Реакцияальдольно-кротоновой конденсации и её оптимизация.
Реакциями конденсации обычно называют различные процессыуплотнения органических молекул, приводящие к образованию более сложныхсоединений в результате возникновения новых связей между атомами. В результатеобразуются вещество, содержащее одновременно альдегидную и спиртовую группы;оно было названо альдолем (сокращенное название от слова альдегидоалькоголь,т.е. альдегидоспирт), а конденсации карбонильных соединений, протекающая потакому пути и приводящая к веществам типа альдоля, называется реакциейальдольной конденсации. В альдольной конденсации могут участвоватьи молекулы разных альдегидов и кетонов. Последние вступают в реакцию главнымобразом за счет атомов углерода и водорода, находящихся в a-положении к их карбонильной группе; сама жекарбонильная группа кетонов в этих реакциях значительно менее активна, чемкарбонильная группа альдегидов.
/>/>Альдегид икетон альдоль кротоновый альдегид
В более или менее жестких условиях от продуктов этой реакцииотщепляется вода и образуется непредельное оксосоединение (из ацетальадегида ‑кротоновый альдегид), причем часто промежуточный оксиальдегид или оксикетон неможет быть изолирован.
/>
Реакция альдольной конденсации протекает по следующемумеханизму и катализируется основаниями (в качестве оснований обычно используютгидроксиды и алкоголяты щелочных металлов):
/>
Катализ состоит в том, что ОН- вырывает Н+из a-звена оксосоединения, а полученныйатом атакует карбонильный углерод другой молекулы.
При использовании слабых оснований реакция может оказатьсясущественно обратимой: пример ‑ конденсация ацетона под действиемгидроксида бария:
Слабое основание ‑ гидроксид бария ‑ отрываетпротон только от кислорода гидроксильной группы, что и приводит к расщеплениюдиацетонового спирта (4-гидрокси-4-метилпентанон-2) до ацетона. В данном случаеобразуется равновесная смесь, в которой содержание диацетонового спиртасоставляет всего 5% (чтобы осуществить синтез последнего с препаративнымвыходом, продукт конденсации периодически удаляют из реакционной смеси ‑для этого применяют аппарат Сосклета). При действии сильным основанием(концентрированный раствор щелочи, карбид кальция) продукт альдольнойконденсации сначала теряет протон метиленовой группы, а затем ‑гидроксид-анион, т.е. дегидратируется, и необратимо переходит в непредельноекарбонильное соединение:
/>
б) при кислотном катализе ион водорода вызывает енолизациюодной молекулы оксосоединения и образование карбониего иона из второй:
/>
/>
Кривые стрелки в этих уравнениях означают сдвиг электронов,частично осуществляющийся в молекуле до реакции и завершающийся в реакцииобразованием новых связей с разрывом старых.
Если работать при низких температурах, то, как правило,нетрудно выделить простые альдоли. Альдоли, полученные из ароматическихальдегидов, очень легко дегидратируются, так как при этом образуется достаточнодлинная система сопряженных связей. Эта дегидратация особенно легко идет прикислотном катализе, но она идет и при щелочном катализе.
В противоположность другим альдегидам формальдегид можетдавать аддукты, в которых замещены все водородные атомы у a-углерода метиленового компонента, например:
/>
Это метилольное соединение очень легко вступает вперекрестную реакцию Канниццаро с образованием пентаэритрита.
Так же формальдегид вступает в реакцию, которую впервыеосуществил А.М.Бутлеров в 1861 г.
Действуя на формальдегид Ca(OH)2,он получил густой сироп, оказавшийся смесью сахаристых веществ, содержащихгексозы.
Вначале молекула формальдегида взаимодействует с другой потипу реакции альдольной конденсации:
/>
Далее эта молекула может вступать в аналогичную реакцию и витоге получается смесь стереоизомеров гексоз.
Тем не менее, оказывается возможным заставить выступитьальдегид в качестве метиленового компонента, если снизить карбонильнуюактивность альдегида, предварительно превратив, переведя его в основание Шиффаи превратив последнее, например действием диизопропиламида лития, всоответствующий анион:
/>
Самоконденсация такого аниона идетлишь в малой степени. Реакция с карбонильной группой других альдегидов иликетонов приводит к образованию N-аналогов альдолей,которые перегонкой с водяным паром в присутствии щавелевой кислоты можноперевести в a,b-ненасыщенные альдегиды:
/>
Легкость протекания кротоновой конденсации зависит также отэлектроноакцепторности карбонильной группы. В альдегидах она больше, и,следовательно, они легче вступают в кротоновую конденсацию, чем кетоны, и изних труднее получить соответствующие альдоли.
Интересно отметить, что в a,b-непредельных карбонильных соединениях ‑продуктах кротоновой конденсации ‑ влияние карбонильной группы эффективнопередается через винильную группу. Особенно ярко это проявляется в случаеальдегидов. По этой причине кротоновый альдегид подвергается дальнейшейконденсации, обусловленной протонной подвижностью атомов водорода метильнойгруппы. Аналогичным образом ведут себя получающиеся далее непредельныеальдегиды:
/>
Следовательно, свойства соединений, в молекуле которых две группы,оказывают взаимное влияние, разделены винильным фрагментом, будут похожими насвойства соединений, где этого разделения нет. Это явление объясняется высокойэффективностью передачи электронного влияния через винильную группу иназывается винилогией, а соответствующие соединения ‑в данном случае альдегиды общей формулы СН3(СН=СН)nСНО, где n=0, 1, 2 и т.д. ‑винилогами.
Альдегиды, как и кетоны симметричного строения, могутобразовывать только один енолят и, следовательно, ‑ только один продуктсамоконденсации, а несимметричные кетоны ‑ два енолята и, следовательно,два продукта самоконденсации:
/>
Исключения составляют метилкетоны, отщепляющие при катализеоснованием протон только от метильной группы. В результате их самоконденсациипротекает однозначно:
/>
Используя принцип альдольно-кротоновой конденсации, можновводить в реакцию с альдегидам целый ряд соединений, обладающихС-Н-кислотностью. При этом не всегда можно провести четкую границу между этойреакцией и реакцией Кневенагеля.
При синтезе Перкина альдегиды взаимодействуют с ангидридамиалифатических карбоновых кислот, причем образуются a,b-ненасыщенныекарбоновые кислоты. В качестве оснований, служащих конденсирующими средствами,используют щелочные соли карбоновых кислот или третичные основания (пиридин).Лучше всего идет реакция с ароматическими альдегидами, она приводит кобразованию коричных кислот:
/>
Конденсация формальдегида с уксусной кислотой с образованиемакриловой кислоты также имеет значение в промышленности.
В жестких условиях в качестве метиленового компонента можноиспользовать также сложные эфиры карбоновых кислот. Они реагируют сароматическими альдегидами и кетонами с образованием коричных кислот вприсутствии алкоголятов щелочных металлов в качестве катализаторов. (Поотношению к алифатическим кетонам сложные эфиры ведут себя как карбонильныекомпоненты).
Ацетонитрил может конденсироваться с кетонами иароматическими альдегидами в условиях межфазного катализа в присутствииконцентрированного раствора гидроксида калия.
/>
Более кислые сложные эфиры a-хлорозамещенныехжирных кислот реагируют в роли метиленового компонента, как с альдегидами, таки с кетонами. При этом сначала образуется хлорогидрин, который в условияхреакции немедленно отщепляет хлороводород (реакция Дарзана-Кляйзена):
/>(реакция I)
Полученные таким способом 2,3-эпоксиэфиры (глицидные эфиры)при омылении декарбоксилируются и перегруппировываются в альдегиды:
/>
В условиях межфазного катализа из хлороацетонитрилааналогично реакции I в присутствии гидроксида натрияможно получить 2,3-эпоксипропионитрилы.
В качестве других С-Н-кислотных соединений, реагирующих сальдегидами как метиленовые компоненты, можно назвать, например, a- и g-пиколины,а также циклопентадиен.
Иллюстрацией такого рода синтезов может служить получение кониина‑ первого алкалоида, синтезированного Ладенбургом в 1886 г.
/>
Из 2-метилпиридина и формальдегида через промежуточный2-гидроксиэтилпиридин в промышленности получают мономер 2-винилпиридин.
При синтезе алкилпиридинов в промышленности промежуточными стадиямитакже являются реакции альдольно-кротоновой конденсации, связанные собразованием иминов и дегидрированием. Так, из ацетальальдегида и аммиака над Al2O3 при 450оС образуетсясмесь a- и g-пиколина, конденсация чрезвычайно многогранна, в тех же условияхв присутствии формальдегида получают пиридин и b-пиколин,причем последний можно окислить далее до никотиновой кислоты.
Как показывают эти примеры, адольно-кротоновая и имеетважное препаративное значение для создания связей С-С.
Общие методики проведенияАльдольно-кротоновой конденсации:
А. Конденсация алифатических альдегидов.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой,капельной воронкой и внутренним термометром, помещают 1 моль соответствующегоальдегида (используют только свежеперегнанные альдегиды и кетоны) в 75 млэфира. При охлаждении водой очень медленно прибавляют 15%-ный раствор 0.02 моляКОН в метаноле, причем температура в колбе должна поддерживаться в пределах10-15оС. Затем перемешивают еще 1,5 ч при комнатной температуре, нейтрализуютэквимолярным количеством ледяной уксусной кислоты, отделяют осадок ацетатакалия, сушат сульфатом натрия и перегоняют при возможно более низкойтемпературе.
Б. Конденсация алифатических альдегидов (кромеформальдегида) с кетонами.
В трегорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой,капельной воронкой, внутренним термометром, помещают кетон (свежеперегнанный) иприбавляют 0.03 моля КОН в виде 15%-ного метанольного раствора. Если кетонимеет только одну реакционноспособную группу (метильную или метиленовую), тоберут 1 моль, во всех других случаях ‑ 3 моля, если хотят получитьмоноаддукт.
При интенсивном перемешивании и охлаждении водойприбавляют из капельной воронки (очень медленно, в течение 4-6 ч) 1 мольсвежеперегнанного алифатического альдегида в 75 мл эфира (при температуревнутри колбы 10-15оС), а затем перемешивают еще 1.5 ч при комнатнойтемпературе. После этого нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, сушатсульфатом натрия и перегоняют.
В. Реакции ароматических альдегидов с кетонами.
В трегорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой,капельной воронкой и внутренним термометром, помещают раствор 1 молясвежеперегнанных альдегида и кетона в 200 мл метилового спирта. Если беруткетоны с более чем с одной реакционноспособной метильной или метиленовойгруппой и хотят получить продукты моноконденсации, то молярное соотношениекетона к альдегиду должно составить 3:1; если хотят получить продуктконденсации двух молекул альдегида с 1 молекулой кетона, то это соотношениедолжно быть 0.5:1. К раствору при хорошем перемешивании прибавляют из капельнойворонки 0.05 моля гидроксида калия в виде 15%-ного раствора в метаноле притемпературе в колбе 20-25оС. Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч,нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, образовавшиеся твердые продукты реакцииотфильтровывают и промывают водой. В других случаях реакционную смесьразбавляют водой и фильтруют или извлекают эфиром. Эфирные вытяжки промываютводой, сушат сульфатом натрия и перегоняют.
При получении нитростиролов следует брать 1 моль щелочи,вести реакцию в течение 0.5 ч и после этого вылить реакционную смесь в двойноемолярное количество 20%-ной соляной кислоты.
II Постановказадачи.
В рамках фундаментального исследований, проводящихся в ИОХРАН, необходимо было осуществить синтез ряда продуктов альдольно-кротоновойконденсации: ароматических альдегидов (в качестве карбонильных компонентов) сметилалкил- и метиларилкетонами (в качестве метиленовых компонентов).
В нашу задачу также входила оптимизация методики синтезасоединений данного типа. В качестве основного приема оптимизации мызапланировали проведение реакции конденсации в насыщенном водно-спиртовомрастворе исходных веществ с добавлением водного раствора щелочи. (Согласноосновной литературной методике реакцию проводят в спиртовом растворе [1]) Поскольку продукты конденсации, как правило, существеннохуже растворимы, чем исходные вещества мы рассчитываем, что целевые продуктыбудут выделяться в виде осадка; т.е. уходить из сферы реакции, что, по-нашемумнению, может ослабить процессы более глубокой конденсации и привести купрощению методики выделения продуктов реакции.
Мы полагали, что особенно актуальной может оказаться такаяоптимизация для синтеза соединений, содержащих 2 метиленовых компонента(например, ацетон />), чтобы свести к минимумуобразование продуктов бис-конденсации.
IIIОбсуждение результатов.
Мы осуществили синтез 15 продуктов альдольно-кротоновойконденсации. Структура и чистота которых подтверждена методомПМР-спектроскопии. Благодаря оптимизации методики были получены чистыевещества, выделение которых из реакционной смеси стало более простым посравнению с выделением продуктов, по литературной методике. В частности, вбольшинстве случаев удалось избежать необходимости перекристаллизацию.
В результате реакции альдольно-кротоновой конденсацииполучены ожидаемые продукты с выходом ‑ 50-90%.
Так же мы получили практически чистый продуктмоно-конденсации при реакции анисового альдегида с ацетоном.
IVВыводы.
1) Осуществили синтез 15 целевыхпродуктов количество. Структура подтверждена данными ПМР спектров.
2) Адаптированаи оптимизирована применительно к синтезу целевых продуктов литературнаяметодика.
V Экспериментальная часть.
Осуществили синтезследующих продуктов:№ Формула
tплo 1
/> 150-152 2
/> 65-68 3
/> 90-91 4
/> 77-79 5
/> 98-100 6
/> 106-107 7
/> 124-125 8
/> 65-67 9
/> 202-205 10
/> 177-180 11
/> 145-146 12
/> 148-150 13
/> 143-153 14
/> 99-100 15
/> 95-97
VI Спектры.
/> Хим. Сдвиг Константа спин-спинового расщепления
CH3 721.94
H5 1984.22 1.34
H6 1987.58 1.34
H7 2200.86 8.05 2262.57 6.04 2321.59 1.35
H6 2390.01 8.05
/> Хим. Сдвиг Константа спин-спинового расщепления
H5 H6 1.01 0.0112 0.0134 0.01343 0.0906 0.1587 0.16
H7 2.21 0.0156 0.0112 0.0134 0.0156
H3 6.94 0.0537 7.58 0.0536 7.69 0.0274 8.23 0.029
/>Хим. Сдвиг Константа спин-спинового расщепления 273.78 4.01 3.35 4.02 3.36 4.02 281.16 339.51 654.08 2020.33 2068.62 2249.03 2266.48
/>Хим. Сдвиг Константа спин-спинового расщепления 721.27 1158.57 1182.72 1974.89 2.63 6.03 2.01 3.36 2.01 2195.50 8.05 2304.83 15.42 2328.47 9.22 2394.70 8.05 2416.34 16.59
/>Хим. сдвиг Константа спин-спинового расщепления 2069.83 8.73 6.7 6.39 2268.36 8.72 2332.69 5.43 2402.52 8.7
/>Хим. Сдвиг Константа спин-спинового расщепления 741.18 12.65 6.76 841.75 2.01 4.7 1.34 854.49 2.01 9.39 5.37 5.37 1148.94 2069.16 4.79 3.26 5.36 2212.02 8.72 7.38 8.72 12.74 2328.73
Общая методика
Кэквимолярной смеси реагирующих веществ добавляли некоторое количество Н2О,а затем, при перемешивании, этилового спирта до образования гомогенной смеси(раствора). Далее прибавляли концентрированный раствор щелочи (~/> отисходного количества реагирующих веществ) и оставляли реакционную смесь прикомнатной температуре до полного исчезновения исходных веществ (по данным ТСХ).Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывали и промывали спиртом. Есливыделялось масло, то его отделяли, промывали водой и вызывали кристаллизацию.При необходимости закристаллизовавшееся масло подвергали перекристаллизации.
/>
В колбуобъемом 50мл поместить 2.000 г альдегида и эквимолярное количество кетона.Добавить 20 мл воды и при перемешивании долить 25 мл этилового спирта, затемдолить 1 мл 8 М раствора КОН. Реакционную массу оставить при комнатнойтемпературе с перемешиванием. Через 3 ч. Выделившиеся кристаллы отфильтровать ипромыть большим количеством воду и небольшим спирта. Выход 74,07%.
Список литературы.
“Органикум” т.1 издательство “Мир” 1992 — 488 с.
“Органикум”т.2 издательство “Мир” 1992 — 472 с.
“Механизмыреакций в органической химии” Б.Сайкс издание 4-е. Москва “Химия” 1991 г
“Органическаяхимия” Ю.С.Шабаров Москва “Химия” 1994 г.
“Курсорганической химии” А.П.Писаренко издание 3-е. Москва “Высшая школа” 1975 г.