Геронтология и эволюционная биология

Аруцев Александр Артемьевич, Ермолаев Борис Валерьевич, Кутателадзе Ираклий Отарович, Слуцкий Михаил Семенович

Приход человека в мир - уход (рождение и смерть); пленение духа в теле - его освобождение; сотворение мира - конец света: "конец придет - ведь было же начало. Мир родился - мир должен умереть" (Беранже). От этих пар - рифм один шаг до следующей: развитие - старение.

В классической поэзии известно отклонение, а то и вовсе отказ от парных созвучий в окончаниях строк, - это белые стихи. Пара "рождение - смерть" (или "жизнь - смерть") зарифмована жестко; тут отклонение от рифмования, иначе говоря, - бессмертие, противоречит не только биологической закономерности, но, если хотите, и здравому смыслу: весь опыт наблюдения за природой убеждает нас в том, что физического бессмертия - на индивидуальном уровне - не существует. Сознательно не касаемся мифов, легенд, религиозных представлений, утверждающих обратное, равно как и оставляем в стороне проблему бессмертия духовного, - короче говоря, всего того иррационального, что не составляет предмета анализа строгой науки, конкретно - естествознания (В.Л.Ушаков).

Итак, смерть индивида - факт незыблемый и исключений не являющий. Он имманентен живой природе и, если угодно, биологичен, поскольку смерть (естественная, конечно) - закономерное следствие физиологической инволюции организма: снижения отдельных его функций, отказа ряда систем - всего того, что в обиходе зовется старением. И это ясно: по принципу рифмы, если есть развитие - от момента оплодотворения яйцеклетки до половозрелости, то старение - от периода выполнения репродуктивного, то есть видового, предназначения до смерти - быть также обязано. Ну, и дальше: если есть программа индивидуального развития особи, ее онтогенеза (а такая жесткая генетическая программа существует), то, по принципу рифмы опять же, должна быть и генетическая программа старения. Вот тут-то и возникает вопрос: должна ли?

В геронтологии сразу было принято за очевидный факт, за аксиому, что специальная программа старения организма действительно существует (хотя запрограммированность старения и смерти никем никогда не была доказана.) Вероятно, это связано с тем, что явления, кажущиеся естественными, на начальном этапе развития новой науки не обсуждаются: эту привелегию может себе позволить нечто уже устоявшееся, авторитетное - вроде физики или философии. Минуло около ста лет с момента возникновения геронтологии, и вот в 60-х годах нашего столетия вопрос о том, действительно ли старение запрограммировано, был наконец поставлен. И если оно запрограммировано, то что это за программа: саморазрушения организма? его самоликвидации? Ответ - в качестве общего мнения - был категоричен: программа старения существует, это программа самоликвидации особи (в массе - поколения), она совершенно необходима для отмирания поколения, чтобы освободить место поколению следующему, а сама по себе сменяемость поколений - необходимое условие для лучшей приспособляемости вида в целом, так же, как и внутривидовое разнообразие признаков, полиморфизм, - одно из жестких условий выживания вида.

Что ж, последнее положение этого вердикта (сменяемость поколений - фактор стабильности вида во времени) можно, пожалуй, принять. Однако позволим себе усомниться вот в чем: так ли уж очевидно, что для оптимальной сменяемости поколений необходима программа самоликвидации отдельно взятой особи?

Безусловно, на данный вопрос природа отвечает положительно ... в некоторых случаях. И это те случаи, когда результат программы самоликвидации доступен для наблюдения и проявляется с неизбежностью чуть ли не апокалиптической. Тут действительно ситуация, когда для двух следующих друг за другом поколений не хватает либо пищевых ресурсов, либо мест обитания (возможно и сочетание этих "нехваток"). Так, к примеру, лососи после нереста гибнут массами - и не просто массами, а все, поскольку физиологические перестройки, связанные с размножением, напрочь разрушают их организм. Менее известный, но тоже характерный пример: мексиканская агава, прожив девять лет, на десятый цветет, дает плод и тут же засыхает. Поденка готовится к акту размножения и, выполнив это единственное в жизни предназначение, не доживает до следующего дня.

Проанализируем. В первых двух случаях связь размножения с программой самоликвидации хотя и не совсем ясна в деталях, но понятна в чертах более общих. Так, если у некоторых видов рыб удалить половые железы, а у растения - цветочный побег, никакой активной самоликвидации не будет: организм просто тихо угаснет, прожив в несколько раз дольше обычного. А вот последний случай - несколько иного рода и, надо сознаться, включен не без умысла: с поденкой аналогичный трюк повторить нельзя. Что ни делай со взрослой особью, она все равно погибнет от голода, ибо у нее не предусмотрено одной необходимой детали - ротового отверстия. Так природа повелела, решив, что все равно не понадобится. Отсюда законный вопрос: нужна ли в данном случае специальная программа самоликвидации? Вряд ли. Родилась, совершила кладку яиц, а далее - твои проблемы: можешь - живи, а не можешь - умирай; на стабильности вида это никак не скажется. Вот если бы требовался уход за потомством - другое дело. Короче говоря, природа, в чем-то довольно щедрая, на поденке явно решила сэкономить.

И что следует из предложенных примеров? А то, что налицо два разных подхода к проблеме выживания: так сказать, с позиции особи и с позиции вида. Конечно, с человеческой точки зрения (этической, а не биологической), не дать животному возможности питаться, лишив его рта, - более чем жестоко. Но если в качестве целого рассматривать не особь, а вид (что не слишком этично, зато биологично), то все становится на свои места: от особи требуется воспроизвести потомство, жизнеспособное и плодовитое, - и больше ничего; дальше - только не мешать. Значит, с позиции вида, старение (и как следствие - смерть) - только для того, чтобы не мешать? Да и вообще, где здесь, в наших примерах, старение? Ведь смерть приходит в молодом, а что до упомянутой выше агавы, в самом цветущем возрасте! А как же принцип рифмы: развитие - старение? Последнего, по сути, нет.

Действительно - нет. В диких популяциях животных подавляющее число особей завершает жизнь, как говорят ученые, вне зависимости от возраста, то есть из-за воздействия факторов внешней среды, а отнюдь не от биологических причин. Это - голод, болезни, стихийные бедствия, гибель от врагов-хищников, наконец. В такой ситуации до старости не дотянешь. И большинство не дотягивает. А вот стоит поместить этих животных в лабораторные или домашние условия - старение налицо. Самый наглядный пример - наши лесные птицы: щеглы, чижики, синицы и так далее. В клетке они живут, как правило, в 3-4 раза дольше, чем на воле (парадокс, с человеческой точки зрения!), и умирают чаще всего именно от старости. Аналогичным образом старение проявляется в искусственных условиях и у самых примитивных созданий - круглых червей, насекомых. О какой же специальной программе самоликвидации тогда речь? Существует ли она? А вот от факта старения не уйти.

И все-таки: если старение заложено в схему функционирования живых существ (для многих видов, как мы убедились, - в принципе, потенциально), то на какой основе этот процесс осуществляется? Какая-то программа - пусть не самоликвидации - быть должна, не может не быть! Если есть программа для развития организма, то есть она и для старения; наш принцип работает безотказно. И сегодня можно утверждать, что это - генетическая программа, но программа общая, единая, позволяющая природе после решения задачи развития (прямой задачи) решать задачу обратную: постепенного разрушения организма исключительно по причине изначального несовершенства основной конструкции - генома и его производного, клетки.

И что же это за несовершенство? Это - несовершенство, или, точнее, отсутствие абсолютной надежности генетически заданной защиты организма от действия самых различных повреждающих факторов - как внешнесредовых, так и внутренних. В какие бы тепличные условия организм ни поместить, повреждения возникают с роковой неизбежностью хотя бы потому, что процесс обмена веществ сам по себе содержит элементы агрессии против собственного организма. Это - побочные продукты метаболизма: к примеру, накапливающиеся в клетках шлаки; кислородсодержащие свободные радикалы - молекулы или их фрагменты, несущие неспаренные электроны и потому химически агрессивные (гипотеза старения американского ученого Д.Хармана). Кроме того, повреждающими факторами могут быть: аномальные белки, возникающие в клетке из-за ошибок считывания с основных матриц - ДНК или РНК; дефектные структуры клеточных мембран; разрывы в ДНК, которые накапливаются с возрастом, а это - повреждение генетической программы функционирования клетки; потеря участков ДНК из-за ее "недорепликации", то есть неполноценного удвоения (связь данного явления со старением - основа гипотезы А.М.Оловникова).

Короче говоря, возможностей для саморазрушения у организма чрезвычайно много. Дело, однако, не столько в том, что и как сильно разрушает, сколько в том, сильна ли защита организма, а изначально - клетки. Впрочем, порою даже и не клетки в целом, а ее тонких структур - той же ДНК. Мы знаем, что физические и химические воздействия среды - солнечное излучение, высокие температуры, некоторые соединения в воздухе и пище - повреждают участки ДНК, и тут все зависит от эффективности генетических систем ее репарации - восстановления, заживления возникших ранок. Так вот: сколь мощна защита, а, в конечном счете - надежность организма? Мощна, однако, несмотря даже на многократную резервированность страховочных систем, мощна не на сто процентов. Да, дефекты устраняются, но не все. С течением времени их становится все больше - постепенно падает уровень надежности, "правильности" функционирования клеток, далее - тканей, далее - органов и, как следствие, - организма в целом. Так организм переходит в состояние неспецифической уязвимости, образно названное нашими соотечественниками Л.А. и Н.С.Гавриловыми состоянием "нежилец". Это и есть старение.

Зачем было природе создавать две отдельные программы для развития и старения, когда вполне можно обойтись одной? Одной - введя в нее, чтобы запустить процесс старения, лишь такую особенность, как недостаточная надежность. Очень экономный и целесообразный подход. Кстати, такой принцип - принцип изначальной общности программы - вообще довольно популярен в природе, он оказался эволюционно выигрышным. Вот два наглядных примера. Первый - принцип дифференцировки клеток. Известно, после оплодотворения генетическая программа в клетке - общая, единая, а смещение развития в сторону дальнейшего образования, скажем, нервной клетки, или мышечной, или эпителиальной обусловлено блокированием соответствующих частей этой общей, единой программы, записанной в геноме. Другой пример - детерминация пола. У ряда двуполых, в том числе у человека, пол изначально женский. Если в геноме окажется специальный блокирующий регулятор (гены Y-хромосомы), развитие плода смещается в мужскую сторону; если же такого блока нет, развитие пойдет по изначальному плану - женскому. Тот же принцип положен и в основу развития-старения: изначально программа одна. Короче, для создания разнообразия - разных типов функционирования, разных типов клеток или разных полов - порой гораздо проще модифицировать общее, чем всякий раз заново лепить отдельные формы.

Итак: специальной программы старения нет - есть программа развития и функционирования, которая, в силу своей не абсолютной надежности, предопределяет возможность постепенного накопления с возрастом различных дефектов, что и приводит к изнашиванию, одряхлению организма. Чтобы наступила старость, этого, несомненно, вполне достаточно.

1. Бессмертие - пройденный этап

Начнем с феноменов. Разные клеточные популяции нашего организма обладают различной интенсивностью пролиферации, то есть различной скоростью роста и обновления. Если в какой-то ткани все клетки пролиферируют очень быстро, то в процентном отношении поврежденных клеток тут будет не так уж много. Тем более, что клетки с дефектами, скорее всего, "все делают хуже" и в силу конкуренции и отбора отмирают. Отсюда следует, что ткани, в которых скорость пролиферации превышает скорость накопления дефектов, должны стареть медленнее (гипотеза российского геронтолога А.Н.Хохлова). В самом деле, это так: например, в быстро заменяющихся клетках кишечного эпителия повреждения ДНК с возрастом не накапливаются, а вот в нейронах, клетках печени, мышц, где делений нет или они редки, такое накопление происходит. Поэтому кишечный эпителий действительно стареет много медленнее, чем та же печень, и стареет, вероятно, по той причине, что обновление клеточных элементов несколько замедляется с возрастом.

Однако из основной идеи - идеи соотношения скоростей пролиферации и накопления повреждений - прямо выводится, что при некоем сверхблагоприятном для нас соотношении этих скоростей клеточная популяция вообще не будет стареть, оставаясь вечно молодой и... бессмертной. Фантастика? Нет. Такие феномены известны, это - злокачественные опухоли. Самый яркий пример: "бессмертная" линия клеток человека, которую культивируют многие годы в лабораториях всего мира, первично взята из раковой опухоли шейки матки давно умершей женщины. Существуют и другие опухоли, также долгоживущие в искусственных условиях, и клетки таких опухолей не стареют. Кошмарное, но бессмертие!

Опухоль, рак - короче, патология, а в норме, в живой, цветущей природе подобное есть? Вне всякого сомнения. Хотя и с определенной оговоркой.

Из школьного курса зоологии всем известна пресноводная гидра - величиной около двух сантиметров хищный полип, обитающий в водоемах. По-видимому, впервые на гидру как бессмертный организм указал французский биолог П.Бриан в конце 60-х годов нашего столетия. С тех пор это животное прочно вошло в геронтологическую литературу и, став своеобразным общим местом, пребывает там в гордом одиночестве: другого подобного примера не найдено. Действительно, в оптимальных условиях гидра живет неограниченно долго, никак не меняясь, не старея. Иначе говоря, она - бессмертна. В чем же дело?

В верхней части тела гидры, чуть ниже щупалец, находится зона, где особенно много постоянно делящихся клеток. Отсюда новые клетки "сползают" к концам тела, где дифференцируются (в покровные, нервные, стрекательные и так далее), однако через некоторое время их вытесняют новые молодые клетки, приходящие из зоны интенсивной пролиферации. И так - неостановимо, без конца. Но при одном непременном условии: благоприятной внешней среде. Стоит случиться незначительному природному катаклизму - изменению температуры или состава воды - и деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет. Поэтому гидра бессмертна лишь потенциально. А точнее, сама по себе - как биологический объект - она абсолютно бессмертна, однако при взаимодействии с внешней средой (a без этого жизнь невозможна) абсолютное бессмертие становится относительным. И связано это с тем, что в отличие от млекопитающих, в том числе человека, зависимость гидры от условий среды чрезвычайно велика, поскольку крайне слаба регуляция ее организма, узка норма реакции. Вот опять принцип рифмы: вне среды - совершенство, бессмертие; плюс среда - подверженность любой напасти, старение, смерть.

И получается, что мы, которым не дано бессмертия ни абсолютного, ни относительного, не хуже гидры, а много лучше. Единственное, в чем она нас действительно превосходит, так это в удивительной устойчивости к механическим повреждениям: способность гидры к регенерации уникальна - тут ей вообще нет равных в природе, что, между прочим, и послужило поводом для мифологического имени, которое она носит.

Как видите, еще на заре эволюции природа честно пыталась создать бессмертный организм, но ничего путного у нее не вышло - получилась "нежить". Тогда был испробован подход прямо противоположный - создать нечто, пусть не бессмертное в принципе, зато более надежное в сути, а именно: организм из ограниченного числа жестко специализированных и незаменяемых клеток. Получились насекомые. И надо признать, этот подход в определенном, биологическом смысле оказался удачным: насекомые и сегодня - самая многочисленная и процветающая группа животных, если иметь в виду их видовое разнообразие и повсеместное распространение. Однако не только о бессмертии - об относительном долгожительстве тут нет и речи! Причина? У жестко специализированных клеток, из которых состоят насекомые, срок службы крайне ограничен, а резерва для их замены природа в данном случае не предусмотрела. То есть по сравнению с гидрой надежность повысилась, но все-таки явно недостаточно - если, конечно, держать в уме замысел создания не только самовоспроизводящегося, но и долгоживущего организма, - в общем, пусть относительного, а совершенства.

Короче говоря, нужен был третий путь. Естественно, природа, с одной стороны, использовала свой прошлый положительный опыт (принцип жесткой специализации клеток), а с другой - исправила допущенную там же ошибку: многократно продублировала клетки, которые незаменяемы, это раз, и создала резерв для тех клеток, которые заменить можно, это два. Вот в этих-то "раз и два" и состояла великая новация, ибо таким способом была действительно отлажена система высокой надежности организма. И как следствие этой надежности - возможность жить достаточно долго, хотя ни о каком бессмертии речь, понятно, уже не шла.

Получились высшие животные. В том числе и люди. Мы, как известно, не только одни из самых долгоживущих на Земле, но и одни из самых устойчивых к всевозможным воздействиям, хотя бы к радиации. И если мерить не абсолютной, а относительной шкалой (конкретно шкалой именно эволюционной), то, признаем, организм человека отлажен прекрасно.

Теперь ясно, в чем наше преимущество. Конечно, в существенно более совершенной регуляции и возможности поддерживать постоянство внутренней среды организма в ответ на воздействия внешних факторов. Короче, в более совершенном гомеостазе, а именно он, как заметил Клод Бернар, есть условие свободы. Вот такой свободой (в биологическом понимании, конечно) мы и обладаем - в достаточно широких пределах и достаточно долгое время, в среднем лет 60-70. Именно это - наиболее ценное эволюционное приобретение, давшее нам, в смысле экологической независимости, значительно больше, чем Декларация прав человека - в смысле политическом. Поэтому смертный человек даже в не слишком комфортных реалиях каменного века жил в десятки раз дольше "бессмертной" гидры.

И все-таки продолжительность нашей жизни - точней, стабильность жизнедеятельности, - что-то ограничивает. Если воспользоваться терминологией, принятой в математике, принципиально возможны два уровня ограничений - сверху и снизу. Так вот, отбор ограничивает именно снизу - задает минимум, то есть ту продолжительность жизни, которая достаточна для воспроизводства потомства. А что ограничивает сверху? О первом из ограничений речь уже шла: это не доведенная до абсолюта защита клеток от повреждающих факторов, внутренних и внешних. Второе ограничение, а по сути, может быть, первое, связано, как ни парадоксально, еще с одним упомянутым выше колоссальным эволюционным приобретением высших организмов - дифференцировкой и жесткой специализацией клеток.

Чем сложнее организм, тем специализация более выражена - этим достигается эффективность функционирования в целом. Разделение труда клеток абсолютно, и даже по внешнему виду функционально разные зрелые клетки совершенно не похожи друг на друга; нейрон никогда не спутать с гепатоцитом (то есть печеночной клеткой), а последнюю - с мышечной. Такому разделению, предельной специализации клеточных функций, сложный организм и обязан своим совершенством.

Однако (и тут - внимание!) подобное совершенство достигается, в том числе, за счет максимального ограничения жизнедеятельности специализированной клетки. Это сравнимо с ограничением функций рабочего на конвейере, а в пределе - с тем, что на конвейере вообще не обязательно "быть живым": можно поставить автомат. Точно так же и в многоклеточном организме: специализированные клетки - не живые в полном смысле этого слова. Зачастую они не в силах поддерживать собственный обмен веществ, совершенно неспособны к делению. Задача у них одна: "бездумно", не заботясь о себе, подобно автомату на конвейере, выполнять ограниченную функцию. А если сбой, поломка, дефект? На сей счет, как мы уже знаем, предусмотрено два механизма: первый - многократная дублированность, резервированность зрелых клеток, второй - отработанные клетки заменяются молодыми, свежедифференцированными. И вот здесь многое зависит от того, насколько эффективны эти механизмы страховки. По той же аналогии: можно придумать очень тонкие и высокоточные автоматы и тем существенно повысить класс изготовляемого продукта (эволюционно нового организма), однако это обязывает создавать для их обслуживания специальную аварийную систему, ибо, как известно, где тонко, там и рвется. Вот тут-то природа и оставила себе резерв, чтобы иметь возможность ограничивать сверху: наша аварийная служба надежна достаточно, но не абсолютно. Поэтому, если опять вспомнить гидру или насекомых, мы и живем дольше, и значительно лучше приспособлены к существованию в постоянно и порой резко меняющемся мире, однако запас прочности наших организмов ограничен во времени - с течением лет он постепенно иссякает, и мы стареем.

Мы начали раздел о бессмертии с гидры и раковых опухолей. Так вот, оказывается, возникновение раковой опухоли - это некий возврат части организма (клеточного пула) к этапу, давно минувшему в эволюции. Путь по лестнице, ведущей вниз. Специализированные клетки как бы вспоминают, что когда-то они были одноклеточными организмами. Они перестают адекватно реагировать на поступающие из центра сигналы (почему и как - отдельная тема) и тем самым приобретают способность к неограниченному росту, пролиферации, постоянно омолаживаясь. В результате - раковая опухоль, клетки которой действительно могут жить вечно, если их выделить из организма и все время пересевать. В организме же вечность им заказана: раковая опухоль вместе с хозяином убивает и себя. Просто за все надо платить: "бессмертная" гидра крайне неустойчива во внешней среде и гибнет, а "бессмертная" раковая опухоль обречена на то, что в лучшем случае ее будут поддерживать лишь искусственно - пересевать. Поэтому бессмертие в данных случаях только как бы моделируется.

Почему же вообще - не на уровне моделей, а в сущем мире, - бессмертия нет и быть все-таки не может? Ответ: природа жертвует потенциальным бессмертием - журавлем в небе, чтобы обеспечить пусть ограниченное во времени, зато надежное функционирование организма. Вот эта-то вполне надежная реальность - синица в руках - и позволяет воспроизвести и воспитать достаточное по численности и жизнеспособности потомство (достаточное - в плане стабильности вида как такового). Ну, а после выполнения этого предназначения - уж как получится; тут интерес природы к нам явно пропадает.

2. Особь - индивид - личность

Отбор закрепляет те признаки (точнее, гены, их контролирующие), которые повышают жизнеспособность отнюдь не отдельной особи, а именно вида. И потому в ходе эволюции надежность организмов возрастала лишь до такого уровня, пока дальнейшее ее увеличение не приводило к видовой избыточности - избыточности по числу особей и их жизнеспособности. Чтобы реализовать эту цель, оптимальным, а может быть, идеальным, оказался замысел, в соответствии с которым устроены организмы высших животных. Вот если бы цель была иной - не видовое бессмертие, а индивидуальное, - тогда эволюция пошла бы другим путем.

Впрочем, человек - все-таки особая статья. Хотя бы потому, что в отличие от прочих способен к анализу и самоанализу. В какой-то мере это роль наблюдателя, однако наблюдателя, могущего и позволяющего себе вмешиваться в окружающее и собственное бытие. Отрицательные стороны такого вмешательства сейчас не обсуждаются, речь о положительном.

Природа канонизирует примат вида, а не особи и только человек, пройдя свою эволюцию длиной в 50-70 тысячелетий, в конце концов, предпринял мучительную попытку осознания ценности единичной жизни. Ее прав не только на собственное рождение (вспомните, некоторые религии, в частности католическая, запрещают прерывание беременности, аборт), но и прав на различные свободы и обеспечение жизни. В том числе обеспечение длительности жизни. Да, повторим, после определенного момента - выполнения видовой, детородной функции - природа к нам, конкретно к каждому, как бы теряет интерес. Однако эта же природа, создав человека, вольно или невольно подвела его через тысячелетия к рубежу, за которым ценность вида уже осмысленно сопряжена с ценностью личности. Не настаиваем на том, что этот рубеж достигнут, тем более пройден. Только констатируем, что такой рубеж оказался запрограммированным, то есть он есть. И путь от декларации прав до их эффективной реализации в отношении каждого - это тоже эволюция, и тоже мучительная, хотя бы потому, что в силу своих несовершенств человек пытается эволюцию подстегнуть революцией. А это зачастую - путь не вперед и даже не назад, а вбок... Однако тенденция налицо. Тенденция от примата вида к ценностной равнозначности вида и индивида. Образно говоря, замена униполярности на биполярность. В конце концов, это демократично. А значит, желательно, хотя и достижимо с превеликим трудом. Как всякий путь к совершенству (В.Л.Ушаков).