АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д.СТРАЖЕСКАЧАБАН ТАРАС ІВАНОВИЧУДК: 616.12 - 008.46 - 036.12 - 073 - 085 ВЕГЕТАТИВНА РЕГУЛЯЦІЯ СЕРЦЯ ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ: КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА МОЖЛИВОСТІ КОРЕКЦІЇ14.01.11 - КардіологіяАвторефератдисертації на здобуття наукового ступенядоктора медичних наукКиїв - 2001 Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска, АМН України.Науковий консультант: доктор медичних наук, професор ^ Воронков Леонід Георгійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділу серцевої недостатності.Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ^ Сіренко Юрій Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідувач відділу симптоматичних артеріальних гіпертензій.доктор медичних наук, професор ^ Денисюк Віталій Іванович, Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова, МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.доктор медичних наук, старший науковий співробітник ^ Єна Лариса Михайлівна, Iнститут геронтології АМН України, керівник відділу клінічної та епідеміологічної кардіології.Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ ішемічної хвороби серця і атеросклерозу, м. Харків,Захист відбудеться '' 12 '' червня 2001 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5). З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5). Автореферат розісланий “ 11 “ травня 2001 р. Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Деяк С.І. .^ ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальнiсть теми. За визначенням ВОЗ, серцева недостатність (СН) - це неспроможність серця забезпечувати кров'ю (а, значить, і киснем) тканини згідно з їх метаболічними потребами у спокої та при помірному навантаженні, яка викликає певні патофізіологічні реакції, симптоми й ознаки. Її розповсюдженість складає від 0.4% до 2%. Не зважаючи на значні успіхи у лікуванні серцевої недостатності, її прогноз залишається несприятливим. Найчастіше причиною її розвитку є артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця (Cowie M.R., et al., 1997; Ryden L., Remme W.J., 1999; Kannel W.B., 2000). Протягом останніх 50 років розвивалися три концепції розвитку серцевої недостатності (Packer M., 1999). Перша концепція сформувалася в 40-60 роках і вважала, що ключовим ланцюгом патогенезу при СН є водно-електролітні порушення. Така точка зору сприяла впровадженню у практику лікування серцевої недостатності петльових діуретиків. Друга концепції розвитку розвивалася в 60-80 роках і базувалася на переконанні, що в основі патогенезу серцевої недостатності є порушення гемодинаміки. Ця точка зору на СН сприяла широкому застосуванню периферичних вазодилататорів та позитивних інотропних засобів, які збільшували серцевий викид та поліпшували периферичний кровообіг, але деякі з них призводили до збільшення захворюваності та смертності протягом тривалої терапії (Packer M., et al., 1999). Дані проведених на сьогодні досліджень дали змогу встановити визначальну роль активації нейрогуморальних регуляторних систем і, в першу чергу, симпато-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової у прогресуванні, клінічному перебігу й прогнозі хронічної серцевої недостатності (Cohn J.N., 1997, Packer M. et al. 1999). Розробка нейрогуморальної концепції хронічної серцевої недостатності (ХСН) дала змогу обгрунтувати та широко впровадити в клінічну практику засоби з доведеною сприятливою модулюючою дією на нейрогуморальні системи - інгібіторів АПФ, а також створити передумови для практичного використання в лікуванні серцевої недостатності b-адреноблокаторів (Воронков Л.Г.,1995; Амосова Е.Н., 2001; Hulsmann M., et al., 1996; Heidenreich P. A., et.al., 1997, Waagstein F. et al., 1999). Останніми роками з впровадженням в клініку кількісної оцінки вегетативної регуляції серцево-судинної системи доведене значення варіабельності серцевого ритму у хворих з серцевою недостатністю для оцінки клінічного перебігу хвороби та прогнозу (Malik M., Camm A.J., 1994; Panіna G., Khot U.N., Nunzіata E., et al., 1995). В той же час не уточнено особливостей стану та взаємозв'язку вегетативної та гуморальної регуляції у залежності від нозологічного походження серцевої недостатності та її варіантів (систолічного, діастолічного), існують дискутабельні питання в трактовці симпатико-парасимпатичних співвідношень, в оцінці різних методик вивчення варіабельності серцевого ритму, залишається мало вивченою роль взаємовідносин вегетативних та гуморальних систем в клінічному формуванні фармакодинамічної відповіді серцево-судинної системи на фармакологічні засоби, що використовуються в лікуванні серцевої недостатності.^ Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом комплексної теми відділення серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України “Розробити нові патогенетично обгрунтовані методи лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю різного генезу”, яка виконувалась протягом 1995 - 1998 рр. (№ держреєстрації 0196 И 005233). Автор є співвиконавцем теми.^ Мета і задачі дослідження: мета роботи полягає у обгрунтуванні клініко-патогенетичної ролі змін вегетативної регуляції при хронічній серцевій недостатності та під впливом сучасної фармакотерапії даного синдрому.^ Задачі дослідження: 1.Вивчити показники варіабельності серцевого ритму, їх циркадні коливання у залежності від клініко-функціонального стану хворих, нозологічного походження серцевої недостатності та характеру дисфункції лівого шлуночка. 2.Визначити барорецепторну функцію в залежності від клініко-функціонального стану хворих, нозологічного походження серцевої недостатності та характеру дисфункції лівого шлуночка. 3.Дослідити взаємозв'язок між параметрами варіабельності серцевого ритму, характером барорецепторної відповіді та активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у хворих з хронічною серцевою недостатністю. 4.Оцінити динаміку вегетативних співвідношень при різних видах фармакологічного втручання при хронічній серцевій недостатності: (інгібітори АПФ, b - адреноблокатори, нітрогліцерин). 5.З'ясувати значення взаємодії вегетативної та гуморальної регуляції в реалізації клінічної та гемодинамічної ефективності фармакологічних засобів у хворих з хронічною серцевою недостатністю. 6.Розробити на базі отриманих даних рекомендації щодо застосування методів оцінки стану вегетативної регуляції в динаміці та, зокрема, для здійснення контролю ефективності фармакотерапії хронічної серцевої недостатності. 7.Оцінити валідність різних методів математичного аналізу серцевого ритму в оцінці симпато-парасимпатичних взаємовідносин у хворих з хронічною серцевою недостатністю.^ Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність.Предмет дослідження: варіабельність серцевого ритму, барорецепторна функція, вегетативна регуляція при серцевій недостатності і їх зміни під впливом терапії, взаємозв'язки вегетативної і гуморальної регуляції. ^ Методи дослідження: для вивчення вегетативного тонусу та його циркадних коливань використовували метод реєстрації п'ятихвилинної та добової варіабельності серцевого ритму; з метою визначення гемодинамічних характеристик і типу дисфункції міокарда лівого шлуночка проводили ехокардіографічне дослідження; для дослідження гуморальної регуляції визначали активність реніна плазми та вміст альдостерону в крові методом радіоімунного мікроаналізу; для характеристики барорецепторної функції проводили пробу з пасивним підйомом ніг з вивченням варіабельності серцевого ритму, ехокардіографічних показників і гуморальних характеристик; для оцінки динаміки вегетативних співвідношень при різних видах фармакологічного втручання при хронічній серцевій недостатності (ХСН) досліджували вплив бета-адреноблокаторів, інгібіторів АПФ та нітрогліцерину на варіабельність серцевого ритму, ехокардіографічні показники, барорецепторну функцію; з метою визначення взаємозв'язку між параметрами варіабельності серцевого ритму, характером барорецепторної відповіді та показниками ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у хворих з хронічною серцевою недостатністю визначали кореляційні зв'язки між цими характеристиками; для оцінки валідності різних методів математичного аналізу серцевого ритму в оцінці симпато-парасимпатичних взаємовідносин у хворих з хронічною серцевою недостатністю проводили дослідження вегетативних характеристик за допомогою статистичного, спектрального аналізу, та методом варіаційної пульсометрії.^ Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведеного дослідження: - вперше, грунтуючись на комплексному обстеженні хворих з ХСН встановлений взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму та барорефлекторної відповіді з етіологією cерцевої недостатності, ехокардіографічними показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки, систолічною та діастолічною дисфунцією міокарда лівого шлуночка, активністю ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (РААС) - встановлено, що у хворих з серцевою недостатністю показники варіабельності серцевого ритму залежать від функціонального класу, типу дисфункції лівого шлуночка і не пов'язані з етіологією серцевої недостатності (дилатацiйна кардiомiопатiя або iшемiчна хвороба серця); - виявлено, що при серцевій недостатності характерні порушення барорецепторної регуляції не лише при систолічній дисфункції міокарда лівого шлуночка, а й при діастолічній; - продемонстровано взаємозв'язок між ехокардіографічними показниками, вегетативною регуляцією та активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи; - встановлено особливості дії нітрогліцерину, інгібіторів АПФ, бета-адреноблокаторів (метопролола) на вегетативну регуляцію та барорецепторну функцію у хворих з хронічною серцевою недостатністю; - встановлено феномен “розбалансування” показників вегетативної та гуморальної (РААС) регуляції; виявлено, що бета-блокада усуває це “розбалансування”; - на підставі вивчення варіабельності серцевого ритму (ВСР) розроблено спосіб визначення клінічно ефективної дози метопролола у хворих з серцевою недостатністю; - за допомогою вивчення вегетативної регуляції у хворих з СН розроблено спосіб визначення клінічної ефективності препаратів- інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту; - на підставі аналізу вегетативних показників серцевого ритму (ВПСР) запропонований спосіб визначення клінічної ефективності нітропрепаратів; - показано, що у хворих з клінічно вираженою хронічною серцевою недостатністю знижується інформативність спектральних показників для оцінки впливів симпатичного відділу вегетативної нервової системи (ВНС) на серцевий ритм^ Практичне значення одержаних результатів. В результаті проведеного дослідження: - розроблено і впроваджено в клінічну практику комплекс неінвазивних досліджень для оцінки стану вегетативної регуляції серцево-судинної системи при СН; - обгрунтована можливість використання динаміки варіабельності серцевого ритму для моніторингу показників вегетативної регуляції серцево-судинної системи та барорецепторної регуляції; - встановлені особливості циркадних коливань варіабельності серцевого ритму при хронічній серцевій недостатності;- розроблено рекомендації для практичних лікарів про застосування вегетативних показників серцевого ритму та барорецепторної функції у терапії серцевої недостатності; - на основі аналізу показників варіабельності серцевого ритму розроблено критерії контролю регуляторної дії фармпрепаратів, які застосовуються для лікування хронічної серцевої недостатності. На підставі результатів роботи отримано патенти: спосіб визначення клінічної ефективності препаратів, що містять нітрогліцерин; спосіб визначення клінічно-ефективної дози метопролола у хворих з хронічною серцевою недостатністю; спосіб визначення клінічної ефективності препаратів - інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Результати та висновки роботи використані при розробці рекомендацій “Сучасне лікування хронічної серцевої недостатності”.^ Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень впроваджені та використовуються в роботі відділу серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, АМН України, в учбовому процесі кафедри внутрішніх хвороб №2 Дніпропетровської державної медичної академії, кардіологічних відділеннях міської лікарні №20 м. Донецька, міської лікарні №1 м. Макіївки Донецької області, клінічного об'єднання швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська, що підтверджено актами впровадження.^ Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Особисто проведено: запис та аналіз п'ятихвилинної та добової варіабельності серцевого ритму, проба з пасивним підйомом ніг, ультразвукове дослідження серця, вивчення вегетативної регуляції при дії нітрогліцерину, метопролола, інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента; дослідження активності реніна плазми та вмісту альдостерону в крові здійснювалися разом з співробітниками відділення радіоізотопних досліджень Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (пров. науковий співробітник, д.м.н. Савицький С.Ю.). Самостійно проведено також аналіз актуальності та ступеня вивчення проблеми, набрано, сформовано та статистично опрацьовано комп'ютерну базу даних, підготовано наукові дані до друку, та їх публікації, проведено патентний пошук, підготовлено матеріал і сформулювано та оформлено винаходи. Особисто здійснено узагальнення отриманих результатів, формування положень, висновків і рекомендацій роботи, що виноситься на захист.^ Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи висвітлено і обговорено на VI Всесвітньому Конгресі із серцевої недостатності, Женева, (Швейцарія, 17-20 травня, 1998), на конгресі по серцевій недостатності (5-8 червня, 1999, Гетебург, Швеція), на II Міжнародному Конгресі із хвороб коронарних артерій - від профілактики до втручання (18-21 жовтня, 1998, Флоренція, Італія), на ХІУ з'їзді терапевтів України (жовтень 1998 р, Київ), на конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (10 квітня 1998 року, Київ), на ІІ міжнародному медичному конгресі молодих вчених (6-8 травня 1998 р., Тернопіль), на республіканській науково-практичній конференції “Нове в патогенезі, діагностиці і лікуванні хронічної недостатності кровообігу”(20-21 травня, 1999 р, м. Харків), на VIII Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (16-18 серпня 2000 рік, м. Львів), на І Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Порушення ритму серця: вікові аспекти” (19-20 жовтня 2000 року), на Російському національному конгресі кардіологів (10-12 жовтня 2000 року). Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на спільному засіданні відділень серцевої недостатності та хронічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (2000 р.).Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 41 наукову працю, в тому числі 27 журнальних статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 статті в інших виданнях та 9 тез, отримано 3 патенти України^ Структура дисертації. Робота викладена на 327 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, семи розділів власних досліджень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (398 джерел, з них 87 кирилицею). Дисертація ілюстрована 31 рисунками та 50 таблицями.^ OСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИМатерiал i методи дослiдження. В обстеження було включено всього 279 осіб (середній вік 52.3±0.8 років): хворих з серцевою недостатністю - 225 осіб і хворих з діагнозом ішемічна хвороба серця (ІХС) та (або) артеріальна гіпертензія (АГ) без клініко-інструментальних ознак серцевої недостатності - 25 осіб, які лікувалися у відділі серцевої недостатності Інститута кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України або ж були на диспансерному обліку з 1996 по 1999 року та група контролю у складі 29 практично здорових осіб співставного віку без клініко-інстументальних ознак серцево-судинної патології. Критерії включення в дослідження: 1. Хворі з серцевою недостатністю ФК І-ІY (за NYHA), зумовленою ішемічною хворобою серця; артеріальною гіпертензією; дилатаційною кардіоміопатією. 2. Вік 18-69 років ( 18- 44 роки - 20%, 45-59 років - 54.7%, 60-69 років - 25,3%) 3. Наявність синусового ритму. Критерії не включення в дослідження: 1.Синдром слабкості синусового вузла 2.Наявніcть хвороб, які істотно впливають на вегетативну нервову систему: виразкова хвороба шлунку та 12-палої кишки, гострі та хронічні інфекційні захворювання, ендокринні хвороби. 3.Клапанні вади серця. 4. Атріо-вентрикулярні блокади ІІ-ІІІ ступеня. 5.Часто рецидивуючі пароксизми миготливої аритмії, або пароксизмальної тахікардії. Інструментальні методи включали обов'язкове проведення ЕхоКГ, ЕКГ-діагностики, рентгенографії органів грудної клітки. Первинну діагностику, оцінку внутрішньосерцевої гемодинаміки, стан клапанного апарата серця і розрахунок кількісних показників, які характеризують розміри лівих відділів серця, скорочувальну здатність його лівого шлуночка проводили за допомогою ЕхоКГ у секторному та М-режимі на апаратах "Біомедика" (Італія) і "Ekoline-21" (США) згідно загальноприйнятій методиці. Для визначення вегетативних показників серцевого ритму використовували математичні методи аналізу серцевого ритму: варіаційну пульсометрію, статистичний та спектральний аналіз. Числовими характеристиками варіаційної пульсометрії є мода (Мо), варіаційний розмах (DX), амплітуда моди (Амо). Мода (Мо) - це діапазон R-R інтервалів, які найчастіше зустрічаються, вказує на найімовірніший рівень функціонування системи кровообігу, а точніше, синусового вузла. Амплітуда моди (Амо) - число кардіоінтервалів, які відповідають значенню моди. Цей показник відображає ефект централізації управління ритмом серця. Здебільшого цей ефект зумовлений впливом симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Варіаційний розмах (DX)- максимальна різниця між RR- інтервалами, яка значною мірою пов'язана із тонусом парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи. Розраховується також індекс напруги регуляторних систем (ІН)- показник, що відображає рівень централізації серцевого ритму, і також пов'язаний із станом симпатичного тонусу. АМо ІН = ______ 2 x DХ х Мо Для характеристики вегетативного тонусу використовуються статистичні показники, згідно з рекомендаціями робочої групи Європейського товариства кардіології і Північно - Американського товариства кардіостимуляції та електрофізіології, яка стандартизовала використання математичних методів у кардіологічних дослідженнях варіабельності серцевого ритму. З огляду на те, що протягом доби частота серцевих скорочень може значно коливатися, всі кардіоінтервали ділять на п'ятихвилинні проміжки. При цьому з розрахунків вилучаються несинусові RR інтервали, або ж артефакти, та замінюють їх середніми значеннями синусових RR iнтервалів. Аналізуються лише "нормальні RR інтервали" або ж NN інтервали (“normal-to-normal”). Розраховувалися такі показники: Показник Одиниця Математичне визначення виміру SDNN мс стандартне (середньоквадратичне) вiдхилення iнтервалу RR Cv % коефiцiєнт варiацiї, (SDNN/RRсер.)х100, показник аналогічний SDNN, нормований до частоти серця RMSSD мс стандартне вiдхилення рiзницi послiдовних iнтервалiв RR PNN50 % відсоток послiдовних iнтервалiв RR, рiзниця мiж якими перевищує 50 мс Вважається, що часовi (статистичні) показники вiдображають сумарну ВСР та активнiсть вагусного впливу на серцевий ритм. Серцевий ритм також досліджували за допомогою спектрального аналізу (Akselrod S., et al., 1980; Singer D.H., et al., 1988), який проводився шляхом побудови ритмограм, та використанням методу швидкого перетворення Фур'є. Спектр RR інтервалів розподілено по частотах від 0 до 0.5 Гц, та на окремих частотах визначено потужностi спектру. Вимірювали такі показники спектрального аналізу: Загальна потужність спектру (ТР) - визначали протягом п'яти хвилин або при добовому запису при частоті 0 - 0.5 Гц, яка відображає загальну активність вегетативних впливів на серцевий ритм. Потужність спектру на дуже низьких частотах ("VLF - very low frequency" , "ULF - ultra low frequency") - відображає низькочастотну складову частину (меншу 0.04 Гц) спектру, вважається, що вона пов'язана з терморегуляцією. Потужність в діапазоні низьких частот 0.04 - 0.15 Гц ("LF - low frequency") характеризує симпатичний тонус, а також вагусний контроль і функцію барорефлексу. "HF - high frequency" - потужність спектру на частоті дихання 0.16-0.4 Гц відображає високочастотну складову варіабельності серцевого ритму, що характеризує парасимпатичний тонус. LF, HF може вимірюватися в стандартизованих одиницях. LFn = LF/(TP-VLF)x100 HFn = HF/(TP-VLF)x100 Розраховували також відношення LF/HF, яке характеризує співвідношення симпатичного і парасимпатичного тонусу. Показники визначали за п'ятихвилинний період запису та під час добового дослідження. Для оцінки вегетативної регуляції та барорецепторної функції при навантажувальних тестах проводили вивчення показників запису п'ятихвилинної варіабельності серцевого ритму у горизонтальному положенні у стані спокою в ранкові години, до прийому їжі та медикаментів і під час проби з пасивним підйомом ніг на 45° (антиортостазу) за допомогою спеціального пристрою. При цьому до та на висоті антиортостатичного тесту проводили вимірювання артеріального тиску та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки ехокардіографічним методом. Для визначення циркадних коливань вегетативного тонусу проводили моніторування добової варіабельності серцевого ритму за допомогою Холтеровської системи моніторування ЕКС “ДіаКард” АТЗТ “Сольвейг” (Україна). З метою оцінки циркадних коливань вегетативного тонусу вимірювали статистичні, спектральні параметри та показники варіаційної пульсометрії за добу, а також порівнювали вегетативні характеристики за різні проміжки доби: від 7.00 до 15.00 годин, від 15.00 до 23.00 та від 23.00 до 7.00 годин. Активність ренінa плазми і вміст альдостерону в крові у хворих вимірювали у лабораторії радіоізотопної діагностики Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска (провідний науковий співробітник, д.м.н. Савицький С.Ю.) методом радіоімунного мікроаналізу за допомогою РІА наборів фірми “Immunotech”, (Чехія). Дослідження проводили натщесерце, у ранкові години, за відсутності навантажень. Хворі перебували на стандартній дієті, забір крові здійснювали з кубітальної вени після 10-15 хвилинного відпочинку в горизонтальному положенні та на 3-5 хвилині проби з пасивним підйомом нижніх кінцівок. Для вивчення впливу нітрогліцерину на вегетативні показники серцевого ритму проводили десятихвилинний запис ЕКГ з аналізом показників п'ятихвилинної ВСР у спокої, натще. Після цього згадані показники реєстрували під час проведення проби з пасивним підйомом ніг (ПППН). У подальшому ноги хворого опускали в горизонтальне положення, сублінгвально йому давали 0.5 мг нітрогліцерину і через 5 хвилин проводили десятихвилинний запис показників варіабельності серцевого ритму в горизонтальному положенні, після чого досліджуємому повторювали пробу з пасивним підйомом ніг з записом вегетативних показників серцевого ритму. Вивчали вплив терапії на гуморальну і вегетативну регуляцію інгібіторами АПФ та бета-адреноблокаторами. Дослідження виконувалося через 7-10 днів після початку прийому каптоприлу (фірма “Bristol Myers Squibb”). Доза останнього складала від 19.5 до 75 мг на добу (в середньому - 52.5 мг). При приєднанні до лікування бета-адреноблокаторів використовувалась пробна доза метопролола - 6,25 мг ("Корвітол 50 ", фірми Berlin Chemie). У випадку її адекватної переносимості метопролол титрувався до клінічно ефективної дози. Cередня титрована доза склала 33.8 ±6.8 мг на добу. Через 2-3 тижні проводилися повторні дослідження п'ятихвилинної та добової ВСР, показників внутрішньсерцевої гемодинаміки у стані спокою і при проведенні проби з пасивним підйомом ніг, активності реніна плазми, вмісту альдостерону в крові у стані спокою та при пробі з пасивним підйомом ніг. Статистичний порівняльний аналіз у динаміці результатів для параметричних даних виконували за допомогою парного t-тесту, а порiвняння параметрiв у клiнiчних групах - за допомогою непарного t-тесту. Для порівняння непараметричних даних використовували критерій Уілкоксона. Обробку результатів дослідження проводили за допомогою електронних таблиць Exсel - 5.0 та статистичної програми STATІSTІCA FOR WІNDOWS v.4.3 (StatSoft, USA). Для виявлення кореляційного зв'язку для параметричних даних між показниками використовували метод лінійної регресії, для непараметричних даних - метод рангової кореляції Спірмена. ^ Взаємозв'язки вегетативної регуляції з основними клінічними та гемодинамічними показниками у хворих з серцевою недостатністю. Проведений аналіз показників варіабельності п'ятихвилинних проміжків серцевого ритму показав наявність взаємозв'язку їх з функціональним класом (ФК), а також з ехокардіографічними показниками. Вже у хворих з першим функціональним класом серцевої недостатності спостерігалися нижчі статистичні показники ВСР у порівнянні з групою контролю - SDNN (відповідно - 46.1±4.6 мс і 75.8±7.5 мс), коефіцієнт варіації (відповідно- 5.2±0.8% і 7.4±0.7%), PNN50 (11.0±3.1% і 30.4±4.2%) (р Ехокардіографічні показники у хворих із наростанням тяжкості СН змінювалися: достовірно зростав розмір лівого передсердя, кінцево-діастолічного об'єму лівого шлуночка (КДО), зменшувалася його фракція викиду (р При вивченні кореляційного взаємозв`язку між показниками варіабельності і ехокардіографічними характеристиками виявлено помірний зворотній зв`язок RR інтервалу з величиною лівого передсердя, кінцево-діастолічним об'ємом та позитивний кореляційний зв`язок з фракцією викиду лівого шлуночка. Як статистичні, так і спектральні показники не корелювали ані з величиною лівого передсердя (ЛП), ні з КДО. В той же час, усі зазначені параметри досить виразно були пов'язані з фракцією викиду. Найвища позитивна кореляція виявлена серед статистичних показників - у PNN50 (r=+0.38, р При проведенні проби з пасивним підйомом ніг у групі контролю спостерігалося збільшення показників, які характеризують парасимпатичний тонус і зниження параметрів, що свідчать про симпатоадреналову активацію. Серед статистичних показників збільшувалися Cv, PNN50, RMSSD, підвищувалась спектральна потужність на частотах VLF, LF, HF (р Аналіз показників варіабельності серцевого ритму виявив, що їх знижена та “парадоксальна” реакція поєднувалася подібною реакцією за величиною ФВ і виникала у більш тяжких хворих, в результаті чого засвідчена наявність прямої кореляції між вегетативними та гемодинамічними показниками під час антиортостазу. Тільки величина лівого передсердя в достатній мірі зростала при проведенні проби з пасивним підйомом ніг з 4.02±0.05 cм до 4.23±0.05 см (р При порівнянні групи здорових осіб та хворих з ішемічною хворобою серця та артеріальною гіпертензією без СН встановлено, що в цілому за добу у здорових осіб величини RR інтервалу достовірно не відрізнялися між собою. Добові часові показники в групі здорових виявилися вищими, ніж у хворих з ІХС та АГ без СН. Достовірну різницю виявлено у величинах: SDNN (відповідно - 83.8±5.3 мс і 65.3 ±2.7 мс, р=0.01), RMSSD (65.3±5.1 мс і 38.8 ±1.9 мс, р=0.002), PNN50 (30.5±2.2 мс і 14.9±1.3, р При детальному аналізі різниці показників варіабельності серцевого ритму протягом різних періодів доби в групі здорових і у хворих з ішемічною хворобою серця та артеріальною гіпертензією без серцевої недостатності виявлено, що у період з 7.00 до 15.00 годин в групах достовірно відрізнявся тільки показник PNN50 (відповідно - 13.3±1.4 % і 9.4±0.6 %, р=0.03). В період від 15.00 до 23.00 серед статистичних показників достовірна різниця спостерігалася в RMSSD (40.1±1.7 мс і 30.8 ±1.3 мс, р=0.05), PNN50 (35.4±3.6 % і 16.6 ±1.3 %, р=0.007). За ці періоди доби не було достовірної різниці між іншими показниками цих двох груп. В нічний період всі параметри варіабельності серцевого ритму достовірно відрізнялися в обох групах. У хворих з ішемічною хворобою серця та артеріальною гіпертензією без серцевої недостатності були нижчими співвідношення середніх значень показників вночі до найбільш помітно виражених за денний період у порівнянні із здоровими особами. Ці дані свідчать про те, що для самої ішемічної хвороба серця та артеріальної гіпертензії без серцевої недостатності характерними рисами є порушення добової вегетативної регуляції. При цьому знижуються циркадні коливання і зменшується захисний вплив парасимпатичного тонусу вночі. Виявилося, що показники варіабельності серцевого ритму у хворих з серцевою недостатністю були достовірно нижчими, ніж у хворих з ІХС та АГ без СН. Циркадні коливання ВСР у хворих з серцевою недостатністю, загалом, носили такий же характер, як у контрольній групі: в нічний період RR інтервал, SDNN виявилися достовірно вищими, ніж вдень (р0.05) на відміну від контрольної групи. Хворі з І функціональним кВИСНОВКИ.1. На підставі поглибленого вивчення особливостей варіабельності серцевого ритму, барорецепторної функції, їх взаємоз'язків з ренін-ангіотензин-альдостероновою системою здійснене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми - визначена роль вегетативної регуляції серцево-судинної системи при СН, що надає можливість застосовувати вегетативні показники серцевого ритму з метою контроля оцінки тяжкості та ефективності лікування хворих з серцевою недостатністю. 2. При серцевій недостатності, в тому числі в доклінічній її стадії спостерігається зниження варіабельності серцевого ритму, що відповідає підвищенню активності симпатичного та зниженню активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи. 3. При співставному клініко-функціональному стані показники варіабельності серцевого ритму у хворих з серцевою недостатністю коронарогенного (ІХС) та некоронарогенного (ДКМП) походження, по суті, не відрізняються. 4. Ступінь варіабельності серцевого ритму у хворих із застійною серцевою недостатністю та переважно діастолічною дисфункцією міокарда лівого шлуночка є достовірно більшим у порівнянні з пацієнтами із систолічною дисфункцією при співставному функціональному класі: причому захисний вплив парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи