Курсовая работа
«Фармацевтическийанализ производных фенотиазина»
Введение
Фенотиазины- исторически первый класс антипсихотических средств — по своей химической структурепредставляют собой трициклические молекулы.
Всефенотиазины подразделяются на три основных подтипа:
1. алифатические,
2. пиперидиновые,
3. пиперазиновые производные.
Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например,хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть длядостижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозыпрепарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствамии в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств(например, тиоридазин, мезоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например,перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин) являются наиболее мощнымиантипсихотическими соединениями.
Связь «структура-действие»
В основе химической структуры данной группы препаратов лежитгетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина,конденсированного с двумя ядрами бензола (рис. 1).
/>
Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные похимической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей ифармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положениинаходится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное ипротивоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная(карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее иантиаритмическое действие.
Фармацевический анализ фенотиазина
Фенотиазин
/>
Получение
Фенотиазин получают нагреванием дифениламина с S при 180-250 0Cв высококипящих растворителях в присутствии I2 или AlCl3.Общий метод получения фенотиазина и его производных — циклизация 2'-замещенныхпроизводных 2-аминодифенил-сульфида в присутствии сильных оснований:
/>
1. Описание.
Представляет собой желтые кристаллы.
2. Растворимость.
Хорошо растворим при нагревании в этаноле, уксусной кислоте, плохо- в диэтиловом эфире и бензоле. В холодной серной кислоте растворим свыделением SO2.
3. Качественный анализ.
3.1. Химические свойства.
Имеет похожие свойства ароматических соединений. Является хорошимдонором электронов и с различными акцепторами образует комплексы с переносомзаряда. Легко вступает в электрофильное замещение, которое направляется впервую очередь в положения 3 и 7 и часто сопровождается окислением.
3.2. Реакционная способность
/>
Бромированиефенотиазина в нитробензоле протекает с образованием1,2,3,7,8,9-гексабромпроизводного, аналогичное хлорирование — с образованиемпродукта глубокого (до 11 атомов Cl) хлорирования и потерей ароматичностиодного из колец.
Окислениефенотиазина действием H2O2 или KMnO4 приводитк фенотиазин-5-оксиду или фенотиазин-5,5-диоксиду. Реакции протекают в видепоследовательных стадий с промежуточным образованием катиона, в которомположение 3 чувствительно к атаке нуклеофильных реагентов, например:
/>
4. Примеси.
5. Количественный анализ.
Хранение.
Хранить ихследует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитымипарафином, в сухом месте (это связано с легкоокисляемостью, и высокойгигроскопичностью).
Применение
Фенотиазин используется в качестве инсектицида, антигельминта,антиоксиданта смазочных масел.
Фармацевтический анализ производных фенотиазина
1. Аминазин
2. Трифтазин
3. Дипразин
1. Описание.
По внешнему виду все эти препаратысходны между собой. Это в большинстве своем белые или белые с кремоватымоттенком кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-желтоватый цвет(трифтазин, мепазин).
Гораздо большее значение имеютпроизводные фенотиазина, имеющие заместителя (R) в положениях 2 и 10 цикла.Чаще R10 представляет собой остаток 3-диалкиламинопропанола
/>
2. Растворимость.
Очень легко растворимы в воде, легко — в95% спирте, хлороформе; практически нерастворимы в эфире и бензоле.
3. Качественный анализ.
3.1. Химические свойства.
Из химическихсвойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их кокислению. В зависимости от характера окислителя (бромная вода, азотная исерная кислоты, хлорид окисного железа и др.) образуются различного цветапродукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификациипрепаратов фенотиазинового ряда.
3.2.Реакционная способность.
Местомнаибольшей реакционной способности в молекуле фенотиазина и его производныхявляется атом серы, которая может окисляться до S4+ и S6+.
Окислениефенотиазина или его производных бромом в уксусной кислоте или другимокислителем, например перекисью водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-сульфона (II).
/>
За счеттретичного азота в молекуле производные феноти-азина могут вступать в реакции собщеалкалоидными реактивами (см. «Алкалоиды»).
Всепрепараты фенотиазинового ряда применяются в виде гидрохлоридов, поэтому послевыделения основания щелочью в фильтрате обнаруживается хлор-ион с растворомнитрата серебра.
4. Примеси.
Извозможных примесей в препаратах ГФ X допускает сульфаты, тяжелые металлы ифенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности.
5.Количественное определение.
Методыколичественного определения препаратов фенотиазинового ряда разнообразны и базируютсяна свойствах соединений. Фармакопейным методом является метод кислотно-основноготитрования в неводных средах. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте илиацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой поиндикатору кристаллический фиолетовый или метиловый оранжевый.
/>
Фармакопейнымметодом является и обычный метод нейтра: лизации с дифференцирующимирастворителями. Этот метод ГФ X рекомендует для раствора и таблеток дипразина.Определение азота по методу Кьельдаля ГФХ рекомендует для количественногоопределения аминазина в растворе.
Хранение.
Хранить ихследует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитымипарафином, в сухом месте, так как производные фенотиазина темнеют на свету (этосвязано с их способностью легко окисляться, а еще они гигроскопичны).
Мерыпредосторожности.
При работе с производными фенотиазинанужно исключить возможность попадания порошка и растворов на кожу и слизистыеоболочки, так как они вызывают сильное раздражение, отечность кожи век, понижениеартериального давления.
Использованные литературные источники
фенотиазин химический фармацевтический производный
1. Гетероциклические соединения, под ред. P. Эльдерфидда, пер. сангл., т. 6, M., 1960, с. 568-91;
2. Общая органическая химия, пер. с англ., т. 9, M., 1985, с. 627-35.Г.А. Швехгеймер, В.И. Келарев;
3. http://ru.wikipedia.org
4. Мелентьева