Лекция
Боевыеотравляющие вещества и их поражающее действие
Химически опасное вещество (ХОВ) — простое вещество или сложное химическое соединение, выброс которого вокружающую среду вследствие аварии на производстве, складе или притранспортировке, может привести к образованию очага поражения, а такжезаражению почвы и открытых водоисточников.
Все химически опасные вещества постепени опасности для организма делятся на 4 класса: чрезвычайно опасные,высоко опасные, умеренно опасные и малоопасные. Таким образом, ХОВ- это болееширокое понятие, чем АХОВ. В понятие АХОВ входят только вещества, относящиеся к1 и 2 классам опасности (чрезвычайно- и высоко опасные).
Общее признание получилагигиеническая классификация ядов, предложенная С.Д. Заугольниковым исотрудниками (1967), в основу которой положена количественная оценка опасностихимических веществ на основе экспериментально установленной средней смертельнойдозы (ДLsо), концентрации (CL) и ПДК. По этой классификации токсичноевещество соответствует определенному разряду токсичности, характеризующему егобольшую или меньшую опасность.
Гигиеническая классификация ядовСтепень (разряд) токсичности Ингаляционный путь Энтеральныи путь DLso мг/кг CL50, МГ/Л ПДК мг/м' 1. Чрезвычайно токсичные 11. Высокотокснчные 111. Умеренно токсичные IV. Малотоксичные 1 1-10 11-40 40 1 10 100 100 15 15-150 151-1500 1500
Широко используется классификациятоксичных веществ, отражающая их практическое применение.
1. Промышленные яды.
2. Ядохимикаты, используемые всельском хозяйстве.
3. Лекарственные средства.
4. Бытовые химикаты.
5. Биологические, растительныеиживотные иды.
6. Боевые отравляющие вещества (БОВ).
Существует классификацияядов поизбирательной токсичности.
1. Сердечные яды.
2. Нервные яды.
3. Печеночные яды.
4. Почечные яды.
5. Кровяные яды.
6. Желудочно-кишечные яды.
7. Легочные яды.
Существуют и другие вариантыклассификации токсичныххимических соединений. Что касается БОВ, топомимо токсикологической (клинической)классификации военному врачу необходимознать тактическую классификацию.
По этой классификации выделяют следующие группы:
1. OB смертельного действия.
2. 0В временно выводящиеиз строя.
3. Изнуряющие 0В.
4. Гербициды военногозначения.
Исходя изфизико-химических свойств0В можно разделитьна дм группы:
1. Стойкие 0В.
2. Нестойкие 0В.
Учитывая скоростьразвития поражений, все 0В можно разделитьна две группы:
1. 0В быстрого действия.
2. 0В замедленногодействия.
Наибольшее значение,как для клинической, так и для военной токсикологии, имеет разделениехимических веществ по токсическому действию на организм (токсикологическаяили клиническая классификация). Токсикологическая или клиническая классификацияОбщее токсическое воздействие Токсические вещества Нервно-паралитическое действие (бронхоспазм, удушье, судороги и параличи). 0В НПД (V- газы, зарин, зомая). ФОИ (хлорофос, карбофос и др.), никотин, анабазин. Кожно-резорбтивное действие (местные воспалительные и некротические изменения в сочетании с общетоксическими резорбтивными явлениями). 0В КРД (сернистый иприт, азотистый иприт, люизит), уксусная эссенция, мышьяк и его соединения, ртуть(сулема)гексохлоран. Общетоксическое действие (гипоксические судороги, кома, отек мозга, параличи). 0В ОЯД (синильная кислота, хлорциан), угарный газ, алкоголь и его суррогаты. Удушающее действие (токсический отек легких). 0В УД (фосген, дисфосген), хлорпикрин, пары крепких кислот и щелочей, окислы азота. Слезоточивое и раздражающее действие (раздражение наружных оболочек). 0В РД (CS, CR и др.) пары крепких кислот и щелочей. Психотическое действие (нарушение психической активности, сознания) 0В ПМД (BZ, ДЛК), наркотики (кокаин, опий), атропин.
Одной из важных задач токсикологии (втом числе и военной) является определение зоны токсического действия изучаемогохимического вещества — токсикометрия.
Под токсичностью понимается такое действиетоксоагента, которое нарушает нормальное течение физиологических функцийорганизма.
Токсический эффект складывается извзаимодействия организма, токсического вещества и окружающей внешней среды.Токсичность вещества в основном зависит от физических и биологических факторов.
Физические свойства вещества итоксичность находятся в следующей зависимости:
• наибольшей токсичностью обладаютвещества, растворимые в липидах и тканевых жидкостях;
• с увеличением летучести веществаповышается степень ингаляционной токсичности;
• стойкость определяется скоростьюиспарения, а увеличение скорости испарения уменьшает кожную токсичность;
• легко летучие вещества хорошосорбируются, вызывая опасность поражения при десорбции;
• в зависимости от агрегатногосостояния меняется токсичность яда при различных путях его поступления в организм;
• на степень токсичности оказываетвлияние строение молекулярной решетки (уменьшение степени симмет-риисопровождается повышением токсичности). Из биологических факторов наибольшеезначение имеют:
• видовые различия (уровеньэволюционной сложности ЦНС, развитие и тренированность регуляторных механизмовфизиологических функций, размеры и масса тела и т.д.);
» половые особенности организма;
• характер физической нагрузки истепень утомления;
» возрастная чувствительность;
» общее состояние организма(состояние здоровья, индивидуальные биоритмы).
Из условий окружающей среды наразвитие интоксикации оказывают влияние температура, влажность, шум, вибрация ивоздействие различного рода излучений. Например, замечено, что токсичность0В увеличивается с увеличением температуры окружающей среды от 35град. С ивыше в десятки раз, что отрицательно сказывается и на действии антидотов.
При попадании БОВ и АХОВ в организмчеловека в капельножидком состоянии необходимоучитыватьплотностьзаражения и дозу.
Плотность заражения- это количество БОВ и АХОВ (в граммахили миллиграммах), которое приходится на единицу поверхности (1см2.поверхности тела или одежды, 1 м2 местности).
Доза- количество вещества, попавшего накожные покровы или через рот, выраженное в миллиграммах на килограмм массы тела(мг/кг).
Основными параметрами токсикометрииявляются:
Lim fc (limens acuta)- порог однократного(острого) действия токсичного вещества- пороговая доза или концентрация,вызывающая обратимые изменения показателей жизнедеятельности организма,выходящие за пределы физиологических колебаний.
ID (1C) (Incapacitating — неспособный)- средняя выводящаяиз строя доза или концентрация, при которой Нарушаетсябоеспособность личного состава.
DL» — среднесмертельная(смертельная) доза, вызывающая гибель 50% подопытных животных приопределенном способе введения (кроме ингаляционного) и двухнедельном срокепоследующего наблюдения.
CLioo- абсолютно-смертельнаяконцентрация, вызывающая гибель 100% подопытных животных при ингаляционномпути поступления.
ПДКр, — предельнодопустимая концентрация вещества в рабочей зоне. которая при ежедневной 8часовой работе в течение рабочего стажа не вызывает у работающих отклонений всостоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований.
Для 0В, применяемых вгазообразном и аэрозольном состоянии токсичность, определяется концентрацией 0Ви временем пребывания (экспозицией) в зараженной атмосфере. Чем вышеконцентрация и длительнее экспозиция, тем сильнее поражающий эффект 0В.
Фриц Гарбер предложил дляоценки токсичности использовать величину токсичность 0В, которая представляетсобой произведение концентрации вещества в воздухе на время его воздействия поформуле:
Т = С х t,
где Т-токсичность 0В;
С-концентрация 0В;
t-экспозиция.
Хотя эта формула удобнадля общей оценки соотношения токсичности различных 0В, однако она не учитываеттаких важных моментов, как частота дыхания, способность 0В к кумуляции и т.д. Всвязи с этим более правильный расчет токсичности может быть произведен поформуле:
T«CxtxV/Q,
где Т- токсичность 0В;
V- объемная скоростьциркуляции воздухачерез легкие (л/мин);
С- концентрация 0В ввоздухе (мг/л);
t- экспозиция (мин.);
Q- вес человека (кг).
В настоящее время длясравнительной оценки поражающего действия 0В пользуются величиной токсическойдозы, где экспозиция выражается одним и тем же временем (минута) длясравниваемых 0В.
Так ингаляционная,абсолютно смертельная токсодоза для некоторых 0В выглядит следующимобразом:
• Зарин- 0,1-0,15 мгмин/л
• Зоман- 0,075 мг мин/л
• V-гаэы -0,04 мг мин/л
• Фосген- 5мг мин/л
• Сернистый иприт 2 мгмин/л
• Синильная кислота-1,5-2,0 мг мин/л
• Люизит- 3 мг мин/л
• Азотистый иприт- 1,5 мгмин/л
Вопросы взаимодействияяда с организмом изучаются в двух аспектах.
Токсикодинамика изучаетвоздействие яда на различные структуры и функции организма, механизмы его специфическогодействия.
Токсикокинетика изучает пути поступления и распределенияяда, его биотрансформацию и выведениеиз организма.
Токсичные вещества, в томчисле и 0В, способны проникать в организм всеми возможными путями, вызывая внем поражение различных органов и систем.
Поступление БОВ черезорганы дыхания называется ингаляционным. Через органы дыхания в организм могутпоступать вещества, находящиеся в воздухе в газообразном и аэрозольномсостоянии. Аэрозоли-это дисперсные системы, представляющиесобой взвесь твердых или жидких частиц в газообразной среде.Размеры частицаэрозолей могут колебаться в очень широких пределах; от 10'3 см до 10' 7 см.
В зависимости от величинычастиц принято различать:
1. Пары и мороси — диаметр частиц более 10 мкм, опускаются в спокойном воздухе с возрастающейскоростью, они не способны к диффузии.
2. Туманы — диаметрчастиц от 10 до 0,1 мкм, опускаются с постоянной скоростью и так же недиффундируют.
3. Дымы — диаметр частицот 0,1 до 0,01 мкм, эти частицы участвуют в броуновском движении, легкодиффундируют и практически не осаждаются в спокойном воздухе.
С военно-химической точкизрения более целесообразно различать: грубодисперсные аэрозоли (от 50 мкм ибольше), среднедисперсные — от 1 до 50 мкм и -выскодиспереные- 0,1 мкм имельче.
Грубодисперсные аэрозолиоседают на кожу и практически не попадают в легкие. Высокодисперсные- проникаютв альвеолы легких, но почти совсем не оседают на кожу, а среднедисперсныеобладают и теми и другими свойствами.
На основанииэкспериментальных данных можно предполагать, что в альвеолы в основномпоступают частицы диаметром 5 мкм и меньше.
Ингаляционные отравленияхарактеризуются быстрым поступлением яда в кровь. Это объясняется большойповерхностью легочных альвеол (9-15 м2), малой толщиной альвеолярных мембран,интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий длязначительного депонирования ядов. Всасывание летучих соединений начинается ужев верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких.
Некоторые токсоагентыподвергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательныхпутях, поэтому их задержка в организме происходит с более постоянной скоростью.Кроме того, они способны разрушать саму альвеолярную мембрану, нарушать еебарьерную и транспортную функцию, что ведет к развитию токсического отекалегких.
При наличии в воздухеаэрозолей, в дыхательных путях происходит два процесса: задержка и выделениепоступивших частиц. На процесс задержки влияет агрегатное состояние аэрозолей(твердые, жидкие) и их физико-химические свойства (размер частиц, форма,гигроскопичность, заряд). В верхних дыхательных путях задерживается 80-90%частиц величиной более 10 мкм, в альвеолярную область поступает 70-90% частицразмером менее 5 мкм (в среднем 1 -2 мкм).
В процессе самоочищениядыхательных путей твердые частицы вместе с мокротой удаляются из организма. Припоступлении водорастворимых токсичных аэрозолей их резорбция может происходитьпо всей поверхности дыхательных путей, причем заметная часть со слюной попадаетв желудок.
Поражения, развивающиесявследствие попадания 0В на кожные покровы, называются перкутанными.
Кожа играет важную роль втерморегуляции и водно — солевом обмене организма, однако наиболее важной, сточки зрения военной токсикологии, функцией кожи, является защита организма оттоксичных веществ.
0В через кожу можетпроникать 3-мя путями: через эпидермис, волосяные фолликулы, потовые и сальныежелезы. Общая поверхность кожи человека (приблизительно) 1,5 м2.
У военнослужащего,одетого в обмундирование, открытые участки кожи составляют около 600см2. Кожныепокровы под обмундированием также могут являться входными воротами для 0В,которые проникают в под-костюмное пространство в газообразном состоянии.
Вещество, проникающеечерез кожу, должно проходить через все слои эпидермиса до батальной мембранывключительно и только после этого всасываются в капилляры или лимфатическуюсистему дермы (в сосочко-вом и сетчатом слое).
Возможен и другой путь ксосудистой системе- через железистый аппарат кожи, а именно через сальные ипотовые железы. Важными являются следующие обстоятельства:
1. потовые и сальныежелезы, открываются протоками на поверхность кожи и заканчиваются в глубокихслоях кожи- в сосочковом или сетчатом слое дермы, это обеспечивает хорошеепроникновение 0В по железам до капиллярной и лимфатической системы, минуяэпидермис.
Общее количество потовыхжелез около 2 млн., длина всех трубочек желез составляет 53 км, общая поверхность железистого (протока) эпителия потовых желез равна 1,0 м2, что не намного отличается от всей поверхности кожи человека (1,5 м).
2. Количество сальныхжелез от 2 до 380 на см2, наполненные жировым секретом сальныежелезы могут явиться своеобразным „депо“, где накапливаются липоидофильныевещества. Так, например, доказано, что через 3 часа после нанесения на кожу ФОВ(зарин, зоман), в сальных железах обнаруживалось еще значительное количество(до 30% от нанесенной дозы) 0В.
Таким образом, придаткикожи являются как бы резервуаром, где длительное время задерживаются 0В.Пограничные слои протоплазмы клеток пропитаны жироподобными веществами (смесьюлецитина и холестерина) и, следовательно, проникновение различных веществ вклетки зависит от их растворимости в указанной смеси, точнее говоря, откоэффициента распределения этих веществ между водной и липидной фазами.
Механические повреждениякожи (ссадины, царапины, раны и пр.), термические и химические ожогиспособствуют проникновению токсичных веществ в организм. Раневые поверхностимогут служить входными воротами для 0В при непосредственном пораженииосколками, загрязнении землей, с повязок, зараженными 0В, или при попадании капельножидкихили аэрозольных 0В в рану.
Раны, зараженные 0В,называются микстами, а поражения 0В в этих случаях называются микстными.Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей способностью. Эти ворота малы.Но очень чувствительны.
Одним из распространенныхпутей поступления токсичных веществ в организм является пероральный. Ряд жирорастворимыхсоединений — фенолы, некоторые соли, особенно цианиды всасываются и поступают вкровь уже в полости рта. На протяжении ЖКТ существуют различные градиенты рН,определяющие различную скорость всасывания токсичных веществ. Кислотностьжелудочного сока близка к единице, вследствие чего все кислоты здесь находятсяв неионизированном состоянии и легко всасываются. Напротив, неионизированныеоснования (например, морфин, ноксирон) поступают из крови в желудок, и отсюда ввиде ионизированной формы движутся далее в кишечник.
Токсичные вещества вжелудке могут сорбироваться пищевыми массами, разбавляться ими. в результатечего уменьшается контакт яда со слизистой оболочкой. Кроме того, наскорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой желудка,перистальтика и количество слизи.
В основном всасываниеядовитых веществ происходит в тонком кишечнике, рН секрета которого 7,5-8,0.Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений,образующихся в процессе пищеварения в химусе на крупных белковых молекулах исорбция на них, — все это влияет на резорбцию ядовитых соединений и ихдепонирование в желудочно-кишечном тракте.
В кишечнике, так же как ив желудке, липидорастворимые вещества хорошо всасываются путем диффузии, авсасывание электролитов связано со степенью их ионизации.
Вещества, близкие по химическомустроению к природным соединениям, всасываются путем пиноцитоза проявляющегосянаиболее активно в области микроворсинок слизистой тонкой кишки. Трудновсасываются прочные комплексы токсичных веществ с белками, что свойственно,например, редкоземельным металлам. Замедление регионального кровотока идепонирование венозной крови в области кишечника при экзотокси-ческом шокеприводит к уравниванию локальных концентраций ядов в крови и в содержимомкишечника, что составляет патогенетическую основу замедления всасывания иувеличения местного токсического эффекта. Например, при отравленияхгемолитическими ядами (уксусная эссенция) это приводит к более интенсивномуразрушению эритроцитов в капиллярах стенки желудка и быстрому появлению в этойзоне тромбогеморрагиче-ского синдрома (тромбы вен подслизистого слоя желудка,множественные кровоизлияния и др.).
Указанные явления депонированиятоксичных веществ в ЖКТ при псроральных отравлениях свидетельствуют онеобходимости его тщательного очищения не только при раннем, но и при болеепозднем поступлении пострадавшего на этапы медицинской эвакуации.
Следующим этапом всасываниятоксичного вещества является его распределение в организме. Различные токсичныевещества и их метаболиты транспортируются в различных формах. Для многихчужеродных соединений характерна связь с белками плазмы, преимущественно сальбуминами, которые обладают способностью образовывать с металлами комплексы.Для некоторых металлов имеет значение транспорт с клетками крови. Например, 90%мышьяка и свинца циркулируют в эритроцитах.
Токсичные вещества неэлектролитычастично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают в эритроциты, гдесорбируются. Таким образом, белки крови, способные связываться с токсичнымвеществом, помимо транспортной функции, выполняют роль своеобразного барьера,препятствующего до определенной степени непосредственному контакту токсичноговещества с клеткой мишенью. Одним из основных токсикологических показателейявляется объем распределения, т.е. характеристика пространства, в которомраспределяется данное токсичное вещество.
Существует 3 главных секторараспределения чужеродных веществ:
• внеклеточная жидкость (14л длячеловека массой тела 70 кг);
• внутриклеточная жидкость (28 л);
• жировая ткань.
Объем распределения зависит от трехосновных физико-химических свойств данного вещества: водораство-римости,жирорастворимое™ и способности к диссоциации (ионообразованию).
Водорастворимые соединения способныраспространяться во всем водном секторе организма (около 42 л), жирорастворимые вещества накапливаются (денпонируются) преимущественно в липидах. Основнымпрепятствием для распределения водорастворимых веществ являются мембраныклеток. Именно процесс диффузии через этот барьер будет определять накоплениевеществ во внутриклеточном объеме, т.е. переход от распределения в 14 л воды (внеклеточная жидкость) к распределению в 42 л.
Очищение организма от чужеродныхвеществ включает различные виды детоксикации, которые суммарно предопределяюттак называемый „тотальный клиренс“. Он состоит из трех основныхчастей: метаболического превращения (биотрансформации), почечной экскреции ивнепочечнеого очищения.
Метаболические превращения занимают особое место вдетоксикации, поскольку они являются как бы подготовительным этапом для ихудаления из организма.
Биотрансформацня идет в основном по двумнаправлениям: метаболические реакции разложения (окисления, восстановление,гидролиз, протекающие с затратой необходимой для этого энергии) и реакциисинтеза (соединение с белками, аминокислотами, глоюкуроновой и сернойкислотами), не требующие использования основных эиергетичеких ресурсов клетки.Конец всех этих реакций- образование нетоксичных гидрофильных соединений,которые хорошо вовлекаются в другие метаболические превращения и выводятся из организмаэкскреторными органами.
Многие реакции метаболизмакатализируются ферментными системами, осуществляющими ряд превращений веществ.Однако, основное значение в метаболизме чужеродных ядов придаетсяэндоллазматическому ре-тикулуму клеток печени. В основе этого процесса лежитферментная детоксикация в печени — окисление ксено-биотиков (чуждых организмувеществ) на ферменте цитохром — 450.
Существуют многие ферментные системынемикросомального происхождения, содержащиеся в растворимой фракции гомогенатовпечени, почек, легких, которые также катализируют реакции окисления,восстановления и гидролиза некоторых токсических веществ, например, спиртов,альдегидов и кетонов (алкогольдегид-рогеназа). После этих превращенийметаболиты могут включаться в дальнейшие реакции и выделяться в видеконъюгатов. Конъюгация -это биосинтез, при котором чужеродное соединениеили его метаболит соединяется с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом,метилом, глицином. В результате этого молекула становится полярной и поэтому легковыделяемойиз организма.
Иногда в результате метаболическихпроцессов нетоксичное или мало токсичное вещество превращается в соединениеболее токсичное, чем исходное. Это может осуществляться как в процессеразложения веществ, так и в процессе синтеза. Примером может служить метаболизмметилового спирта. Токсичность которого определяется продуктами его окисления — формальдегидом и муравьиной кислотой:
дегидрогеназа СН, ОН ————— НСОН——————— НСООН
(метиловый спирт) каталаза(формальдегид) (муравьиная кислота)
Таким образом, процессы превращениячужеродных соединений в организме нельзя всегдасчитать детоксикацией.Во многих случаях организм „ошибается“, сам синтезирует яд и толькоблокада подобного „летального“ и метаболического превращения можетпредотвратить „токсическую травму“.
Пути и способы естественноговыведения ксенобиотиков, из организма по практическомузначению располагаютсяследующим образом:
почки- кишечник- легкие — кожа.
Выделение через почки происходит спомощью двух основных механизмов: пассивной фильтрациин актнвнеготранспорта. В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуетсяультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том численеэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме. Количество вещества,которое покинет организм с мочой, зависит от интенсивности обратной резорбции.
Выделение токсических веществ черезЖКТ начинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многиеэлектролиты, тяжелые металлы и др. однако заглатывание слюны обычноспособствует возвращению этих веществ в желудок.
Многие яды и образующиеся в печени ихметаболиты с желчью поступают в кишечник, часть их выделяется изорганизма с калом, а часть повторно всасывается в кровь. Большинство металлов,задерживающихся в печени, может связываться с желчными кислотами (марганец) и сжелчью выделяться через кишечник. Таким образом через кишечник с каломудаляются:
• вещества, не всасывающиеся в кровьпри их пероралыюм поступлении;
• выделенные из печени с желчью;
• поступившие в кишечник черезмембраны его стенки.
Многие электролиты, органическиесоединения, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются ввиде основных продуктов распада: воды и углекислоты, которая выделяется своздухом через легкие.
Через кожу, в частности с потом,выходят из организма многие токсичные вещества — неэлектролиты (этиловый спирт,ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды). Однако, за редким исключением(сероуглерод) общее количество удаляемого таким образом токсичного веществаневелико и не играет существенной роли в его „тотальном клиренсе“.