/>/>/>/>/>/>/>Содержание
1. Введение. 3
2. Обзор литературы… 5
2.1Силильные эфиры кислот фосфора. 5
2.1.1 Физические и химическиесвойства. 5
2.1.2 Способыполучения. 6
2.2Физические и химические свойства α-аминофосфонатов. 6
2.3Методы синтеза α-аминофосфонатов. 6
2.3.1 Синтез путемсоздания одновременно C-N и C-P связей. Реакция Кабачника-Филдса 6
2.3.2 Синтез путемсоздания C-P связи. 8
2.3.3 Синтез путем создания C-N связи. 10
2.4Получение N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана. 11
2.5 Получениебис-(триметилсилил) фосфоната. 12
3. Экспериментальная часть. 14
3.1Синтез N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана. 14
3.2Синтез бис-(триметилсилил) фосфоната. 14
3.3Синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната. 14
4. Обсуждение результатов. 16
Выводы… 18
Список литературы… 19
Приложение. 20
1.Введение
α-Аминофосфоновые кислоты – структурные аналогикарбоновых α-аминокислот. Различие состоит в том,что карбоксильная группа заменена на остаток фосфористой кислоты (PO3H2). Аминофосфонаты также обладают значительной биологическойактивностью. Несмотря на то, что карбоксильная группа плоская, а фосфонатнаятетраэдрическая и имеет больший размер, аминофосфонаты принимают участие вметаболизме. Являясь аналогами α-аминокислот,α-аминофосфонаты могут быть включены влипидные, пептидные, полисахаридные структуры, что дает новые классыбиополимеров, обладающих новыми интересными свойствами.
Первые α-аминофосфоновыекислоты были синтезированы в сороковых годах прошлого века. Тогда же появиласьидея об их схожести с природными аминокислотами, но до 1959 из биологическихобъектов не было выделено ни одного представителя аминофосфонового ряда.Последующие исследования показали наличие одного из таких соединений(цилиантина) во многих организмах. Со временем совершенствовались методикисинтеза этих соединений, предлагались все более чистые и количественные способыих получения.
Среди множества полученных α-аминофосфоновых кислот оказались антибиотики,регуляторы роста растений, гербициды, нейроактивные и канцеростатическиевещества. Биологическую активность производных аминофосфоновых кислот объясняютспособностью фосфонатного остатка конкурировать в различных реакциях саминокислотами, подавляя действия ферментов. Также считается, что, вступая втакие реакции, фосфорные производные образуют интермедиаты более прочные, чемпереходные состояния, реализующиеся в реакциях аминокислот. Эта стабилизациятакже ингибирует энзимы. Кроме того, используя α-аминофосфонаты, исследователь получает возможностьподробно изучать механизмы биологического катализа.
Способность к образованию прочных хелатных комплексов этимисоединениями позволяет использовать их не только в целях медицины и биологии,но и в неорганической химии: разработаны методики отделения с помощью этихсоединений ионов золота от ионов железа и меди, сопутствующих им, исследуютсяновые устойчивые комплексы с ионами редкоземельных элементов.
В обзоре литературы рассмотрены важнейшие методы синтезасилильных эфиров кислот фосфора и их производных, способы получения аминоалкильныхсоединений фосфора и возможные пути их дальнейшей модификации, рассмотренынесколько методов синтеза реагентов, участвующих в синтезе, которому посвященаданная работа.
В данной курсовой работе осуществлен простой синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометилфосфоната из N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана и бис-(триметилсилил)фосфоната
2. Обзор литературы 2.1Силильные эфиры кислот фосфора 2.1.1 Физическиеи химические свойства
Силильными эфирами фосфора называются производные кислотфосфора, у которых хотя бы один протон замещен на триорганилсилильную илиподобную кремнийсодержащую группу. Большинство из них жидкости, лишь немногиесуществуют в виде кристаллов. Практически все из достаточно стабильны, что бытьочищенными перегонкой при пониженном давлении. Для эфиров трехвалентногофосфора возможна таутомерия: атом кремния может быть подсоединен к фосфору какчерез кислород (трехкоординированный фосфор), так и напрямую(четырехкоординированный фосфор). Последняя таутомерная форма легче всегоподвергается гидролизу, хотя все виды силильных эфиров фосфора необходимохранить в безводной среде. Так как связь кремний-кислород существенно прочнейсвязи кремний-фосфор, равновесие для большинства соединений сдвинуто в сторонутаутомера со связью Si-O [1].
Силильные эфиры фосфора отличаются высокой реакционнойспособностью в реакциях как с нуклеофилами, так и с электрофилами. Центром длянуклеофильной атаки в большинстве реакций является кремний, для электрофильной– фосфор. Вероятно, присутствие кремния усиливает нуклеофильность фосфора, и,обратно, наличие фосфора усиливает электрофильность кремния. Как правило, вреакциях силильных эфиров фосфора тяжело выделить две отдельные стадии, но вслучае с трехвалентным фосфором иногда удается это сделать: сначала происходитвзаимодействие фосфора с электрофилом, которое приводит к образованиюфосфониевой соли или цвиттер-иона. На следующей стадии интермедиат подвергаетсяатаке нуклеофила по кремнию с образованием конечного продукта [1]:
/>2.1.2 Способыполучения
Реакции получения силильных эфиров кислот фосфора можно разделитьна 4 класса [1]:
1. Силилированиекислот и их солей (замещение протона на триорганилсилильную группу).
2. Силилированиесложных эфиров (замещение органического радикала на кремнийорганический).
3. Реакциикремниевых реагентов с галоген-ангидридами фосфорных кислот и оксидами фосфора.
4. Трансформациясилильных эфиров кислот фосфора и их производных. 2.2Физические и химические свойства α-аминофосфонатов
α-Аминометилфосфонаты, имеющие при азоте алкильные заместителис короткой углеродной цепью, растворимы в воде. Их соли значительно лучшерастворяются в воде, но, напротив, плохо растворимы в органическихрастворителях, что используется для их разделения [2]. 2.3Методы синтеза α-аминофосфонатов. 2.3.1 Синтез путемсоздания одновременно C-N и C-P связей. Реакция Кабачника-Филдса
Реакция между аммиаком, альдегидом и диалкилфосфитом приводитк образованию α-аминофосфоната [3; 4]. Впервые подобная реакция была проведенанезависимо друг от друга Кабачником и Филдсом в 1952 г… Эта реакция сталапервым наиболее универсальным методом синтеза α-аминофосфонатов. Механизмэтой реакции до сих пор остается предметом обсуждения химиков:
/>
Этот метод синтеза α-аминофосфонатов остается самымпростым. Достаточно часто реакцию приходится проводить в жестких условиях, авыходы могут варьироваться в широких пределах.
Важным свойством этой реакции является то, что реагентамимогут выступать различные производные классических реагентов. Реакция проходит такжеи циклическими альдегидами, кетонами, диалкилкеталями:
/>
В качестве азотсодержащей компоненты могут выступать аммиак,соли аммония (одновременно применяется и как кислотный катализатор), моно- идиалкиламины, силилированные амины, амиды, карбаматы, монозамещенные мочевины.При использовании амидов, карбаматов и мочевин реакция проходит в условияхкислотного катализа (возможен катализ кислотами Льюиса):
/>
Фосфорная компонента присутствует в идее фосфористой кислоты,дву- и трехзамещенных эфиров, где в качестве органического заместителяфигурируют алкильные и арильные радикалы.
Механизм реакции Кабачника-Филдса сильно зависит от строениякомпонентов. При этом характерны 2 конкурирующих пути протекания реакции:«иминный» и «гидроксифосфонатный». В общем случае решающим фактором являетсяосновность амина. Если способность азота в амине к кватернизации не велика, топри взаимодействии с фосфитом он будет отдавать протон. В свою очередь этотновый комплекс при обработке карбонильным соединением будет разрушаться идавать имин и фосфит, в дальнейшем реагирующие по «иминному» пути. Амин,сильное основание, будет давать комплекс с фосфитом, где фосфорильный атомводорода смещен к азоту, и атака карбонильной группой при обработке этогокомплекса пойдет по фосфору, реализуя «гидроксифосфонатный» путь синтезаα-аминофосфонатов:
/>2.3.2 Синтез путем создания C-P связи
Впервые α-аминофосфонат, а именно аналог глицина, былполучен по реакции Михаэлиса-Беккера (аналог синтеза первичных аминов по Габриэлю)[4]:
/>
Впоследствии более широко стала применяться реакция МихаэлисаАрбузова. Исходными реагентами в этом методе служат диалкил- и триалкилфосфитыи галогеноалкиламины[4]:
/>
Вместо триалкилфосфитов в этой реакции можно применятьтрисилоксифосфиты. Это дает возможность проводить омыление полученного эфираα-аминофосфониевой кислоты с высокими выходами и в мягких условиях дажепри комнатной температуре. Для этого используют, например, метанол (получаетсякислота) или рассчитанные количества метилата натрия в метаноле (образуетсямоно- или дизамещенная соль) [5].
Практически одновременно с реакцией Кабачника-Филдса былаоткрыта реакция Пудовика. Это реакция между диалкилфосфитом и имином, реагентыкоторой являются интермедиатами реакции Кабачника-Филдса, поэтому они считаютсяродственными и сводятся к одному типу и механизму[3; 4]:
/>
В качестве катализатора используют протон или кислоту Льюиса(активирует иминную компоненту), либо основание Льюиса (активирует фосфитнуюкомпоненту).
Аналогично проводится реакция с аминалями или аминоацеталямиформальдегида [5]:
/>
В данной реакции также может быть использован бис-(триметилсилил)фосфонатв качестве фосфорной компоненты [3; 4]. Данная реакция была использована нами вэтой работе:
/>
Для проведения реакции необходимо кипятить реагенты снебольшим количеством хлорида цинка в колбе Кляйзена до образования конечногопродукта. После окончания реакции вещество отделяют при помощи фракционнойперегонки при пониженном давлении.
Важным методом получения α-аминофосфоната также являетсязамена ацетатного остатка природных аминокислот на фосфонатную группу при помощитриметилфосфита. Реакция проводтся в две стадии: образованию связи C-P предшествует расщепление аминокислоты тетраацетатом свинца[4]:
/>2.3.3 Синтез путем создания C-N связи
Введение аминогруппы может быть осуществлено при помощиперегруппировок Курциуса и Гофмана [4]. Эти перегруппировки используются дляпревращения карбонильной группы в аминогруппу. Для этого проводят синтезоснований Шиффа с их последующим восстановлением. Применяются оксимы игидразоны.
Введение аминогруппы может быть произведено при помощинуклеофильного замещения [4]. В реакцию аминирования под действием аммиака.,например, вступают α-галогенофосфоновые кислоты. Вместо аммиака такжевводят азидную группу, воостанавливая ее гидрированием на Pd/C или трифенилфосфином. Также используют аналогичный спиртвместо галогенпроизводных:
/>
Атака нуклеофила по α-атому углерода также может бытьосуществлена, если гидроксильную группу заменить на более сильный нуклеофуг(тозилат, трифлат).
Электрофильное аминирование может быть произведено, если наα-атоме углерода будет создан большой избыток электронной плотности. Генерациякарбанионов проводится при помощи обработки бутиллитием фосфонового эфира салкильным или арильным заместителем в α-положении. Литиевую соль переводятв купрат и обрабатывают литиевым производным трет-бутил-N-тозилкарбамата, аллил-N-тозилкарбамата или аллил-N-мезоксикарбамата[4]:
/>2.4 Получение N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана
В работе [6] был предложен метод синтеза N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана (или бис-(диметиламино)-метана)из формальдегида диметиламина. Для приготовления вещества реагенты смешивают вводном растворе при охлаждении в бане со льдом. После окончания реакцииотделяют органический слой подщелачиванием гидроксидом калия. Этот слой далееотделяют, сушат над щелочью и перегоняют. Выход N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана по данной методике составляет77-85% от теоретического:
/>
Также в работе [7] был описан метод получения бис-(диметиламино)-метанапо следующей реакции с выходом 54% от теоретического:
/>
N,N,N’N’-тетраметилдиаминометан можнополучить по реакции, описанной Рудченко, Шевченко и Костяновским в [8], но сочень низким выходом (26%):
/>
Ещё один синтез бис-(диметиламино)-метана из диметиламинабыл описан в работе [9]. Для получения этого вещества раствор диметиламина вдихлорметане нагревают до в водяной бане. После трёх часов реакции жидкую фазувыпаривают и далее разделяют при помощи фракционной перегонки.
/>
Этот способ непрактичен, так как выход вещества небольшой(порядка 40-50%) в связи с протеканием побочных реакций. 2.5Получение бис-(триметилсилил)фосфоната
В статье Воронкова, Колесовой и Згонник был описан простойметод получения триалкилсилиловых эфиров фосфористой кислоты [10]. По этомуметоду с выходом 57% от теоретического получается и бис-(триметилсилил)фосфонат (бис-(триметилсилил)-фосфит).
/>
Для получения вещества избыток триметилхлорсилана ифосфористая кислота H3PO3 кипятились в колбе с обратным холодильником допрекращения выделения соляной кислоты. Далее полученный фосфонат отгонялся подвакуумом. Аналогичный способ был предложен в [11].
Также российскими учеными запатентован метод получения бис-(триметилсилил)фосфината из триметилхлорсилана и фосфина в третбутаноле с количественнымвыходом [12]:
/>
3. Экспериментальная часть 3.1Синтез N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана [6]
Поместили 30,5 г (0,38 моль) 37% раствора формальдегида встакан на 600 мл, снабженный механической мешалкой и термометром. Стакан поместилив баню со льдом. К раствору медленно при сильном перемешивании прибавляли 135 г(0,75 моль) 25% водного раствора диметиламина так, чтобы температурареакционной смеси не поднималась выше 15 °С. После прибавления смесьперемешивали ещё 30 минут, после чего отдельными порциями прибавили 75 ггидроксида калия в гранулах до расслоения смеси. Верхний слой отделили,просушили над щелочью в течении 1 часа и перегнали. Получили 25 г (66% отрасчета, 86% от методики) N,N,N’N’-тетраметилдиаминометанас температурой кипения 89 °С и />. (политературным данным 82-84 °С и 1,4018 соответственно [13]). 3.2Синтез бис-(триметилсилил) фосфоната
48,9 г (0,45 моль) триметилхлорсилана, 12,3 г (0,15 моль)фосфористой кислоты H3PO3 кипятились с обратным холодильником до прекращениявыделения хлороводорода. При фракционной перегонке реакционной смеси получено16 г (51% от теории, 89% от методики) бис-(триметилсилил) фосфоната стемпературой кипения 79 °С и />. (политературным данным 74-75 °С и 1,4145 соответственно [10; 11]). 3.3Синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната
Реакционную смесь, состоящую из 10 мл N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана и 8 мл бис-(триметилсилил)фосфоната (двухкратный избыток N,N,N’N’-тетраметилдиаминометана),поместили в колбу Кляйзена, снабженную прямым холодильником, в которуюпредварительно положили кусочек безводного хлорида цинка, и кипятили до техпор, пока температура смеси не поднялась до 160 °С. Перед помещением реагентовв колбу прибор продули в токе аргона во избежание гидролиза бис-(триметилсилил)фосфоната. Для предотвращения выпаривания реагентов прибор наклонили так, чтобыони свободно стекали из холодильника обратно в реакционную смесь.
После проведения реакции бис-(триметилсилил)-диметиламинометилфосфонат отгоняли под вакуумом (13 тор, температура кипения 112-114 °С).Получено 8,5 г конечного продукта (85% от теоретического выхода) с />.
4. Обсуждение результатов
Для получения бис-(триметилсилил)-диметиламинометилфосфоната мы провели следующий синтез, включающий синтез бис-(триметилсилил)фосфоната и диметиламина, по следующей схеме:
/>
По приведенным в экспериментальной части работы методикамбыли синтезированы следующие вещества:
1. N,N,N’N’-тетраметилдиаминометан по реакциидиметиламина с формальдегидом в водном растворе.
2. бис-(Триметилсилил) фосфонат прикипячении триметилхлорсилана с фосфористой кислотой.
3. Целевойбис-(триметилсилил)диметиламинометилфосфонат по реакции N,N,N’N’-тетраметилдиаминометанас бис-(триметилсилил) фосфонатом.
Название и формула Физические параметры Выход Полученные Из литературных источников В г. В % От методики От теории N,N,N’N’-тетраметилдиаминометан
Ткип = 89 °С
/>
Ткип = 82-84 °С
/> 25 86 66
бис-(Триметилсилил) фосфонат
Ткип = 79 °С
/>
Ткип = 74-75 °С
/> 16 89 51
бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфонат
Ткип = 112-114 °С (13 тор)
/> - 8,5 - 85
Для целевого продукта бис-(триметилсилил)-диметиламинометилфосфоната были зарегистрированы спектры 31P и 1H наприборе Brucker Avanse 400.
Спектр ЯМР 31P{1H} длябис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната (внутренний стандарт CD2Cl2): δP= … м. д. В спектре ЯМР 1H (внутренний стандарт CDCl3) целевогофосфоната имеется характеристичный дублет 2γPH = 12Гц, δ = 2,54 м. д. (областьхимических сдвигов, характерная для фосфонатов).
Выводы
1. Собрана исистематизирована литература по синтезу, физико-химическим и биологическимсвойствам α-аминофосфоновых кислот и некоторых их производных
2. Осуществлен трехстадийныйсинтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната. Его строениебыло подтверждено данными спектра ЯМР 31P и 1H.
Список литературы
1 WozniakL., Chojnowski J. //Tetrahedron Lett., 1989 2465-2547.
2 Петров К. А.,Чаузов В. А., Ерохина Т. С. //Успехи химии, 1974, Т. 43, 2046-2067.
3 Черкасов Р. А.,Галкин В. И. //Успехи химии, 1998, Т. 67, 941-968.
4 Uziel J., Genet J. P. //Ж. орг.химии, 1997, Вып. 11, 1605-1617.
5 Кабачник М. М.,Ливанцов М. В., Вейц Ю. А., Ливанцова Л. И. //Основы химии фосфорорганическихсоединений, ч. 2. Москва 2003, Хим. Фак. МГУ, 14-20.
6 … //Синтезорганических препаратов, сб. 12. Москва 1964, 74.
7 Багдасарян Г. Б.,Бадалян К. С., Шежранян М. А., Инджикян М. Г. //Арм. Хим. Ж., 1982, 35, Н. 6,379-383.
8 Рудченко В.Ф.,Шевченко В. И., Костяновский Р. Г. //Изв АН СССР Хим., 1986, Н. 3, 606-610.
9 …//Am. Soc., 47, 1351.
10 Воронков М. Г.,Колесова В. А., Згонник В. Н. //Изв АН СССР Хим., 1957, Н. 11, 1364-1367.
11 Нифантеев Е. Е.,Харшан М. А., Лысенко С. А. //Ж. Общей химии, 1993, Н. 4, 776-782.
12 Ближнюк Н. К.,Бондарева Т. А., Протасова Л. Д., Емельянович А. М., Климова Т. А. //Патент №SU1578132.
13 Низамов И. С.,Батиева Е. С., Альфонсов В. А., Мусин Р. З. Пудовик А. Н. //Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem., 55 (1991), N. 4, 229-237.