Федеральное государственное образовательное учреждение высшегопрофессионального образования
«СИБИРСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Институт цветных металлов и материаловедения
Кафедра аналитической и органической химии
КУРСОВАЯ РАБОТА
БЕТУЛИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
Руководитель
С.А. Кузнецова
Студент ХФ06-21бс
А.С. Сегинев
Красноярск 2009
Содержание
Введение
Глава 1 Литературная часть
1.1 Экстрактивные вещества внешнего слоя коры березы
1.2 Бетулин
1.3 Диацетат бетулина
1.4 Бетулиновая кислота
1.5 Другие сложные эфиры бетулиновой кислоты
Заключение
Список литературы
Введение
В последние годы, когда береза вовлекается все больше вхимическую переработку, ее экстрактивные вещества исследуют в более широкомаспекте. Одним из основных продуктов её переработки является бетулин, которыеобладает широким спектром ценных медицинских свойств. В связи с этим имеетбольшое значение изучение структуры бетулина и схожих с ним веществ, в томчисле производных.
Глава 1 Литературная часть1.1 Экстрактивные вещества внешнего слоя корыберезы
Вещества растительного происхождения находят широкоеприменение в качестве биологически активных добавок и лекарственных средств. Впоследнее время возрастает внимание специалистов к растительным тритерпеноидам,сочетающим их доступность с ценной биологической активностью. Наиболее богатаэкстрактивными веществами внешняя кора различных видов берез, в экстрактахкоторой преобладают пентациклические тритерпеноиды ряда лупана иβ-амирина, причем основным компонентом является бетулин. Бетулин и егопроизводные проявляют широкий спектр биологической активности (противовирусную,противоязвенную, противоопухолевую, капилляроукрепляющую и другую) Целенаправленнаяхимическая модификация природных биологически активных соединений приводит вряде случаев к получению веществ, которые обладают более широким спектромдействия и низкой токсичностью.
Основную массу внешнего слоя коры березы составляюторганические вещества (около 99%), которые можно подразделить на структурныекомпоненты и экстрактивные вещества. К структурным компонентам относятуглеводную и ароматическую части древесины.
Углеводная часть древесины представляет собой комплексполисахаридов (ВМС), называемый холоцеллюлозой [1].
Ароматическая часть древесины, или лигнин, представляетсобой смесь ароматических полимеров (ВМС) родственного строения. Доля лигнинаравна ≈20%. Лигнин в анализе древесины рассматривается как «негидролизуемая»часть. После экстрагирования подходящими органическими растворителями и полногогидролиза углеводной части древесины лигнин выделяется в виде негидролизуемогоостатка. По сравнению с полисахаридами лигнин более легко окисляется. Этосвойство используют в анализе для делигнификации древесины (удаления лигнина. послеэкстрагирования органическими растворителями и обработки древесины подходящимокислителем в виде остатка получается холоцеллюлоза) [2].
Экстрактивные вещества — вещества, которые извлекаются изсырья органическими растворителями или водой без каких либо химическихпревращений [1].
Кора березы имеет две четко различимые части― внешнююи внутреннюю. Наиболее богата экстрактивными веществами внешняя часть коры: ихсодержание доходит до 40%. Основным компонентом практически всех экстрактовявляется бетулин, обусловливающий белый цвет коры [3].
Бетулин обнаружен в березе бородавчатой, или повислой, иберезе пушистой, наиболее широко распространенных в России. Содержание бетулинаво внешней части коры варьируется в пределах 10-35% в зависимости от видаберезы, место и условий ее произрастания, возраста дерева и других факторов [4].
В экстрактах коры этих берез наряду с бетулином содержатсяего окисленные производные: бетулиновая кислота, бетулиновый альдегид,метиловый эфир бетулиновой кислоты, бетулоновый альдегид, бетулоновая кислота.
Бетулин и бетулиновая кислота представляют интерес длямедицины в качестве основы для разработки новых противовирусных агентов. Они являютсяингибиторами вируса полиомиелита, лихорадочных и респираторных заболеваний. Бетулинспособен ингибировать развитие микробактерий туберкулеза [3].
Бетулиновая кислота проявляет высокую эффективность при подавлениироста клеток меланомы, проявляет антибактериальную активность относительно рядамикроорганизмов грамположительных и грамотрицательных, а также грибов.
Под влиянием бетулоновой кислоты и ее амидов происходитулучшение цитостатической структуры тканей печени, почек, сердца, селезенки итимуса, что позволяет делать вывод об органопротекторном действии бетулоновойкислоты. Она проявляет высокую активность в отношении клеток меланомы [5].
Постоянным спутником бетулина является лупеол (10% отбетулина). Было установлено, что он является активным цитостатиком. Описаносильное ингибирующее действие лупеола в отношении лейкоцитарной эластазычеловека. Показано также, что лупеол обладает свойствами супрессора роста клетокчеловеческой лейкемии [6]. Известна способность лупеола снижать рискформирования камней в почках путем предотвращения повреждения тканей в почек, атак же влиять на процесс растворения мочекаменных конкрементов. Эти данныепозволили отнести лупеол к уролитикам [7].
Наряду с производными лупана кора березы содержит тритерпеныряда олеонана и урсана.
Суберин, содержание которого в бересте коры березысоставляет от 20 до 30% масс., представляет собой комплекс гидрокислот ифенольных кислот, связанных между собой простыми эфирными связями собразованием сетчатой полимерной структуры — полиэстолида. При его гидролизеобразуются сложные смеси так называемых субериновых кислот. Химический состав истроение субериновых веществ определяется способами их извлечения из бересты [8].1.2 Бетулин
Бетулин — это тритерпеновый спирт ряда лупана, имеющийхимическую формулу С30Н50О2 и химическоеназвание бетуленол. Он содержится в большом количестве растений (орешник,календула, солодка и пр), но в промышленных масштабах мы получаем егоэкстракцией из бересты — наружного слоя коры березы белой (betula alba). Нашейкомпании принадлежит ряд патентов на производство и применение бетулина.
Несмотря на то, что бетулин известен своими целебнымисвойствами давно (он был открыт Т.Е. Ловицем — преемником М.В. Ломоносова — в1778г), в последние годы в мировой фармакологии наблюдается небывалый всплескинтереса к нему. Исследованиями специалистов разных стран доказано, что самбетулин (бетуленол) и его производные — бетулиновая кислота и другие дериватыобладают выраженной фармакологической активностью и оказывают следующиедействия:
Многообразие действий бетулина определено философиейпроисхождения этого вещества: растения синтезируют Бетулин для защиты от всехнеблагоприятных факторов внешней среды и накапливают его исключительно в своейоболочке.
Действие бетулина на организм:
активно ингибирует фермент эластазу, ответственную за потерюупругости эластичными волокнами кожи;
стимулирует синтез коллагена и останавливает воспалительныепроцессы в коже, защищая ее от воздействия протеинкиназ;
отбеливает кожу за счет тормозящего действия на меланогенез.
Не вызывает сомнений выраженная противовирусная активностьбетулина, особенно в отношении всех форм вируса герпеса. Противогрибковоедействие бетулина открывает широкие перспективы в его применении, как дляпрофилактики, так и для лечения микозов кожи, ногтей и волос. Учеными США иЯпонии доказана противомеланомная активность самого бетулина и его дериватов. Привключении бетулина в крема он продемонстрировал солнцезащитное действие (УФО-фильтр),что защищено патентами США, Польши и других стран
Предложены различные способы выделения бетулина из корыберезы. В соответствии с березовую кору экстрагируют бензолом, выделившийся приохлаждении бетулин отфильтровывают и сушат. Для его извлечения использоваласьтакже последовательная экстракция измельченной коры петролейным эфиром,четыреххлористым углеродом и хлороформом. Предложен многостадийный методвыделения бетулина из коры березы, включающий экстракцию трихлорэтиленом,прямое ацелирование экстракта и гидролиз диацетата бетулина.1.3 Диацетат бетулина
Диацетат бетулинола [3,28-диацетокси-луп-20 (29) — ен (1)] обладаетгиполипидемическим и желчегонным действием. Кроме того, диацетат бетулиноласлужит сырьем для многих органических синтезов, таких как получение бетулиновойкислоты, серопроизводных бетулина, синтез аминопроизводных диацетата бетулина идругих.
Известные способы получения диацетата бетулина основаны наклассических реакциях ацетилирования бетулина, предварительно выделенного изкоры березы. Как правило, они являются многостадийными и нередко требуютиспользования токсичных и дорогостоящих реагентов. Известно, что попыткасинтеза диацетата бетулина прямой этерификацией бетулина уксусной кислотой безиспользования минеральной кислоты в качестве катализатора не позволила получитьцелевой продукт высокого качества. Кроме того, несмотря на постоянноеусовершенствование способов извлечения бетулина из бересты, процесс егополучения остается технически сложным. Все это удорожает синтез диацетатабетулина и не дает возможности достичь его высокого выхода в расчете наисходное содержание бетулина в березовой коре. Целью данного исследования сталаразработка нового простого способа получения диацетата бетулина непосредственноиз бересты коры березы, идентификация и подтверждение его структуры, изучениеего антиоксидантной активности.
Современные способы получения диацетата бетулинола основанына реакциях ацетилирования бетулина, выделенного из коры березы. Известныспособы получения диацетата бетулинола из бетулина, кипячением бетулинола всмеси пиридина и уксусного ангидрида, а также при кипячении бетулинола в смесиуксусной кислоты и уксусного ангидрида. Также известен метод получениядиацетата бетулинола ацетилированием бетулинола смесью уксусной кислоты иацетатов спиртов С1-С4 в присутствии катализатора. Всоответствии с данным способом диацетат бетулинола получают путемацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реакторзагружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношенийбетулинол: уксусная кислота и бетулинол: алкилацетат обусловлены выполнениемусловия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качествекатализатора в исходную смесь добавляют п-толуолсульфокислоту. Процесспроводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 ч. Полученныйпродукт имеет в своем составе до 93% диацетата бетулинола. Недостатками данныхспособов является использование токсичных и дорогостоящих химикатов,необходимость дополнительной стадии — получения бетулинола из бересты.1.4 Бетулиновая кислота
Бетулиновая кислота — растительный пентациклический тритерпеноид,обладающий избирательным цитотоксическим действием в отношении различныхопухолевых клеток. Противоопухолевая активность была показана на опухолевыхклетках человека (на клеточных линиях меланом, лимфом, нейробластом), а такжена модели in vivo, на бестимусных мышах, несущих человеческую меланому. Внастоящее время бетулиновая кислота проходит клинические исследования в США вкачестве средства для лечения злокачественной меланомы. Бетулиновая кислотаблокирует рост меланомы без вреда для нормальных клеток. В настоящее время из бетулина и бетулиновой кислоты впромышленных условиях получают биологически активные добавки, березовый спирт,водно-жировую эмульсию с содержанием бетулина 25%, березовый воск.
Получение бетулиновой кислоты обычно происходит в две стадии:окисление бетулина в бетулоновую кислоты и последующее восстановлениебетулоновой кислоты1.5 Другие сложные эфиры бетулиновой кислоты
Ацильные производные бетулина проявляют выраженнуюанти-ВИЧ-гепатопротекторную, противоязвенную, противовоспалительную,ранозаживляющую и иммуномоделирующую активности. Так, 3,28-О-диникотинатбетулина проявляет гепатопротекторную и анти-ВИЧ-активность. Установлено, что3,28-О-диметилсукцинат бетулина проявляет высокую анти-ВИЧ-активность, причёмдиметилсукцинильные производные бетулина оказались более активными, чем С3или С28 моноэфиры. Ацильные производные бетулина обладаютгепатопротекторными свойствами.
Показано, что ряд ацилатов бетулина превосходитгепатопротекторное действие бетулина и силибора, проявляющееся при лечениизаболеваний печени подопытных животных, вызванных ССl4,тетрациклином и этанолом. Наиболее высокую активность имеет бисгемифталатбетулина в дозе 20 мг/ кг, превосходящий по активности известныйгепатопротектор «Карсил».
Диникотинат бетулина способствует восстановлению уровнямаркерных ферментов сыворотки крови щелочной фосфотазы и билирубина. Крометого, данное соединение уменьшает интенсивность процесса переходного окислениялипидов в ≈1,8 раза и обладает аниоксидантными свойствами. Некоторые избутилатов бетулина обладают гепаторотекторной, противовоспалительной,противовирусной и иммуностимулирующей активностью.
Бисгемифталат бетулина проявляет высокую противовируснуюактивность в сочетании в иммуностимулирующим действием.
Диацетат бетулина обладает желчегонным действием. Крометого, диацетат бетулинола служит сырьем для многих органических синтезов, такихкак получение бетулиновой кислоты, серопроизводных бетулина, синтез аминопроизводныхдиацетатабетулина и др.
Введение бисгемифталата бетулина подопытным животным приводитк уменьшению проявлений интоксикации и ускорению восстановления функциигепатоцитов. Противоязвенный эффект бисгемифталата и диникотината бетулинааналогичен активности препаратов «Вентер» и «Омез» в дозах12 и 20 мг/кг. Эфиры бетулина с пальмитиновой и линолевой кислотами проявляютантиартритное действие. Анализ литературных данных показал, что многие ацильныепроизводные бетулина обладают биологической активностью широкого спектрадействия, но, вместе с тем, возможности этого класса производных бетулинадалеко не исчерпаны. Необходимо расширить круг ацильных производных бетулинадля выявления наиболее эффективных в плане биологической активностипредставителей этого класса тритерпеноидов. Сложные эфиры бетулина можно синтезироватьиз бетулина и соответствующих хлорангидридов:
/>
Таким способом можно получить ацилированием бетулина 28-О- (1-адамантат)бетулина, 28-О-гидроциннамат бетулина, 3,28-О-дикаприлат бетулина. В качествеацилирующих реагентов, как правило, применяют ангидриды или хлорангидридыкарбоновых кислот в присутствии пиридина или третичных аминов.
Заключение
Изучены литературные данные по свойствам бетулина и егоосновных производных. Рассмотрены основные пути выделения бетулина из корыберёзы. Изучены способы синтеза его производных.
Список литературы
1. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав,свойства, применение / А.Н. Кислицын // Химия древесины. — М.: Химия, 1994. — 361с.
2. Оболенская А.В. Лабораторные работы по химии древесины и целлюлозы / А.В.Оболенская, А.А. Леонович. ― М.: Высшая школа, 1991. — 594с.
3. Толстиков Г.А. Бетулин и его производные. Химия и биологическаяактивность / Г.А. Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц // Химия в интересах устойчивогоразвития. ―2005. — №13. — С.1-30
4. Бабкин В.А. Медицинские препараты из отходов гидролизного лигнина/В.А. Бабкин,В.П. Леванова // Химия в интересах устойчивого развития. — 1994. — №2. — С.559-580
5. Толстикова Т.Г. Терпеноиды ряда лупана — биологическая активность ифармакологические перспективы. Производные ряда лупана / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина// Биоорганическая химия. ―2006. — №1. — С.42-55
6. Василенко Ю.К. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы / Ю.К.Василенко, В.Ф. Семенченко // Экспериментальная и клиническая фармакология. ―1993.- №4. — С.53-55
7. Толстикова Т.Г. Терпеноиды ряда лупана — биологическая активность ифармакологические перспективы. Полусинтетические производные лупана. /Т.Г. Толстикова,И.В. Сорокина // Биоорганическая химия. ―2006. — №3. — С.291-307
8. Кузнецов Б.Н. Выделение бетулина и суберина из коры березы,активированной в условиях взрывного автогидролиза // Б.Н. Кузнецов, В.А. Левданский/ Химия растительного сырья. ―1998. — №1. — С.5-9