Синтез 2,2-диэтоксииндандиона

Федеральноеагентство по образованию
Государственноеобразовательное учреждение
Высшегопрофессионального образования
Тульскийгосударственный университет
Кафедра химии
Курсовая работа
по курсу принципыорганического синтеза
на тему:
/>«Синтез 2,2-диэтоксииндандиона»
Выполнил: студент группы 430461
Ершова О.Е.
Научный руководитель
к.х.н. Егоров А.М
Тула 2010

Содержание
Введение
1. Литературный обзор
1.1 Ретросинтетический анализ
1.2 Планирование эксперимента
2. Методики эксперимента
2.1 Получение индандиона-1,3
2.2 Получение п-толуолсульфонилазида
2.3 Получение 2-диазоиндандиона-1,3
2.4 Получение трет-бутилгипохлорита
2.5 Получение 2,2-диэтоксииндандиона-1,3
3. Экспериментальная часть
3.1 Синтез индандиона-1,3
3.2 Синтез п-толуолсульфонилазида
3.3 Синтез 2-диазоиндандиона-1,3
3.4 Синтез трет-бутилгипохлорита
3.5 Синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3
4. Обсуждение результатов
5. Выводы
Список использованной литературы
Введение
Аминокислоты, пептиды ипротеины, или белки образуют группу химически и биологически родственныхсоединений, которым принадлежит очень важная роль в жизненных процессах. Приполном гидролизе белки и пептиды распадаются на б-аминокарбоновые кислоты H2N-CHR-COOH. Их строение может быть установленоокислительным расщеплением, в результате которого боковая цепь вместе сб-углеродным атомом превращается в альдегид. В качестве окислителей могутприменять перекиси, персульаты, кислород в присутствии катализаторов инекоторые органические соединения, одним из которых является 2,2- диэтоксииндандион-1,3.2,2-диэтоксииндандион-1,3 применяется также при хроматографическом иколичественном анализе аминокислот. Поэтому синтез этого соединенияпредставляет интерес. В настоящее время для синтеза сложных органическихмолекул применяют ретросинтетический анализ, позволяющий спланировать синтез.
Целью данной работыявляется определение пути синтеза 2,2- диэтоксииндандиона-1,3 с помощьюретросинтетического анализа и его последующее получение.

1. Литературный обзор
 
1.1Ретросинтетический анализ
Химики-синтетикипостоянно сталкиваются с проблемой планирования многостадийных синтезов. Вслучае простых соединений эта проблема решается легко:
/>
В случаесложных синтезов, особенно алкалоидов или биологически активных веществ,составление схемы синтеза из доступных веществ требует больших усилий. СинтезРезерпина, составленный Кои, состоял из 24 стадий. Его Кои составлял 4 года.Поэтому сложность молекул, которые сейчас синтезируются химиками, побудила ихсоздать систематический подход к планированию синтеза, который называется ретросинтетическийанализ.
В основеретросинтетического анализа лежит принцип уменьшения сложности молекулы.Упрощение молекулы проводят пока не будет получено доступное соединение илисоединение, способ получения которого известен. Молекула вещества, котороенужно синтезировать называется целевой молекулой или ТМ.
Мысленно проводимыереакции обратные реакциям синтеза называются трансформами (Tf). Трансформы уменьшают сложность молекулы. Трансформы,как правило, имеют двойное название: первое – по реакции синтеза (например, Tf-альдольной конденсации), второе – понаправлению или характеру трансформа (например, дисконекция – D). Чтобы отличить трансформ отреальной реакции применяется двойная стрелка.
Типы трансформов:
1. Дисконекция (D): дисконекция цепи – CHD, дисконекция цикла – RCD, отщепление функциональной группы – FGD
2. Реконекция (R): сочленение
3. Введениефункциональной группы (FGA)
4. Замена однойфункциональной группы на другую (FGI)
5. Перегруппировка (Rt)
Существует два подхода кпланированию синтезов:
1.  Синтез данной ТМ из известногозаданного соединения.
2.  Синтез данной ТМ при неопределенностиисходного соединения.
Чаще всего химик-синтетикрешает вторую задачу, химик-технолог – первую. Решение второй задачи и естьцель ретросинтетического анализа. Хотя все основные принцип его легче понять прирешении первой задачи.
Принципы подхода ксинтезу заданного соединения следующие:
1.  Определить положение остова исходногосоединения в ТМ.
2. Провести дисконекциюсвязи, которая дает максимальное упрощение структуры. При этом лучше разбитьмолекулу на два крупных осколка простым методом.
3. Приписать продуктамдисконекции заряды. При этом получается синтон (идеализированный фрагмент).
4. Найти реагенты,соответствующие этим синтонам.
5. Выбрать наилучшуюкомбинацию синтонов с учетом соответствующих им реагентов.
6. Повторять процедуру дотех пор, пока не будет найден способ построения всех интересующих С–С связей.
7. Обратить процедуруретроанализа и написать схему синтеза.
Если известна лишьструктура ТМ, то задача усложняется. Ясно лишь, что исходные соединения должныбыть доступны.
Качественные реакциииспользуются в клинико-биохимических лабораториях, фармацевтической практике ибиохимических исследованиях для обнаружения присутствия белка и аминокислот вбиологических средах, качественного анализа белковых лекарственных средств.Многие качественные реакции положены в основу методов количественногоопределения белков и аминокислот. 2,2-Диэтоксииндандион-1,3 является одним израспространенных реагентов в качественном анализе.
Из2,2-диэтоксииндандиона-1,3 может быть получен нингидрин, который осуществляетокислительное декарбоксилирование б-аминокислот с образованием СО2, NH3 и альдегида, содержащего на один атом углеродаменьше, чем исходная аминокислота.
/>
Восстановленный нингидриндалее конденсируется с аммиаком и второй молекулой нингидрина, образуякраситель типа мурексида, который в нейтральной и слабощелочных растворахсуществует в виде окрашенного аниона с максимумом поглощения при лmax = 570 нм.
/>
Колориметрированиефиолетово-синих растворов, получающихся при нагревании аминокислот снингидрином, или манометрическое измерение выделившегося СО2позволяют определять аминокислоты количественно.
Образование этого окрашенногосоединения также используется в качественном тесте на б-аминокислоты, с помощьюкоторого можно обнаружить аминокислоты, даже если их количество не превышает1мкг.
Нингидрин реагирует нетолько с б-аминокислотами, но и с другими аминами. При этом тоже появляетсяголубая окраска, но без выделения СО2. Таким образом, выделение СО2является индикатором участия в реакции б-аминокислоты. NH3 и пептиды тоже вступают в реакцию, но менее активно, чемб-аминокислоты. Продукт реакции между пролином (или 4-гидроксипролином) инингидрином имеет желтую окраску [1].
1.2Планирование эксперимента
На основаниилитературных данных (см. п. 1.1.), доступности исходных регентов и простотыметодики был выбран следующий путь ретросинтетического анализа:
/>
Первое правилоретросинтетического анализа – удалять лабильные группы, поэтому логично егоначинать с удаления 2,2-диольной функциональной группы. Проще всего это делатьпутем трансформа FGI (на схеме – Tf1) – превращение 2,2-диольной группы в кетальную.
Следующей операциейявляется замена кетальной группы на диазогруппу, что также соответствуеттрансформу FGI (на схеме – Tf2). Эта операция позволит в дальнейшем избавиться отфункциональной группы, упростив при этом молекулу.
Третьему трансформу (Tf3) соответствует стратегия FGD. В результате разрываемой связи C=N в качестве синтонов образуется карбен (синтон 3) и бирадикалN2 (синтон 3'), который можно генерировать изазид-аниона, что соответствует молекуле TsN3. Наиболее простым соединением, соответствующимсинтону 3, является индандион-1,3.
В связи с тем, что обычноароматический цикл не подвергают разрыву (много соединений с ароматическимциклом легко доступны), то дальнейшую стратегию анализа основывали на разрывесвязей пятичленного цикла, чтобы упростить структуру. При этом такжереализовывается правило преимущества разрыва связей, находящихся рядом сфункциональной группой С=О. В результате Tf4 были получены синтоны 4 и 4'. Для синтона 4 характерны заряды«+», так как он содержит карбонильные атомы С. В соответствии с цельюретросинтетического анализа (прийти к наиболее доступным исходным реагентам)для синтона 4 можно предложить диэтилфталат, поскольку он доступен и его легкополучить. Для синтона 4' в качестве реагента целесообразно взять этилацетат,так как этот реактив не только доступен, но и содержит необходимую СН2-метиленовуюкомпоненту и СООEt–группировку,которую легко удалить гидролизом с последующим декарбоксилированием.
На основе схемыретросинтетического анализа были подобраны соответствующие реакции:
1)  Tf1.
Данному трансформусоответствует реакция гидролиза кеталя в кислой среде.
2)  Tf2.
Этот трансформсоответствует гидролизу диазоалкана спиртом в окислительной среде для получениякеталя.
3)  Tf3.
Tf3 соответствует реакции переноса диазогруппы привзаимодействии индандиона-1,3, как соединения с реакционноспособной метиленовойгруппой, с п-толуолсульфонилазидом в присутствии основания.
4)  Tf4.
Для этого трансформа былавыбрана реакция образования пятичленного цикла сложноэфирной конденсациейэтилового эфира уксусной кислоты с этиловым диэфиром фталевой кислоты вприсутствии сильного основания. Далее, полученный в-кетоэфир подвергаютгидролизу (кетонное расщепление) и декарбоксилируют образовавшуюсяв-кетокарбоновую кислоту.

2. Методикиэксперимента
 
2.1.Получение индандиона-1,3 [2]
/>
Даннаяреакция включает в себя несколько последовательных стадий:
/>
А. В реакционную колбу смеханической мешалкой и обратным холодильником помещают 100 г диэтилового эфира фталевой кислоты и 20 г мелконарезанного натрия и при перемешивании инагревании прикапывают в течение часа смесь 2,0 г этанола и 98,0 г этилацетата. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильникомеще 6 ч.
Желтую суспензию охлаждают,добавляют 50 мл безводного эфира и фильтровали. Остаток на фильтре отсасывают ивысушивают на воздухе, что дает 75,6 г (70 %) натриевой соли этилового эфира1,3-диоксоиндан-2-карбоновой кислоты.
Б. Натриевую соль,полученную по методике А, порциями при энергичном перемешивании вносят в 2 л кипящей воды (стакан на 5 л), охлаждают до 70 0С и после окончания выделения диоксидауглерода к полученному красному раствору прикапывают при перемешивании 400 млводного раствора серной кислоты (3:1).
Затем реакционную смесьохлаждают на бане со льдом до 15 0С, отсасывают выпавшийиндандион-1,3 и после высушивания его в вакууме при 50 0С/12 мм рт.ст. получают 45,0 г (98 % в пересчете на натриевую соль) сырого желтогов-дикетона с Тпл. = 128–129 0С. Продуктперекристаллизовывают растворением при нагревании в смеси 80 мл диоксана и 50мл бензола (осторожно!) с добавлением 35 мл петролейного эфира (40–600С),а затем выделяют в виде желтых игл с Тпл. = 130–131 0С.
2.2 Получениеп-толуолсульфонилазида [3]
В связи с тем, что такогореактива не оказалось наличии, его синтезировали по реакции замещения из п-толуолсульфокислотыи азида натрия:
/>
К раствору 95,2 г п-толуолсульфонилхлорида (перекристаллизованного из эфира) в 150 мл ацетона прикапываютпри перемешивании раствор 35,7 г азида натрия в 100 мл воды. Температура приэтом не должна подниматься выше 25 0С. Через 1 ч, как правило, смесьразделяется на две фазы. Если этого не происходит, добавляют 1 л воды и органическую фазу обрабатывают, как описано ниже.
Фазы разделяют; верхнюю,органическую фазу смешивают с 250 мл воды, выделившийся тозилазид промываютводой (3 * 100 мл) и высушивают над Na2SO4. При отсасывании получают 80–85 г(81–86 %) маслянистого п-тозилазида, который полностьюзакристаллизовывается при 50С. Этот продукт устойчив при комнатнойтемпературе и безопасен в обращении.
2.3. Получение2-диазоиндандиона-1,3 [4]
/>
Суспензию 10,0 г тонкоизмельченного, охлажденного до –10 – –12 0С индандиона-1,3 в 60 мл безводногоэтанола прибавляют при перемешивании к 9,0 г безводного триэтиламина; при этом температура поднимается до 00С. После повторного охлаждения ккрасно-коричневому раствору приливают 20,2 г п-тозилазида и смесь перемешивают при охлаждении еще 1 ч.
Смесь фильтруют, остатокна фильтре промывают охлажденным (–100С) этанолом и послеперекристаллизации из этанола получают 7,8 г (66 %) диазокетона в виде желтых игл с Тпл. = 147–148 0С.
2.4 Получениетрет-бутилгипохлорита [5]
/>
В двухгорлую круглодоннуюколбу объемом 250 мл помещают 100 мл NaOH (10 %) и прикапывают при перемешивании и охлаждении 7,4 г трет-бутанола. Затем смесь хлорируют около 30 мин., контролируя температуру, которая недолжна подниматься выше 100С. Образовавшееся желтое масло отделяютна делительной воронке и промывают холодной водой. Получают 5 г (46%) продукта с Ткип. = 77–78 0С, разлагающегося под действиеминтенсивного света, перегрева и соприкосновения с резиной.
2.5 Получение2,2-диэтоксииндандиона-1,3 [6]
/>
К суспензии 7,0 г тонкоизмельченного 2-диазоиндандиона-1,3 в 60 мл этанола прикапывают при перемешивании иохлаждении льдом 4,7 г трет-бутилгипохлорита с такой скоростью, чтобытемпература реакционной смеси не превышала 15 0С.
Вскоре изпрозрачного раствора выпадают желтые кристаллы, которые через 30 мин. отсасывают.Концентрирование маточного раствора при 30 0С/12 мм рт. ст. дает ещенекоторое количество продукта. После перекристаллизации всех фракций из этанолаполучают 7,1 г (75 %) бледно-желтого кеталя с Тпл. = 85–86 0С.

3.  Экспериментальная часть
Первым этапом работы былополучение индандиона-1,3. В литературе [1] достаточно подробно описан метод егополучения.
3.1 Синтезиндандиона-1,3
/>
Синтезосуществляли по методике 2.1.
А. Втрехгорлую колбу емкостью 500 мл с механической мешалкой, обратным холодильникоми капельной воронкой поместили 100 г (0,45 моль) диэтилового эфира фталевойкислоты и 20 г (0,85 моль) мелконарезанного натрия.
Затем при перемешивании инагревании прикапывали в течение 1 ч смесь 2,0 г (0,04 моль) этанола и 98,0 г (1,11 моль) этилацетата. После этого реакционную смесь кипятят собратным холодильником еще 6 ч.
Полученную желтуюсуспензию охладили, добавили 50 мл безводного эфира и отфильтровали на воронкеБюхнера. Остаток на фильтре отсосали и высушили на воздухе. Выход натриевойсоли этилового эфира 1,3-диоксоиндан-2-карбоновой кислоты составил 74,3 г (69 %).
Б. 2 л дистиллированной воды нагрели до кипения в стакане на 5 л и порциями при энергичном перемешиваниивнесли натриевую соль, полученную по методике А. Полученный раствор охладили до70 0С и после окончания выделения диоксида углерода к полученномукрасному раствору прикапали при перемешивании 400 мл водного раствора сернойкислоты (3:1).
Затем реакционную смесьохладили на бане со льдом до 15 0С, отсосали выпавший индандион-1,3 наворонке Бюхнера и после высушивания его в вакууме при 12 мм рт. ст. (Т=50 0С). Выход продукта составил 43,6 г (95 % в пересчете на натриевую соль) сырого желтого в-дикетона с Тпл. = 125–127 0С. Продуктперекристаллизовали растворением при нагревании в смеси 80 мл диоксана и 50 млбензола (осторожно!) с добавлением 35 мл петролейного эфира (40–600С),а затем выделили в виде желтых игл.
Результаты анализаполученного вещества:
Тпл. = 129–1310С
ИК (KBr): 1740, 1705 см-1 (С=О).
3.2 Синтезп-толуолсульфонилазида
/>
Синтез осуществляли пометодике 2.2.
К раствору 95,2 г (0,50 моль)п-толуолсульфонилхлорида (предварительно перекристаллизованного из эфира) в150 мл ацетона прикапывали при перемешивании раствор 35,7 г (0,55 моль) азида натрия в 100 мл воды и следили, чтобы температура реакционной смеси неподнималась выше 25 0С. Через 1,5 ч добавили еще 1 л воды и отделили органическую фазу на делительной воронке. Затем органическую фазу смешали с 250мл воды и выделившийся тозилазид промыли водой (3 * 100 мл) и высушили над Na2SO4. При отсасывании получили маслянистый п-тозилазид с Тпл.= 5 0С, который затем полностью закристаллизовали. Выход твердого п-тозилазидасоставил 81 г (82 %).
Результаты анализаполученного вещества:
Тпл. = 5 0С
ИК (пленка): 2130 (N3), 1370, 1170 см-1 (SO2).
 
3.3 Синтез2-диазоиндандиона-1,3
/>
Синтез осуществляли пометодике 2.3.
Суспензию 10,0 г (0,07 моль) тонкоизмельченного, охлажденного до –12 0С индандиона-1,3 в 60 млбезводного этанола прибавили при перемешивании к 9,0 г (0,09 моль) безводного триэтиламина; при этом температура поднимается до 4 0С. Послеповторного охлаждения к красно-коричневому раствору прилили 20,2 г (0,10 моль) п-тозилазида и смесь перемешали при охлаждении еще 1 ч.
Смесь отфильтровали,остаток на фильтре промыли охлажденным до –100С этанолом и послеперекристаллизации из этанола получили 7,3 г (62 %) диазокетона в виде желтых игл.
Результаты анализаполученного вещества:
Тпл. = 147 0С
ИК (KBr): 2130, 2115 (С=N2), 1675 см-1 (С=О).
3.4 Синтезтрет-бутилгипохлорита
/>
Синтез осуществляли пометодике 2.4.
В двухгорлую круглодоннуюколбу объемом 250 мл поместили 100 мл NaOH (10 %) и прикапывали при перемешивании и охлаждении 7,4 г трет-бутанола. Затем смесь хлорировали около 30 мин., контролируя температуру, котораяне должна подниматься выше 100С. Образовавшееся желтое маслоотделили на делительной воронке и промыли холодной водой. Получили 5 г (46%) продукта с Ткип. = 77–78 0С.
Необходимый для синтезахлор получили путем взаимодействия твердого перманганата калия с концентрированнойсоляной кислотой по методике, описанной в [7]. К 10 г твердого KMnO4, помещенного в колбу с отводом, прибавили по каплямиз капельной воронки НСlконц. Поток полученного хлора осушалипоследовательно двумя промывалками с концентрированной серной кислотой,колонкой с безводным хлоридом кальция и колонкой с оксидом фосфора. После этогопоток сухого хлора ввели в колбу со смесью гидроксида натрия и трет-бутанола(перед промывалками с серной кислотой необходимо поставить пустую обратнуюпромывалку во избежании попадания серной кислоты в сосуд с перманганатомкалия). Выход в атмосферу из колбы был защищен трубкой с безводным хлоридомкальция.
3.5 Синтез2,2-диэтоксииндандиона-1,3
/>
Синтез проводили пометодике 2.6.
К суспензии 7,0 г (0,04 моль) тонкоизмельченного 2-диазоиндандиона-1,3 (см. п. 3.3.) в 60 мл этанола прикапалипри перемешивании и охлаждении льдом 4,7 г (0,04 моль) трет-бутилгипохлорита (см. п. 3.4.) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси непревышала 15 0С.
Вскоре изпрозрачного раствора выпадают желтые кристаллы, которые через 30 мин. отсосали.Концентрирование маточного раствора при 30 0С/12 мм рт. ст. дало ещенекоторое количество продукта. После перекристаллизации всех фракций из этанолаполучили 6,9 г (72 %) бледно-желтого кеталя с Тпл. = 84 0С.
Результаты анализаполученного вещества:
Тпл. = 84 0С
ИК (KBr): 1750, 1720 см-1 (С=О).

4. Обсуждениерезультатов
В результате проделаннойработы был осуществлен ретросинтетический анализ и синтезирован 2,2-диэтоксииндандион-1,3по следующей схеме:
/>
1 стадия: реакцияобразования пятичленного цикла сложноэфирной конденсацией этилового эфирауксусной кислоты с диэтиловым эфиром фталевой кислоты в присутствии сильногооснования. Дальнейший гидролиз в-кетоэфира и декарбоксилирование образовавшейсяв-кетокарбоновой кислоты.
Выход: 65 %.
2 стадия: реакция переносадиазогруппы путем взаимодействия индандиона-1,3 с п-толуолсульфонилазидомв присутствии основанияю
Выход: 62 %.
3 стадия: реакциягидролиза 2-диазоиндандиона-1,3 в присутствии окислителя с образованием2,2-диэтоксииндандиона-1,3.
Выход: 72 %.

5. Выводы
1. На основаниилитературных данных был спланирован синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3.
2. Освоена методикаретросинтетического анализа.
3. Был проведентрехстадийный синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3, в результате которого выходцелевого продукта составил 72 %. Полученное вещество было охарактеризованои подтверждено данными ИК-спектроскопии.
4. Выходы веществ на всех стадиях были меньше, чем политературным методикам, что было связано, по-видимому, с недостаточной очисткойисходных реагентов и потерями при очистке полученных веществ.

Список использованнойлитературы
 
1. Ленинджер А.Основы биохимии; В 3 т. М.: Мир, 1985.
2. TeeterW.O., Shuner R.L.// The Jornal of the American Chemical Society, 1933, vol. 55,p. 3036.
3. RegitzM., Hocker J., Liednegener A.// Organic Synthesis, 1968, vol. 48.
4. RegitzM., Schwall H., Heck G., Eistert B., Bock G.// Liebigs Annalen Chemie, 1965,vol. 690, p. 125.
5. TeeterH.M., Bell E.W.// Organic Synthesis, 1952, vol. 32, p.20.
6. RegitzM., Adolph H.-G// Chemische Berichte, 1968, vol. 101, p. 3604.
7. Практикум понеорганической химии/ Под. Ред. В.П. Зломанова. М., 1994, 320 с.