АминазинКурсовая работа по токсикологической химииПлан: 1. Общая характеристика ксенобиотика: 32. Токсикодинамические характеристики ксенобиотика: 93. Токсикокинетические характеристики: 164. Вопросы аналитической токсикологии 25Список литературы 30 1. Общая характеристика ксенобиотика: Название: Тривиальное название – аминазин, синонимы - хлорпомазин гидрохлорид; ацетазин; мепазин; пролазим, промазин гидрохлорид; левомепромазин, тизерцин; нозинан; трифтазин, трифлуоперазин гидрохлорид; этаперезин и френолон хлорпромазин, плегомазин, хлоразин, ларгактил и др. Систематическое название – 2-хлор-10-(гамма-диметиламинопропил)-фентиазина гидрохлорид. На рис. 1 представлена химическая формула препарата аминазин: Рис. 1 - Химическая формула препарата аминазин химическая природа: Производный препарат фенотиазинового ряда. В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием. В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола Аминазин – соединение с полициклической основой, содержащей два гетероатома – серы и азота, а так же присоединённый к ароматическому кольцу хлор и третичную аминогруппу, присоединённую по гетероатому азота. физико-химические свойства:Аминазин представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Аминазин гигроскопичен, темнеет под влиянием света, хорошо растворяется в воде, этиловом спирте и хлороформе. Он практически не растворяется в диэтиловом эфире и бензоле. Т пл. – 194 – 198 град. С. Растворы аминазина имеют кислую реакцию (из-за содержания в своём составе кислой молекулы хлороводорода).Аминазин экстрагируется органическими растворителями из щелочных растворов. Применение: Аминазин — широко применяемый в медицинской практике нейролептик. Он принадлежит к числу основных нейролептиков, оказывает своеобразное успокаивающее действие на нервную систему. Он оказывает сильное седативное действие. При больших дозах аминазин вызывает сон. Помимо основного седативного эффекта он усиливает действие снотворных, наркотических и местноанестезирующих и противосудорожных средств. Аминазин имеет противорвотное действие и успокаивает икоту, снижает артериальное давление. Он уменьшает проницаемость сосудов, снимает страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами. Аминазин применяется для лечения бессонницы, зудящих дерматозов. Он применяется в психиатрии при психомоторном возбуждении, в хирургии для усиления действия наркотических средств, анальгетиков и местных анестетиков, для гипотермии при операциях на сердце, для предупреждения и лечения шока, в акушерстве – в качестве противорвотного средства и в ряде других случаев. класс токсичности: Аминазин относится к веществам II класса токсичности (опасные вещества), подкласс А. токсикометрические параметры: Аминазин хорошо растворим в воде и быстро всасывается из кишечника. При приеме терапевтических доз он почти полностью мета-болизируется в печени. Метаболиты аминазина выводятся с мочой. При приеме чрезмерных доз избыток частично выводится с калом, частично с мочой. Метаболизм и выделение происходят относительно медленно. В крови аминазин обнаруживается в течение 6—24 часов, в зависимости от введенной дозы, состояния печени и почек. При приеме очень больших доз выделение аминазина может растягиваться до 6 дней клинические признаки при отравлении: Симптомы отравления аминазином у детей, как и у взрослых, могут быть разделены на неврологические и общесоматические. Выраженность тех и других варьирует в зависимости от тяжести отравления, которое протекает в основном по двум типам. При первом, более частом, в основе картины интоксикации лежит угнетение центральной нервной системы, при втором — сосудистый коллапс. Возможно также присоединение сосудистой недостаточности к развившемуся угнетению жизненно важных центров мозга. Во всех случаях характерно постепенное и медленное появление симптомов интоксикации. Очень часто они проявляются в полной мере лишь через 6 и даже 12 часов после приема таблеток, но при приеме очень больших доз возможно и более быстрое течение отравления. Поскольку аминазин обладает местнораздражающим действием, в начале отравления возможна тошнота, чувство тяжести в подложечной области, рвота. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется и вызвать рвоту не удается. стадии отравления: При легкой степени отравления основным симптомом являются апатия и вялость ребенка. В дальнейшем развивается сонливость, расслабление тонуса мышц и, наконец, длительный сон. В отличие от отравлений наркотиками при отравлении аминазином ребенок может быть разбужен и с ним удается вступить в контакт, однако вскоре он снова засыпает. Никаких расстройств со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы при легкой степени отравления обычно не отмечается. В некоторых случаях регистрируется расширение зрачков с сохранением реакции на свет.При отравлении средней тяжести наступает резкая адинамия и сонливость, с расслаблением мускулатуры, нарушением походки, головокружением. Угнетение нервной системы может чередоваться с приступами беспокойства, суетливости. Дети начинают гримасничать, кричать. В дальнейшем развивается вынужденный сон, из которого отравленные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время. В более поздние сроки сознание полностью утрачивается. Кожа отравленных детей бледная и сухая, слизистые сухие. Зрачки могут быть и нормальными, и суженными, и расширенными. Рефлексы ослабляются и даже утрачиваются, включая реакцию зрачков на свет. Артериальное давление при отравлении средней тяжести умеренно снижено. В значительном проценте случаев уже в начале отравления возникает учащение ритма сердцебиений до ПО—120 ударов в минуту. Возможно некоторое снижение температуры тела, хотя описаны также случаи отравления средней тяжести, протекающие с гипертермией. Дыхание при этой степени отравления несколько ослаблено, но ритмично, юзможно возникновение одышки; при длительном течении отрав-тения возникает цианоз. Сравнительно часто наблюдается парез кишечника, отек подкожной клетчатки в области грудной клетки, суставов и дистальных отделов конечностей. Более редким, но опасным является отек гортани.Содержание сахара и калия в крови обычно умеренно повышается. Щелочной резерв и хлориды понижаются. Остальные изменения в составе крови не типичны. Мочеотделение, как правило, задержано. В моче могут появляться белок и лейкоциты. Для отравления тяжелой степени характерно возникновение комы. Дыхание становится поверхностным, стонущим или хрипящим, а в дальнейшем приобретает характер периодического, типа Чейн—Стокса. Температур а тел а снижается. Кожа покрывается липким холодным потом. Сердечная деятельность ослабляется, а артериальное давление падает, в некоторых случаях до очень низких цифр. Пульс обычно учащен, слабого наполнения и напряжения. Пострадавший становится крайне бледным с синевой. У части детей возникают клонические судороги, которые обычно выражены не сильно, но могут быть длительными и повторными. Описаны также эпилептиформные судороги с опистотонусом. По времени судороги могут предшествовать угнетению дыхательного центра или возникать на фоне уже развившейся комы или коллапса. Причина возникновения судорог не ясна. Очевидно, имеет значение и прямое токсическое действие аминазина, и гипоксия мозга, обусловленная гипотензией и подавлением окислительных ферментов. Есть предположение, что судорожная настроенность создается благодаря преобладанию тонуса парасимпатического отдела центральной нервной системы (Б. М. Луговской, М. Т. Кузнецов, 1966). В терминальной стадии к описанным симптомам присоединяется отек легких и в некоторых случаях — отек мозга. методы детоксикации: 1. Промывание желудка изотоническим раствором хлорида натрия. Целесообразно проводить не позднее чем через 4 часа после приема аминазина. 2. Введение в желудок сульфата натрия (не магния!) и активированного угля. 3. Ранняя и длительная кислородотерапия. 4. Внутривенное введение 5% раствора глюкозы (с аскорбиновой кислотой) и изотонического раствора хлорида натрия. 5. Внутривенное введение мочевины и маннитола. 6. Подкожное введение витаминов — хлорида тиамина, рибофлавина, гидрохлорида пиридоксина. 7. При угнетении центральной нервной системы без нарушения функции дыхательного центра — введение умеренных доз фенамина, первитина, кофеина-бензоата натрия. При угнетении дыхательного центра применение аналептиков противопоказано. 8. При наличии судорог без угнетения дыхательного центра — введение умеренных доз хлоралгидрата в клизме, гексенала внутривенно. 9. При выраженном угнетении дыхания — искусственное дыхание с повышенным содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе. 10. При гипотонии — внутривенное введение гидротартрата нор-адреналина или подкожное введение мезатона. Введение гидрохлорида адреналина и гидрохлорида эфедрина противопоказано. При отсутствии эффекта от гидротартрата норадреналина — питуитрин Р или гипертензин. При длительной гипотонии — глюкокортикоиды. 11. При сердечной слабости — сердечные гликозиды быстрого действия (строфантин). При отсутствии судорог — кофеин-бензоат натрия, камфора. 12. В тяжелых случаях — заменное переливание крови. обоснование применения антидотной терапии: Какие-либо специальные антидоты при отравлении аминазином отсутствуют, а потому борьба с невсосавшимся ядом складывается исключительно из общих мероприятий В психиатрической практике аминазин применяют при различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией (галлюцинаторнобредовый, гебефренический, кататонический синдромы), при хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояниях, маниакальном возбуждении у больных маниакально-депрессивным психозом, при психотических расстройствах у больных эпилепсией, при ажитированной депрессии у больных пресенильным, маниакально-депрессивным психозом, а также при других психических заболеваниях и неврозах, сопровождающихся возбуждением, страхом, бессонницей, напряжением, при острых алкогольных психозах.^ 2. Токсикодинамические характеристики ксенобиотика: молекулярные механизмы формирования токсического эффекта: количественная корреляция структура – активность: В основе токсического действия аминазина и его аналогов лежит присущее им своеобразное нейроплегическое действие, которое является результатом сильного адренолитического, выраженного антисеротонино-вого, более слабого антигистаминного и слабого холинолитического свойств препаратов, а также их способности подавлять энергетический обмен в тканях (Б. И. Любимов, А. В. Маевский, 1962; Bohacek a. al., 1963). Известно, что аминазин угнетает ряд окислительных ферментов, в том числе цитохромоксидазу, АТФ-азу, карбоангидразу, дегидразы и пр. В больших дозах аминазин, помимо основного транквилизаторного, седативного и снотворного эффекта, вызывает также гипотензивный эффект, являющийся результатом как центрального, так и периферического действия, гипотермиче-ский эффект, центральную миорелаксацию, угнетение дыхательного центра и некоторые другие эффекты. Отмечено взаимное потенцирование эффектов аминазина резерпином, наркотиками, центральными холинолитиками, аналгетиками и противосудорожными средствами как по влиянию на нервную систему, так и на артериальное давление; это должно учитываться при терапии отравлений (I. Forrest, Е. Forrest, 1963).Селективное связывание токсиканта с рецепторами одного типа характерно лишь для очень небольшого числа высоко токсичных соединений. Часто вещество имеет примерно одинаковое сродство к нескольким рецепторам, взаимодействие с которыми и приводит к формированию вполне определенного биологического эффекта (профиля токсических реакций). В этой связи, особенности проявлений интоксикации одним и тем же веществом, но различных степеней тяжести, обусловлено не только увеличением количества рецепторов одного типа, связавшихся с токсикантом, но и расширением спектра вступивших во взаимодействие рецепторов. По этой причине, часто, зная проявления интоксикации, мы не можем точно определить, каков механизм их формирования.Сказанное выше относится к нейролептикам, трициклические антидепрессанты - ТАД - вмешиваются в передачу нервных импульсов в дофаминергических синапсах мозга, однако в высоких дозах действие распространяется и на другие синаптические структуры, например, упомянутые вещества обладают выраженной холинолитической активностью. В ряде случаев токсический эффект в большей степени связан с взаимодействием ксенобиотика с менее чувствительными, но более значимыми для поддержания гомеостаза рецепторами. Так, интоксикация упомянутыми нейролептиками и ТАД в основном проявляется эффектами, обусловленными блокадой холинэргических структур (психодислептические эффекты, вегетативные нарушения, устраняемые в значительной степени ингибиторами холинэстеразы).Важным свойством аминазина является его блокирующее влияние на центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Он уменьшает или даже полностью устраняет повышение АД и другие эффекты, вызываемые адреналином и адреномиметическими веществами. Гипергликемический эффект адреналина аминазином не снимается. Сильно выражено центральное адренолитическое действие. Блокирующее влияние на холинорецепторы выражено относительно слабо. Препарат оказывает сильное каталептогенное действие. Артериальное давление (систолическое и диастолическое) под влиянием аминазина понижается, часто развивается тахикардия. Основными особенностями аминазина являются его антипсихотическое действие и способность влиять на эмоциональную сферу человека. При помощи аминазина удается купировать различные виды психомоторного возбуждения, ослаблять или полностью купировать бред и галлюцинации, уменьшать или снимать страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). В этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, уже или стимулирует или угнетает эффекторную систему в целом. Белки сопряжения в ходе передачи сигнала связывают молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ) и расщепляют её не гуанозиндифосфат и фосфат (отсюда название - G-протеины). Стимулирующие G-протеины (GS), активируют в ходе передачи сигнала аденилатциклазу клеток-эффекторов, а ингибиторные (GI) - угнетают этот энзим. Поскольку G-протеины расщепляют ГТФ, они называются также ГТФ-азами. В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Аминазин находится среди них, многочисленных лекарственных средств (действующих на холинэргические, катехоламинергические, серотонинергические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов.Усиление синтеза энзимов может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов. Особое значение для токсикологии имеет явление индукции энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. К числу индукторов относятся циклические углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другиеНекоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами.Высоко чувствителен к нарушению процессов клеточного дыхания головной мозг. Если периферические ткани способны переживать (хотя и с нарушениями функций) частичную нехватку кислорода в течение нескольких часов, то необратимые изменения в ЦНС наступают спустя 4 - 5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Поэтому токсиканты, нарушающие кислородтранспортные функции крови также весьма токсичны (аминосоединения и пр.).В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов (бензола, толуола, динитробензола, хлороформа, мылов, сапонинов, смачивающих веществ, тяжелых металлов и других денатурирующих агентов) может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису клетки и её гибели. При действии таких веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз. Нарушение обмена фолиевой кислоты, пиримидина, пурина. влияние на токсичность физико-химических свойств токсиканта: Производные фенотиазина хорошо растворяются в жирах и поражают в основном ЦНС и печень. Они блокируют окислительные процессы в нервных клетках, вытесняют из них калий. Действие нейролептиков распространяется на ретикулярную формацию, экстрапирамидную систему и, отчасти, на кору большого мозга. Они оказывают холино- и адреноблокирующее действие. Потенцируют действие других психофармакологических веществ. зависимости доза – ответ (рис.2): Рис. 2. – Кривая "доза-эффект" Кривая "доза-эффект" для оценки обездвиживающего действия нейролептика аминазина при внутрибрюшинном введении крысам. Каждая точка на графике получена путем регистрации эффектов, полученных у 10 - 20 животных. комбинированная токсичность: Аминазин усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков, местноанестезирующих средств. Действие противосудорожных средств под влиянием аминазина усиливаются, но в отдельных случаях аминазин может вызвать судорожные явления. При одновременном применении Аминазина с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, алкоголь и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.) возможно усиление депрессии ЦНС, а также угнетение дыхания; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО - увеличение риска развития нейролептического злокачественного синдрома; с противосудорожными препаратами – возможно понижение судорожного порога; с препаратами для лечения гипертиреоза - повышается риск развития агранулоцитоза; с другими препаратами вызывающими экстрапирамидные реакции - возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными препаратами - возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с эфедрином – возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина. При лечении Аминазином следует избегать введения адреналина, так как возможно извращение эффекта адреналина, что может привести к падению артериального давления. Антипаркинсоническое действие леводопы снижается из-за блокирования допаминовых рецепторов. Аминазин может подавлять действие амфетаминов, клонидина, гуанетидина. Аминазин усиливают антихолинергические эффекты других препаратов, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться. При одновременном применении Аминазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить длительная потеря сознания. Аминазин нельзя назначать во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых связана со скоростью и высокой точностью движения. сочетанные воздействия с физическими факторами среды. Аминазин и фенотиазины вызывают фототоксические реакции: усиленный загар, макулопапулез-ные и крапивничные высыпания, серо-синяя гиперпигментация. Фототоксические реакции усиливаются при воздействии УФЛ, признаки участия в них иммунной системы отсутствуют. Они обычно появляются почти всегда после воздействия световых лучей достаточной мощности и с соответствующей длиной волны, с достаточной концентрацией примененного местно или внутрь препарата. Подобное сочетание приводит к выраженной реакции типа солнечного ожога с развитием болезненного отека или без него. Реакция появляется в течение 5—18 ч после воздействия солнечных лучей и достигает апогея обычно в течение 32—72 ч. Возможны также гиперпигментация и десквамация эпителия. Реакция обычно ограничивается областью воздействия При высокой концентрации препарата могут появляться пузыри или небольшие везикулы. Большинство фототоксических феноменов требует для своего развития воздействия УФЛ-А (320—400 нм), однако некоторые из них могут инициироваться УФЛ-В (290—320 нм) и лучами видимой части спектра (400—700 нм). В целом их следует рассматривать как нежелательные последствия усиления исходных фотохимических реакций, составляющих основу воспалительного процесса в коже в ответ на действие УФЛ. Вероятно, несущая опасность часть лучистой энергии поглощается кожей и фотосенсибилизирующими агентами. Эта поглощенная энергия может повреждать непосредственно клетки за счет формирования ковалентной связи сенсибилизирующей молекулы с пиримидинами (например, тимин) в клеточный ДНК. Эта связь (образование циклобутановых фотоаддукторов сенсибилизатора и пиримидинов) может оказаться для клетки губительной.Фотосенсибилизаторы типа псораленов избирательно вторгаются между двумя парами оснований (двумя основными парами) и образуют одноцепочечные фотоаддукторы с пиримидиновыми основаниями в ДНК или внутрицепочечные перекрестные связи с ДНК эпидермиса. Кроме того, фотосенсибилизирующая молекула может перенести поглощенную энергию и стимулировать образование свободных радикалов (высокореактивные молекулы с непарными электронами), вызывая повреждение клеточных мембран и лизосом. Эти фотосенсибилизирующие молекулы в присутствии некоторых порфиринов (гематопорфирин, протопорфирин) могут создавать реактивную атомарную форму кислорода. Вызываемые лекарственными препаратами фототоксические реакции могут, таким образом, повреждать ДНК, РНК, клеточные мембраны, лизосомы и другие органеллы. Аминазин может участвовать как в фотодинамических, так и в фотоаллергических механизмах реакций.^ 3. Токсикокинетические характеристики: Метаболизм аминазина довольно сложный. При метаболизме происходит гидроксилирование, сульфоокисление, N-деметилирование, разрыв боковой цепи и другие изменения в молекулах аминазина. По данным литературы, до настоящего времени выделено около 20 метаболитов аминазина. Главными метаболитами аминазина у человека являются: 7-оксипроизводное этого препарата, десмонометиламиназин и соответствующие сульфоксиды указанных метаболитов. Перечисленные выше метаболиты выделяются с мочой. Некоторое количество этих метаболитов выделяется с мочой в виде конъюгатов с сульфатами и глюкуроновой кислотой. С мочой выделяется и часть неизмененного аминазина. В моче был найден еще ряд метаболитов, которые до сих пор не идентифицированы. Аминазин хорошо растворим в воде и быстро всасывается из кишечника. При приеме терапевтических доз он почти полностью мета-болизируется в печени. Метаболиты аминазина выводятся с мочой. При приеме чрезмерных доз избыток частично выводится с калом, частично с мочой. Метаболизм и выделение происходят относительно медленно. В крови аминазин обнаруживается в течение 6—24 часов, в зависимости от введенной дозы, состояния печени и почек. При приеме очень больших доз выделение аминазина может растягиваться до 6 дней. Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг) выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться при приемах обычных терапевтических доз. Клиника течения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь в диагностике отравления. Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча. токсикокинетические модели при оценке токсичности, кривые концентрация-время, AUC для ксенобиотика, константы скорости абсорбции, распределения, биотрансформации, экскреции аминазина: Назначают аминазин внутрь (в виде драже), внутримышечно или внутривенно. Исходя из этого, имеем:1) Моделирование поведения препарата при однократном внутривенном введении - В этой модели делается допущение, что вещество, быстро введенное внутривенно, мгновенно и равномерно распределяется в жидкостях и тканях организма. Под "организмом" понимают некий компартмент с определенным объемом. При этом в единице объема крови содержится количество ксенобиотика, которое отражает его содержание во всем "организме" (объеме). Метаболизм вещества не учитывается, а выведение рассматривается, как процесс, подчиняющийся закону кинетики 1-го порядка (скорость выведения определяется концентрацией вещества в крови: v = f(С)). Это позволяет предположить:-b* = KЕb и bt = b0 e-Kеt , гдеb* - изменение содержания вещества в крови;b0 - содержание вещества в крови в момент времени t = 0 (т.е. величина, равная дозе вещества Д, введенной внутривенно);bt - содержание вещества в крови в любое другое время после введения.Если в качестве органа элиминации выступает только какой-то один орган, например почки, то количество вещества, ушедшего из крови, должно быть равно количеству, выделившегося с мочой: ut = b0 - bt , или иначе: ut = b0 (1 - e-Ke t).Течение этих процессов (выделения и снижения содержания в крови) графически представлено на рисунке 3:Рисунок 3 – График течения процессовОднокомпартментная модель: кривая элиминации из крови (bt) и поступления в мочу (Ut) препарата с периодом полувыведения 3 часа (КЕ = 0,23 ч-1)Для характеристики концентрации вещества в крови справедливо выражения:Сt = bt/VdПри переводе данных в систему полулогарифмических координат можно легко определить значение КЕ и С0 (см. выше).Исходя из дозы, введенного в организм аминазина, и его концентрации С0 рассчитывают объем распределения Vd. В связи с тем, что процесс подчиняется кинетике 1-го порядка можно записать:t1/2 = 0,693/KEПо прошествии времени, равного 5t1/2 в "организме" остается около 3% введенного количества вещества.Почечный клиренс рассчитывается как:ClR = KE VdПоскольку - b* = u = KEb, а b = C Vd, имеем: u = ClR C, т.е. клиаренс есть константа пропорциональности между величинами скорости выведения вещества через почки и концентрацией его в плазме крови. Иными словами клиаренс можно представить, как угол наклона прямой зависимости между количеством вещества, выделившегося в мочу за единицу времени t (u*) и концентрацией вещества в плазме.Моделирование поведения аминазина параллельными путями выведения:Помимо выведения препарата через почки (u) возможно выведение и другими органами, например печенью (G), что приводит к более быстрому снижению его содержания в крови. Полагают, что оба процесса выведения подчиняются закону кинетики 1-го порядка. При этом КЕ = К1 + К2, где:b* = - (К1 + К2)b; u* = К1 b; G* = К2 b.При этом для характеристики количества препарата, выделяющегося с мочой или желчью, имеем:u0/D = K1/K2 ; G0/D = K2/K1 , гдеu0/D - часть введенной дозы вещества, выведенная за исследуемое время через почки;G0/D - часть введенной дозы вещества, выведенная за исследуемое время через печень.Т.е. соотношение количества вещества, выделяющегося различными путями пропорционально константам скоростей элиминации через эти органы:Cltot = ClH + ClRМоделирование поведения препарата, полностью резорбирующегося из места введения:Аминазин может поступать в организм не только путем внутривенного введения (см. выше), но и в результате резорбции через легкие, кожу, желудочно-кишечный тракт, из подкожного или внутримышечного депо. При моделировании поведения препарата полагают, что резорбция также есть кинетический процесс первого порядка.Предположим в момент времени t = 0 вещество в дозе Д быстро попало в депо М и начался процесс его резорбции в кровь с одновременной элиминацией через почки (u).Все процессы, приводящие к повышению содержания вещества в крови, вследствие выхода его из места депонирования (поступления в организм) можно обозначить как инвазивные и условно объединить их в единый процесс с константой скорости инвазии КА. Напротив, все процессы, приводящие к уменьшению содержания вещества в организме, обозначаются как элиминационные (см. выше) с константой КЕ. Как правило, при воздействии вещества наблюдаются оба процесса.Динамика концентрации аминазина в плазме крови при этом может быть описана функцией Батемана (Bateman):Сt = D/Vd KA(KA - KE) (e-Ke t- e-Ka t).Типичная кривая Батемана представлена на рисунке 4 (для вещества с соотношением КА/КЕ равным 2)Рисунок 4 - Динамика концентрации вещества в крови (кривая В) при одновременном течении процессов резорбции и элиминации. Соотношение КА/КЕ равно 2. Кривая А - концентрация вещества в месте аппликации.На следующем рисунке представлены кривые Батемана для веществ с различными значениями констант скорости инвазивного процесса и одинаковым значением константы скорости элиминации. Все максимумы функций лежат выше кривой, отражающей динамику содержания веществ в крови при их внутривенном введении (рисунок 5):Рисунок 5 - Функции Батемана для веществ В, С, Д с различными значениями константы скорости процесса инвазии (В = 2,0; С = 0,5; Д = 0,125 ч-1) при одинаковом значении константы скорости элиминации (0,125 ч-1). Кривая А отражает динамику содержания веществ В, С, Д при их внутривенном введении.На рисунке также видно, что при одинаковом значении t1/2 элиминации рассматриваемых веществ (кривая А, t1/2 = 5 ч), кажущееся время полувыведения, наблюдаемое при постепенной резорбции токсикантов, существенно отличается от истинного значения и зависит от скорости процесса резорбции. Чем меньше скорость резорбции, тем более выражены различия истинного и кажущегося значений периода полувыведения (для вещества Д t1/2 = 10 часам).Таким образом, при анализе кривой динамики концентрации вещества в "организме", достаточно корректные данные о скорости элиминации можно получить лишь в тех случаях, когда скорость инвазии вещества значительно превышает скорость элиминации, и лишь в том временном интервале, когда процесс резорбции токсиканта полностью Клиренс Печеночный клиренс аминазина низкий, индекс печеночной экстракции - 0,22. Детоксикация происходит в печени. Выделяются в основном через кишечник, с мочой - до 10 % принятой дозы в течение 3 сут. Токсические дозы варьируют в зависимости от индивидуальной чувствительности. Для аминазина она превышает 500 мг, летальная доза - 5 - 10 г. Биотрансформация БРисунок 6 - Сульфоксид производных фенотиазинаиотрансформация производных фенотиазина идет по основным типам метаболизма; сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида, гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных фенотиазина, является сульфоксид (рис. 6). ^ 4. Вопросы аналитической токсикологии Методология проведения клинико-токсикологического анализа: Изолирование аминазина рекомендуется производить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевой кислоты, с последующей экстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракцией вещества в 0,5 н раствор серной кислоты (изолирование по Е.М. Саломатину). Также изолирование можно проводить путем экстракции из биологического материала подкисленной водой, с последующей экстракцией органическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из этого раствора, подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака. Отбор проб биоматериала у живых лиц или извлечение органов и тканей из трупа: Выделение аминазина из крови. В колбу вместимостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, вносят 5—10 мл крови и прибавляют 30—50 мл этилового спирта, подкисленного 10 %-м спиртовым раствором щавелевой кислоты до рН = 2...3. Колбу нагревают на кипящей водяной бане в течение 10 мин, а затем охлаждают. Спиртовую вытяжку сливают и выпаривают на водяной бане досуха. К сухому остатку прибавляют 50 мл воды, нагретой до 40—60 °С, и взбалтывают. После охлаждения раствора до комнатной температуры его фильтруют, собирая фильтрат в делительную воронку, в которую дважды прибавляют по 20 мл диэтилового эфира, и взбалтывают по 5—10 мин, а затем отделяют эфирный слой. Оставшуюся в делительной воронке кислую водную фазу подщелачивают 50 %-м раствором гидроксида натрия до рН= 13 и взбалтывают с 3—4 порциями диэтилового эфира (по 10 мл). Эфирные вытяжки соединяют и исследуют на наличие аминазина. Выделение аминазина из мочи. В колбу вносят 50—200 мл мочи, подкисляют 25 %-м раствором серной кислоты до рН = 2...3, нагревают на кипящей водяной бане в течение 5 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Эту жидкость переносят в делительную воронку и взбалтывают в течение 5—10 мин с двумя новыми порциями диэтилового эфира по 50 мл. Оставшуюся в делительной воронке кислую вод