако каждая отдельнаяклетка может производить антитела только с определенной специфичностью. Причинавозникновения множества антител — не более, чем обилие лимфоцитов. Еслиорганизму представлен некий чужеродный антиген, может произойти активациялимфоцита, который случайно обладает способностью опознавать именно данныйантиген. Этот лимфоцит начинает делиться и формирует клеточный клон,производящий идентичные моноклинальные антитела. В обычных условиях развитиеклона находится под жестким контролем. Иногда же организм теряет контроль надантителопродуцируюшим клоном, что может привести к возникновению особого типаопухоли — миеломы. Клетки миеломы обычно сохраняют способность производитьопределенные антитела.
Антителопродуцирующие лейкоциты — этовысокоспециализированные клетки. Поэтому они не могут долго жить в культуреклеток (вне организма). Клетки миеломы,
наоборот, иногда удается выращивать в питательнойсреде непрерывно. Долгое время биологи и медики лелеяли мечту получить клоныклеток, производящих антитела заданной специфичности. Эта мечта осуществилась,когда Кёлер и Мильштейн в 1975 году предложили гибридомную технологиюпроизводства моноклональных антител [5]. Принципиально способ получениягибридомы таков. Мышей иммунизируют избранным антигеном. Затем клетки ихселезенки перемешивают с культурой миеломных клеток. Результат смешиванияназывается гибридомой. Как ни странно, гибрид двух типов клеток способенвыживать и делиться. В этот гибрид клетки миеломы вносят способность квыживанию, в то время как клетки селезенки направляют синтез на производствоантител с заданной специфичностью. Специальными мерами можно достичьразмножения клеток гибридомы, а не только клеток миеломы. Полученную гибриднуюкультуру разбавляют, чтобы выделить колонии, происходящие от единичныхгибридных клеток. При помощи специального чувствительного метода определяютклоны, производящие специфичные антитела. Полученную гибридому можноиспользовать для безграничного производства высокоспецифичных антител.
Глава 14.1987 Сусуму Тонегава (1939)
Формулировка нобелевского комитета: «за открытиегенетического принципа происхождения разнообразия антител».
В 1976 году Тонегава сумел путем ряда изобретательныхэкспериментов показать, как части генома клетки (ДНК) перераспределяются в ходедифференцировки от зародышевой клетки до В-лимфоцита, производящего антитела. К1978 году Тонегава уже мог детально разъяснить, как те части генома, которыепорождают, антитело, перемещаются так, чтобы позволить каждому В-лимфоцитупроизводить; свои собственные уникальные антитела. Тонегава ответил на вопрос,как генетический материал В-клеток может создавать бесконечное число структурразличных антител [6]. В 1976 году он убедительным и изящным способом смогпоказать как различные гены иммуноглобулина, которые были далеко друг от другав зародышевой клетке, в В-лимфоците входят в более близкий контакт. В ходеразвития от зародышевых клеток к антителобразующему В-лимфоциту гены,формирующие иммуноглобулины, перераспределяются. Различные части геномаперемещаются, повторно объединяются и могут быть даже «потеряны», чтобы,наконец, создать ДНК, которую находят в зрелом В-лимфоците.
У человека гены для длинных цепей расположены вхромосоме 14, для κ- на хромосоме 2 и для λ-цепей — на хромосоме 22.Три группы генов участвуют» создании переменной части длинной цепи, котораявместе с неременной частью короткой цепи является специфичной для каждоюантитела. Эти гены получили названия V, D и J.Короткая цепь детерминируется генами V и J. У человека число V-генов для длинных цепей примерно 200, и,кроме того, есть приблизительно 20 D генов и 4J-гена. Когда длясинтеза антитела нужен функционирующий ген, по одному V-,D- и J-гену в случайном порядке берется от трех групп генов. Этот можносравнить с лотереей, где число номеров равно 16000, то есть 200 х 20 х 4.
Случайный порядок сборки генов V, D и J еще более увеличивает обилие вари тов. И поскольку гены V и D часто неодинаковы (наследуются и ототца, и от матери), это уже означает уже возможность примерно 5 млн. различныхвариантов переменной части длинной цепи. Последний вклад вносит легкая цель сее 10 тыс. антов. Итоговая сумма составляет много миллиардов возможных формантитела.
Человек хорошо подготовлен к встрече с любым возможнымантигеном. Вероятно, только незначительная часть типов антител когда-либоиспользуется. Иммунная система чрезвычайно экономична в использовании ДНК. В тоже самое время производится большое количество лимфоцитов, и только некоторыеиз них будут когда-либо участвовать в иммунной защите организма. Экономия ДНК,таким образом, соседствует с очевидным расходованием клеток. Однако такойпорядок позволяет сохранять состояние высокой готовности, которая требуетсяпротив возможных новых инфекционных болезней.
Глава 15.1996 Питер К. Догерти (1940) и Рольф М. Цинкернагель (1944)
Формулировка нобелевского комитета:
«за открытия, касающиеся специфичностиклеточно-опосредованной иммунной защиты».
Цинкернагель и Догерти в опытах на мышах изучали, какиммунная система и особенно Т-лимфоциты, защищают организм от проникших в неговирусов менингита. В организме инфицированных мышей развивалисьТ-лимфоциты-киллеры, которые in vitro могли убивать клетки,]инфицированныевирусом. Но было сделано и неожиданное открытие: Т-лимфоциты, полученные отмыши линии А, в пробирке успешно уничтожали пораженные вирусом клетки,полученные от мышей той же линии А, но оказывались неактивны против таких жепораженных вирусом менингита клеток, полученных от мышей В. Таким образом, длятого, чтобы пораженная клетка была уничтожена лимфоцитами-килерами, она должнабыть не только инфицирована вирусом, но и нести на своей поверхности то жевариант антигенов гистосовместимости, что и в организме, из которого были взятылимфоциты-киллеры. Несколько упрощая, можно сказать что лимфоциты уничтожалипораженные клетки только в собственном организме, а в чужом теряли своюактивность.
Результаты работы Цинкернагеля и Догерти, которые былиопубликованы в Nature в 1974 году[7], убедительно продемонстрировали, что клеточная иммунная система должнаодновременно распознавать и чужеродную молекулу, например, молекулу вируса, имолекулу МНС собственного организма. Стало очевидным, что антигены МНС играютважнейшую роль в нормальном иммунном ответе, а не только в отторжениитрансплантатов.
Впоследствии Догерти и Цинкернагель предложили двемодели. Одна описывает единичное распознавание измененных тканей собственногоорганизма (когда антиген гистосовместимости изменен вирусом). Вторая модельобъясняет двойное распознавание «чужого» и «своего». В течение нескольких летбыло продемонстрировано, что только те Т-лимфоциты, которые оказываютсяспособными распознавать трансплантационные антигены собственного организма,выживают и созревают, остальные — элиминируются (не получают развития иисчезают). Поэтому, принцип одновременного (двойного) распознавания важен дляспособности иммунной системы отличать «свое» от «не-своего». Дальнейшиемолекулярные исследования подтвердили обе модели Цинкернагеля и Догерти, атакже разъяснили структурную основу их открытия. Небольшая часть молекулы,например, пептид из состава вируса, непосредственно привязана к определеннойпеременной части антигенов гистосовместимости организма. И именно этот комплексузнается специфичными молекулами распознавания Т-лимфоцитов (рецепторамиТ-клеток).
Раскрыв механизмы, используемые иммунной системой, длятого, чтобы отличать микробы от молекул собственного тела, открытие Догерти иЦинкернагеля существенно изменило представления о развитии и нормальном функционированиииммунной системы и обеспечило новые возможности для направленного влияния наиммунные реакции.
Глава 16.1997 Стенли Б. Прузинер (1942)
Формулировка нобелевского комитета: «за его открытиеприонов – новой биологической причины инфекций».
Вначале 1970-х годов в клинике Калифорнийскогоуниверситета Прузинер наблюдал пациента, который медленно умирал от ВКЯ. Приэтом возбудителя столь грозного заболевания никак не удавалось выявить. Этот«медленный вирус», как его тогда называли, поразил воображение Прузинера, и онподумал, что определение молекулярной структуры этого неуловимого агента моглобы стать прекрасной темой для исследовательской работы.
Чем больше он читал о куру и скрапи, тем больше егоинтересовала эта проблема. Прузинер получил место ассистента и началобустраивать лабораторию для изучения скрапи в 1974 году, хотя было довольнотрудно получить финансирование по этой тематике. Пробы упорно выявляли толькобелок, но не нуклеиновые кислоты.
Прузинер решил точно идентифицировать болезнетворноеначало. Этому препятствовала длительность инкубационного периода болезни.Всякий раз произведя заражение животных, Прузинер был вынужден использоватьмножество мышей в каждом эксперименте терпеливо ждать около 200 дней допоявления симптомов заболевания. Усилия по очищению ускорились, когда былопоказано, что скрапи может быть привита хомякам, у которых инкубационный периодзаметно короче.
После десяти лет усилий Прузинер и его коллегивыделили инфекционный агент из мозга больных хомяков. Эксперименты упорносвидетельствовали, что он состоял из одиночного белка, который Прузинер назвалприоном (англ. prion от Proteinaceous Infectious particle белковая инфекционная частица).
В сотрудничестве с коллегами Прузинер выделилприон-белок PrP (англ. Prion protein), определил часть последовательностиаминокислот. Далее получение антител к прион-белку сделало возможнымопределение его локализации в клеточной мембране.
Выводы, к которым пришел Прузинер в первой половине1980-х годов, вызвал естественное недоверие вирусологов. Его взгляды явнопротиворечили традиции согласно которой структура белка определяетсяинформацией, хранимой и переносимой нуклеиновыми кислотами. Большинствобиологов и врачей не желали даже всерьез рассматривать идею о существованииприонов, поскольку абсолютно все открытые за почти полтора столетияинфекционные агенты (вирусы, бактерии, грибы, простейшие) обязательно содержалив себе генетический материал (ДНК или РНК). При разрушении нуклеиновых кислотболезнетворность агента исчезала. Прузинер проявил должное упорство, и к началу1990-х годов доказательства существования прионов возобладали над всеобщимскептицизмом. Теория прионов была принята значительной частью научногосообщества.
Ген приона (Prnp) обнаружили в 1985 году у млекопитающих и птиц, а затем и у человека[8]. Оказалось, что нормальный прионовый белок — обычный компонент лейкоцитов,но особенно часто он встречается на поверхности нейронов мозга.
Обнаружение гена приона у всех исследованных(нормальных!) животных; заставило задуматься о том, как могут прионы бытьпричиной тяжелейших заболеваний мозга. Казалось очевидным, что Прузинер ошибся.
Пришлось ввести различие между двумя формамиприон-белка. Нормальная форма РгР получила обозначение РгРС, а прионная — РгРSс (где Sс означает scrapie).В отличии от нормальной, прионная форма повышенно гидрофобии и склонна кобразованию агрегатов, она также более устойчива к протеазам. РгРSс имеет конформацию с повышеннымсодержанием β-складчатой структуры, он чрезвычайно стабилен и резистентенк действию ферментов, органических растворите и высоким температурам (выше 100°С).
Механизм инфицирования предполагается таким: РгРSс, связываясь с клеткой, способствуетпревращению РгРС в РгРSс.Иногда превращение РгРС в РгРSспроисходит спонтанно — спорадическое возникновение прионного заболевания.Причина наследственных прионных болезней — измененный ген, кодирующий белок,который повышенно склонен к спонтанному превращению в РгРSс. Журналисты тотчас окрестилинормальный РгРС «доктором Джекилем», а патогенный РгРSс — «мистером Хайдом», подчеркнув тем самым, что одна и та жесущность может иметь два противоположных проявления. При смешивании in vitro РгРС с РгРSс нормальный белок превращается в прионный очень медленно: за несколькомесяцев или лет РгРSс накапливаетсядо уровня, приводящего к повреждению та мозга.
Точный механизм прионного превращения еще не известен.Согласно гетеродимерной модели самого Прузинера, мономер РгР катализируетпереход РгРС в РгРSc черезобразование комплекса РгРС/РгРSс.Полимеризационная модель рассматривает прион как упорядоченный полимер РгР, илиодномерный кристалл. Его присутствие вызывает дальнейшую полимеризацию, подобнотому, как это происходит с истинными кристаллами. Различия, которые не толькосуществуют между отдельными штаммами прионов, но и передаются от одногоживотного другому, лучше объясняются полимерной моделью (различная закладка РгРв фибриллы). Предполагается, что так же образуются и фибриллыамилоидообразующих белков. Возможно даже, что прионы — инфекционнаяразновидность амилоидных фибрилл.
Прузинер предположил, что наследственные формыприонных заболеваний зависели от мутаций в гене приона. Уверенность в том, чтоэто, возможно, появилась после того, как мутантные гены были перенесены мышам.Эти трансгенные мыши заболели болезнью, сходной со скрапи. В 1992 годуисследователи смогли уничтожить ген, кодирующий прионы у мышей, получив такназываемых «мышей с выбитыми прионами». Было показано, что эти мыши полностьюрезистентны к заражению прионами. Более того, когда ген приона был повторновведен мышам, они снова стали восприимчивы к прионной инфекции. Пока непонятно,почему остаются здоровыми мыши prion knock-out. Выходит, что нормальный белокприона не является обязательным для жизни.

Заключение
Открытие двух фундаментальных механизмов иммунитетапревратило иммунологию из собрания эмпирических правил в строгую научнуюдисциплину. Ее развитие в XX веке дало человечеству средства зашиты от десятковинфекций. Широкое распространение приобрела практика прививок, то есть созданияискусственного активного иммунитета к возбудителям инфекционных болезней.Некоторые из этих болезней, в том числе одно из наиболее опасных, натуральнаяоспа, вообще исчезли. На основе теории антителообразования Ландштейнер создалучение о группах крови, применение которого спасло жизнь миллионам людей.Однако в период Второй мировой войны неудачные попытки лечения ожоговпересадкой донорской кожи привели к пониманию того, что иммунные реакции неограничиваются сопротивлением микробам.
Получила развитие неинфекционная иммунология,обеспечившая относительный успех пересадок органов и тканей. Позднее сталопонятно, что иммунная система также подавляет развитие раковых клеток,постоянно появляющихся в любом здоровом организме. Таким образом, иммунитеттеперь рассматривается как всеобъемлющая система самозащиты организма отпроникновения в него инородных частиц и от злокачественного перерождениясобственных клеток (иммунный надзор за поддержанием генетической стабильностиорганизма). В последние десятилетия XX века взаимодействие иммунологии игенетики позволило значительно углубить понимание механизмов иммунитета и ихвозможных нарушений и на этой основе многократно повысить эффективность защитыздоровья человека и полезных животных.
Стало возможным излечение больных от аллергийблагодаря развитию аллергологии, отправной точкой создания которой стала работаРише, — одной из важнейших отраслей современных медико-биологических наук. Атакже создание Даниелем Бове антигистаминных препаратов.
Открытие Догерти и Цинкернагеля обеспечило лучшую базудля конструирования новых вакцин: теперь можно точно определить, какие именночасти микроба распознаются клеточной иммунной системой, и создавать вакцинуименно к этим частям. Эти принципы были использованы при создании прививкипротив появления метастазов при некоторых формах рака. Удалось лучше понятьсвязи между восприимчивостью к болезни и типом антигенов гистосовместимостиданного индивида. Был достигнут также прогресс и в решении таких классическихпроблем — медицины как: (а) искусственное усиление иммунного ответа навторжение микробов или на возникновение некоторых форм рака; и (б) подавлениеэффектов аутоиммунных реакций при воспалительных заболеваниях, ревматизме,рассеянном склерозе и диабете.
Открытие Тонегавы принесло ответ на одну из наиболееинтригующих загадок иммуногенетики: оно показало, как ограниченное количествогенов детерминирует синтез почти неограниченного количества вариантов антител.Кроме более глубокого понимания природы иммунной системы, эти открытия имеютзначение в совершенствовании иммунологических методов профилактики и лечения(прививки, подавление реакций отторжения трансплантата, аутоиммунныезаболевания и др.).
Такое стремительное развитие и становление иммунологиикак науки с созданием профессиональных институтов, основанием специальныхкафедр иммунологии в высших учебных заведениях для подготовки специалистов,организации научных обществ и международных союзов было бы невозможно без всехэтих открытий авторы которых, по праву были удостоены Нобелевской премии.

Списоклитературы
1.        Ноздрачев А.Д.,Марьянович А.Т., Поляков Е.Л., Сибаров Д.А., Хавинсон В.Х. Нобелевские премиипо физиологии и ли медицине за 100 лет. СПб.: Издательство «Гуманистика», 2002. 688 с.
2.        Залкинд С.Я. ИльяИльич Мучников. Жизнь и творческий путь. М., 1957.
3.        MeitesJ. The 1977 Nobel Prize for Physiology or Medicine. Science. 1977. V. 198.N.4317. P.594-594.
4.        JLMarx 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Three immunologists win theirresearch on the identification and action of histocompatibility antigens.Science 1980: V 210. N. 4470 P. 621-623.
5.        NewmarkP. Prizes (at last) for immunology Nature. 1984 Oct 18-24; 311 (5987):601.
6.        NewmarkP. Nobel prize for Japanese immunologist. Nature. 1987 Oct 15-21;329(6140):570.
7.        Masood E,Weiss U. Nature. Nobel goes to T-cell pioneers whose work 'changed face ofimmunology'.1996 Oct 10;383(6600):465.
8.        ColesH. Nobel panel rewards prion theory after years of heated debate.Nature. 1997Oct 9;389(6651):529.