Радиопротекторы 2

--PAGE_BREAK--2.      ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ РАЗВИТИЕ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ


Вслед за поглощением энергии ионизирующего излучения, сопровождаемым физическими изменениями клеток, про­исходят процессы химического и биологического харак­тера, которые закономерно приводят прежде всего к по­вреждению критических биомолекул в клетке. Этот про­цесс протекает менее 10-6 с, тогда как окончательное проявление биологического поражения может растягивать­ся ца часы, дни и даже десятилетия.

Для жизненной функции клеток решающее значение имеют белки и нуклеиновые кислоты. Белки — главный органический компонент цитоплазмы. Некоторые белки от­носятся к структурным элементам клетки, другие — к име­ющим важное значение ферментам. Радиационное повреж­дение белков состоит в уменьшении их молекулярной мас­сы в результате фрагментации полипептидных цепочек, в изменении растворимости, нарушении вторичной и тре­тичной структуры, агрегировании и т. п. Биохимическим критерием радиационного повреждения ферментов явля­ется утрата ими способности осуществлять специфические реакции. При интерпретации пострадиационных измене­ний ферментативной активности invitroнаряду с радиа­ционными нарушениями самого фермента следует учиты­вать и другие повреждения клетки, прежде всего мембран и органелл. Чтобы вызвать явные изменения ферментатив­ной активности в условиях invitro, требуются значитель­но большие дозы, чем invivo.

Наиболее существенные повреждения клетки возникают в ядре, основной молекулой которого является ДНК. Ядро у млекопитающих проходит четыре фазы деления; из них наиболее чувствителен к облучению митоз, точнее его первая стадия — поздняя профаза. Клетки, которые в мо­мент облучения оказываются в этой стадии, не могут вступить в митоз, что проявляется первичным снижением митотической активности спустя 2 ч после облучения. Клет­ки, облученные в более поздних стадиях митоза, или завершают цикл деления без каких-либо нарушений, или в результате инверсии обменных процессов возвращаются в профазу. Речь идет о радиационной синхронизации мито­зов, когда клетки с запозданием снова начинают делиться и производят чисто внешнюю компенсацию первоначаль­ного снижения митотической активности. Нарушения ДНК могут вести к атипическому течению клеточного деления и появлению хромосомных аберраций. Неделящиеся клет­ки пребывают в длительной интерфазе, оставаясь по боль­шей части вне влияния тех доз излучения, которые вызы­вают репродуктивный отказ делящихся клеток.

С нарушением клеточной мембраны связаны радиаци­онные изменения поведенческих функций ЦНС. Радиаци­онное повреждение эндоплазматического ретикулума при­водит к уменьшению синтеза белков. Поврежденные лизосомы высвобождают катаболические ферменты, спо­собные вызвать изменения нуклеиновых кислот, белков и мукополисахаридов. Нарушение структуры и функции митохондрий снижает уровень окислительного фосфорилирования.

Перечисленные изменения субклеточных структур толь­ко намечены, исследования в данной области ведутся.

Стволовые клетки костного мозга, зародышевого эпи­телия тонкого кишечника, кожи и семенных канальцев характеризуются высокой пролиферативной активностью. Еще в 1906 г. J. Bergonieи L. Tribondeauсформулировали основной радиобиологический закон, согласно которому ткани с малодифференцированными и активно делящи­мися клетками относятся к радиочувствительным, а ткани с дифференцированными и слабо или вообще не деля­щимися клетками — к радиорезистентным. По этой клас­сификации кроветворные клетки костного мозга, зароды­шевые клетки семенников, кишечный и кожный эпителий являются радиочувствительными, а мозг, мышцы, печень, почки, кости, хрящи и связки — радиорезистентными. Ис­ключение составляют небольшие лимфоциты, которые (хо­тя они дифференцированы и не делятся) обладают высо­кой чувствительностью к ионизирующему излучению. При­чиной, вероятно, является их выраженная способность к функциональным изменениям. При рассмотрении радиа­ционного поражения радиочувствительных тканей следует учитывать, что и чувствительные клетки, находясь в мо­мент облучения в разных стадиях клеточного цикла, об­ладают различной радиочувствительностью. Очень большие дозы вызывают гибель клеток независимо от фазы кле­точного цикла. При меньших дозах цитолиз не происхо­дит, но репродуктивная способность клеток снижается в зависимости от полученной ими дозы. Часть клеток оста­ется неповрежденной либо может быть полностью восста­новленной от повреждений. На субклеточном уровне репарация радиационного поражения происходит, как пра­вило, в течение нескольких минут, на клеточном уровне — нескольких часов, на уровне ткани — дней и недель, а в целом организме млекопитающего — в течение месяцев. Обратимая компонента составляет примерно 90% началь­ного радиационного поражения. Считается, что репарация 50% обратимого поражения у человека занимает примерно 30 (25-45) дней. Остальная часть обратимого поражения полностью репарируется через 200 ± 60 дней после окон­чания однократного сублетального облучения. Чем больше относительная биологическая эффективность (ОБЭ) излу­чений, тем меньше у организма возможности восстанов­ления. Необратимая компонента нейтронного облучения составляет более 10% начального поражения.

Пострадиационная убыль клеток вследствие их гибели в интерфазе, а также утрата репродуктивной способности части клеток особенно серьезны для тех непрерывно об­новляющихся клеточных популяций, зрелые формы кото­рых имеют физиологически ограниченное время жизни, после чего они отмирают. Чем короче цикл созревания и средний срок жизни зрелых клеток какой-либо системы, тем выраженное и чаще бывают нарушения этой системы в период после облучения. Те важные органы и системы, выход из строя которых приводит к гибели организма, на­зываются критическими. Так, к основному тканевому пора­жению в диапазоне доз (на все тело) 1-10 Гр относится нарушение кроветворной функции, получившее название костномозгового синдрома. Доза, при которой выживает 37% стволовых кроветворных клеток (Д0) у мышей, со­ставляет 1 Гр. При костномозговом синдроме возникают серьезные нарушения репродуктивной способности гемопоэза. Эти нарушения с течением времени после облучения определяют изменения в периферической крови в зависи­мости от среднего времени жизни форменных элементов крови и дозы излучения.

Для убыли форменных элементов в периферической крови характерна определенная последовательность во вре­мени, сопровождаемая следующими функциональными из­менениями.

1.Сокращение числа лимфоцитов отмечается сразу же после облучения и достигает максимума на 1–3-й сутки. Оно проявляется ослаблением или подавлением как кле­точных, так и гуморальных иммунологических реакций.

2.Уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов (после временного 1–2-суточного лейкоцитоза, обус­ловленного выбросом нейтрофилов из депо организма) достигает нулевой отметки на 4-е и 5-е сутки в случае летального облучения. При меньших дозах количество нейтрофилов постепенно сокращается, его минимум при­ходится на 2–4-ю неделю после экспозиции. Гранулоцитопения понижает сопротивляемость организма к инфек­циям.

3.Уменьшение числа тромбоцитов происходит парал­лельно с сокращением количества нейтрофилов или на не­сколько суток позже. Дефицит тромбоцитов вместе с ра­диационным поражением эндотелия сосудов проявляется геморрагическим синдромом.

4.Содержание эритроцитов ежесуточно снижается при­мерно на 0,8%, что усугубляется кровотечениями и явле­ниями гемолиза. За первый месяц после облучения потеря эритроцитов может достигнуть 25% от исходного уровня. Анемия замедляет процессы репарации, а дефицит кисло­рода в костном мозге нарушает его способность восста­навливать гемопоэз.

Когда речь идет о чувствительности организма к иони­зирующему излучению, рассматривается, как правило, диа­пазон доз, вызывающих гибель при проявлениях костно­мозгового синдрома. Пострадиационные изменения в дру­гих (не критических) тканях могут оказать значительное воздействие на важные функции организма (зрение, ре­продуктивные функции), в то же время не оказывая ре­шающего влияния на жизненный исход. В связи с нару­шением нервно-гуморальной регуляции в пострадиацион­ный патогенетический механизм вовлекаются все органы и ткани. Радиочувствительность же всего организма у млекопитающих приравнивается к радиочувствительности кроветворных клеток, так как их аплазия, возникающая после общего облучения в минимальных абсолютно смер­тельных дозах, приводит к гибели организма.


    продолжение
--PAGE_BREAK--ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАДИАЦИОННОЕ ПОРАЖЕНИЕ


На конечный биологический эффект влияют различные факторы, которые в основном делятся на физические, хи­мические и биологические.

Среди физических факторов на первом месте стоит вид излучения, характеризуемый относительной биологической эффективностью. Различия биологического действия обус­ловлены линейным переносом энергии данного вида иони­зирующего излучения, связанным с плотностью ионизации и определяющим способность излучения проникать в слои поглощающего его вещества. ОБЭ представляет величину отношения дозы стандартного излучения (изотоп 60Со или рент­геновское излучение 220 кВ) к дозе исследуемого излуче­ния, дающей равный биологический эффект. Так как для сравнения можно выбрать множество биологических эф­фектов, для испытуемого излучения существует несколько величин ОБЭ. Если показателем пострадиационного дейст­вия берется катарактогенный эффект, величина ОБЭ для нейтронов деления лежит в диапазоне 5—10 в зависимо­сти от вида облученных животных, тогда как по важному критерию — развитию острой лучевой болезни — ОБЭ ней­тронов деления равняется примерно 1.

Следующим существенным физическим фактором явля­ется доза ионизирующего излучения, которая в Междуна­родной системе единиц (СИ) выражается в грэях (Гр). 1 Гр=100 рад, 1 рад=0,975 Р. От величины поглощенной дозы зависят развитие синдромов радиационного пораже­ния и продолжительность жизни после облучения.

При анализе отношения между дозой, получаемой ор­ганизмом млекопитающего, и определенным биологиче­ским эффектом учитывается вероятность его возникнове­ния. Если эффект появляется в ответ на облучение неза­висимо от величины поглощенной дозы, он относится к разряду стохастических. За стохастические принимаются, например, наследственные эффекты излучения. В отличие от них нестохастические эффекты наблюдаются по дости­жении определенной пороговой дозы излучения. В качест­ве примера можно указать помутнение хрусталика, бес­плодие и др.

В Рекомендациях Международной комиссии по радио­логической защите (№ 26, 1977 г.) стохастические и несто­хастические эффекты определены следующим образом: “Стохастическими называют те беспороговые эффекты, для которых вероятность их возникновения (а не столько их тяжесть) рассматривают как функцию дозы. Нестохасти­ческими называют эффекты, при которых тяжесть пора­жения изменяется в зависимости от дозы и, следовательно, для появления которых может существовать порог”.

Химические радиозащитные вещества в зависимости от их эффективности снижают биологическое воздействие излучений в лучшем случае в 3 раза. Предотвратить воз­никновение стохастических эффектов они не могут.

К существенным химическим факторам, модифицирую­щим действие ионизирующего излучения, относится кон­центрация кислорода в тканях организма у млекопитаю­щих. Его наличие в тканях, особенно во время гамма- или рентгеновского облучения, усиливает биологическое воз­действие радиации. Механизм кислородного эффекта объ­ясняется усилением главным образом непрямого действия излучения. Присутствие же кислорода в облученной ткани по окончании экспозиции дает противоположный эффект.

Для характеристики облучения, наряду с величиной общей дозы, важное значение имеет продолжительность экспозиции. Доза ионизирующей радиации независимо от времени ее действия вызывает в облученном организме одно и то же число ионизаций. Различие, однако, состоит в объеме репарации радиационного поражения. Следова­тельно, при облучении меньшей мощности наблюдается меньшее биологическое поражение. Мощность поглощен­ной дозы выражается в грэях за единицу времени, напри­мер Гр/мин, мГр/ч и т. д.

Изменение радиочувствительности тканей организма имеет большое практическое значение. Данная книга по­священа радиопротекторам, а также веществам, снижаю­щим радиочувствительность организма, однако это не озна­чает, что мы недооцениваем исследования радиосенсиби­лизаторов; их изучение ведется прежде всего в интересах радиотерапии.
3.     
КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА РАДИОЗАЩИТНЫХ ВЕЩЕСТВ


Радиозащитный эффект обнаружен у целого ряда веществ различной химической структуры. Поскольку эти разно­родные соединения обладают самыми различными, подчас противоположными свойствами, их трудно разделить по фармакологическому действию. Для проявления радиоза­щитного эффекта в организме млекопитающего в боль­шинстве случаев достаточно однократного введения радиопротекторов. Однако имеются и такие вещества, которые повышают радиорезистентность лишь после повторного введения. Различаются радиопротекторы и по эффективно­сти создаваемой ими защиты. Существует, таким образом, множество критериев, по которым их можно классифи­цировать.

С практической точки зрения радиопротекторы целесо­образно разделить по длительности их действия, выделив вещества кратковременного и длительного действия.

1. Радиопротекторы или комбинация радиопротекторов, обладающих кратковременным действием (в пределах не­скольких минут или часов), предназначены для однократ­ной защиты от острого внешнего облучения. Такие веще­ства или их комбинации можно вводить тем же особям и повторно. В качестве средств индивидуальной защиты эти вещества могут найти применение перед предполагае­мым взрывом ядерного оружия, вхождением в зону ра­диоактивного загрязнения или перед каждым радиотера­певтическим местным облучением. В космическом про­странстве они могут быть использованы для защиты космонавтов от облучения, вызванного солнечными вспыш­ками.

2. Радиозащитные вещества длительного воздействия предназначены для более продолжительного повышения радиорезистентности организма. Для получения защитного эффекта, как правило, необходимо увеличение интервала после введения таких веществ примерно до 24 ч. Иногда требуется повторное введение. Практическое применение этих протекторов возможно у профессионалов, работаю­щих с ионизирующим излучением, у космонавтов при дол­говременных космических полетах, а также при длитель­ной радиотерапии.

Поскольку протекторы кратковременного защитного действия чаще всего относятся к веществам химической природы, говорят о химической радиозащите.

С другой стороны, длительное защитное действие воз­никает после введения веществ в основном биологического происхождения; это обозначают как биологическую радио­защиту.

Требования к радиопротекторам зависят от места при­менения препаратов; в условиях больницы способ введе­ния не имеет особого значения. В большинстве случаев требования должны отвечать задачам использования радиопротекторов в качестве индивидуальных средств защиты.  Согласно Саксонову и соавт. (1976) эти требования должны быть как минимум следующими:

— препарат должен быть достаточно эффективным и не вызывать выраженных побочных реакций;

— действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно продолжительно (не менее 2 ч);

— должен быть нетоксичным с терапевтическим ко­эффициентом не менее 3;

— не должен оказывать даже кратковременного отри­цательного влияния на трудоспособность человека или ослаблять приобретенные им навыки;

— иметь удобную лекарственную форму: для перорального введения или инъекции шприц-тюбиком объемом не более 2 мл;

— не должен оказывать вредного воздействия на орга­низм при повторных приемах или обладать кумулятивны­ми свойствами;

— не должен снижать резистентность организма к дру­гим неблагоприятным факторам внешней среды;

— препарат должен быть устойчивым при хранении, сохранять свои защитные и фармакологические свойства не менее 3 лет.

Менее строгие требования предъявляются к радиопро­текторам, предназначенным для использования в радио­терапии. Они усложняются, однако, важным условием — необходимостью дифференцированного защитного дейст­вия. Следует обеспечить высокий уровень защиты здоровых тканей и минимальный — тканей опухоли. Такое раз­граничение позволяет усилить действие местно применен­ной терапевтической дозы облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих его здоровых тканей.
    продолжение
--PAGE_BREAK--