«Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

На правах рукописиОБРАЗЦОВА Галина ИгоревнаФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ14.00.09 – педиатрияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукСанкт-Петербург 2009 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»^ Научный консультант:Доктор медицинских наук, профессор Эрман Лев ВладимировичОфициальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Орлова Нина ВасильевнаДоктор медицинских наук, профессор Пуринь Владимир ИвановичДоктор медицинских наук, профессор Смирнова Наталья Николаевна^ Ведущее учреждение:Федеральное Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства Обороны Российской Федерации»Защита диссертации состоится 12 октября 2009г. в_____часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская д.16)Автореферат разослан «___»_________2009Ученый секретарь Диссертационного советаДоктор медицинских наук, профессор М.Л. Чухловина^ Общая характеристика работыАктуальность проблемы. Гипертоническая болезнь (ГБ), наряду с атеросклеротическим поражением сосудов, является важной причиной преждевременной смертности и инвалидизации населения. Даже если это заболевание распознается на ранней стадии, больному практически пожизненно требуется антигипертензивная терапия. При наличии же дислипидемии, избыточной массы тела и других факторов риска, при неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) у пациента значительно повышается вероятность развития сосудистых поражений, включая такие из них, как инфаркт миокарда и церебральный инсульт. До недавнего времени существовало мнение, что ГБ – удел взрослого населения, в то время как у детей АГ встречается редко и представляет в основном вторичные (симптоматические) гипертензии. Однако по мере внедрения в педиатрическую практику методов измерения артериального давления (АД) выяснилось, что число детей с уровнем давления, превышающим возрастную норму, весьма значительно. Так, по данным разных авторов (Александров А.А., 1997, Леонтьева И.В., 2002, Базина И.Б., 2002, Барт Б.Я., Емельянчик Е.Ю., 2003), частота АГ у детей и подростков варьирует от 1 до 17%, причем симптоматические формы выявляются лишь в единичных случаях. Установлено, что дети родителей с АГ имеют достоверно более высокий уровень АД по сравнению с детьми, родители которых не страдают этим заболеванием, что связано не только с условиями жизни, но и с наследственной предрасположенностью к ГБ. Приведенные данные могут указывать на то, что «корни» ГБ находятся в детском возрасте, а у взрослых это заболевание уже приводит к поражению органов-мишеней с тяжелыми клиническими проявлениями. Выяснение факторов, участвующих в развитии АГ у детей и подростков, позволило бы выделять группы детей с высоким риском развития этого заболевания и проводить профилактические мероприятия, направленные на предупреждение ГБ. Однако в настоящее время имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению этой проблемы, а работы, направленные на исследование комплекса генетических, перинатальных и социально-биологических факторов при АГ у детей и подростков, практически отсутствуют. Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ – на основе изучения структуры ДНК так называемых кандидатных генов. Между тем, роль генетического полиморфизма в ренин-ангиотензиновой системе, в системе рецепторов брадикинина и адренорецепторов – структур, принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса, при первичной АГ у детей и подростков остается недостаточно изученной. Все перечисленное свидетельствует о том, что изучение факторов, определяющих развитие первичной АГ у детей и подростков, является актуальной проблемой. Выяснение таких факторов могло бы послужить основой для создания системы первичной профилактики ГБ и таким образом способствовать уменьшению эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний, которая наблюдается в большинстве экономически развитых странах, включая Россию.^ Цель исследования: выяснить характер факторов, определяющих развитие первичной артериальной гипертензии у детей и подростков; разработать подходы к созданию системы первичной профилактики ГБ.^ Задачи исследования: На основе данных суточного мониторирования АД (СМАД) определить структуру АГ (гипертензия «белого халата», лабильная АГ, стабильная АГ) у детей и подростков с повышенным уровнем АД Изучить распространенность генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска АГ у детей и подростков: Проанализировать взаимосвязь между АГ и наследственной отягощенностью по этому заболеванию Проанализировать взаимосвязь между АГ и перинатальными и социально-биологическими факторами Изучить у детей и подростков с АГ и в группе сравнения распределение полиморфных аллелей в системе генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса Выяснить роль и значимость гипертензии «белого халата» в становлении и развитии гипертонической болезни Определить спектр показателей, на основе которых можно выделять группы высокого риска по развитию АГ Разработать метод определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии с учетом индивидуального набора факторов риска^ Научная новизна. В процессе многолетних исследований получены следующие методологические и научно–практические результаты, которые определяют научную новизну работы. Впервые проведено изучение комплекса факторов – генетических, перинатальных и социально-биологических у детей с артериальной гипертензией и обнаружены достоверные взаимосвязи многих из них с развитием первичной артериальной гипертензии. Научную новизну представляют сведения о наличии достоверных корреляций между показателями суточного мониторирования артериального давления у детей, свидетельствующих о нарушении сосудистого тонуса, и такими признаками, как уровень артериального давления у родителей, наличие артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также сахарного диабета у родственников 2-й степени родства. Показатели суточного мониторинга артериального давления, свидетельствующие о повышении сосудистого тонуса, были достоверно связаны с наличием патологии у матери во время беременности, особенностями течения родового периода, наличием в анамнезе травматических поражений головного мозга, применением общей анестезии и увеличенной массой тела. Новыми являются данные о достоверных связях между показателями мониторирования артериального давления, отражающими изменение сосудистого тонуса, и сведениями, характеризующими образ жизни обследованных детей и подростков с АГ: учебной, физической нагрузкой и характеристиками ночного сна. Впервые показано, что развитие гипертензии «белого халата» у детей и подростков происходит на фоне ряда факторов риска, обусловливающих повышение сосудистого тонуса, что позволило считать эту форму сосудистого дисбаланса предиктором развития стабильной артериальной гипертензии. Впервые показано, что в развитии артериальной гипертензии у детей и подростков имеет значение не только наследственная отягощенность по гипертонической болезни, но и наличие в семейном анамнезе таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга и сахарный диабет. Впервые у детей с артериальной гипертензией проведено изучение генетического полиморфизма систем, участвующих в регуляции сосудистого тонуса – ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецептора и установлены достоверные взаимосвязи между представительством ряда полиморфных аллелей и развитием артериальной гипертензии. Впервые обнаружено, что генетический полиморфизм в ренин-ангиотензиновой системе и адренорецептора ассоциирован с изменением сосудистого тонуса не только при артериальной гипертензии, но и у детей и подростков с нормальным уровнем артериального давления, имеющих наследственную отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям. Впервые разработана методика определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии, основанная на вычислении вероятности развития этого заболевания с учетом индивидуального набора факторов риска.^ Практическая значимость исследования и внедрение в практику На большом материале при сопоставлении результатов казуальных измерений АД и данных СМАД показана высокая валидность и диагностическая ценность традиционного метода измерения АД для установления диагноза АГ у детей и подростков. Практическое значение имеет выявление конкретных клинико-генеалогических, перинатальных и социально-биологических факторов риска развития АГ у детей и подростков. Прицельное выявление этих факторов риска позволяет формировать группы детей с высокой вероятностью развития АГ и своевременно проводить среди них комплексные профилактические мероприятия. Практически важными являются данные, указывающие на значение в развитии АГ у детей и подростков наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету. Практически важными являются данные о том, что гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ, и поэтому в этой группе детей и подростков должны осуществляться регулярный контроль уровня АД и меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ. Практическое значение имеет разработка метода оценки индивидуального риска АГ на основе учета индивидуального набора факторов с расчетом вероятности развития этого заболевания. В перспективе для практики большое значение имеют сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять детей с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить у них ранние профилактические мероприятия. Полученные данные имеют значение для практического здравоохранения, поскольку являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ. Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей детских поликлиник №7 и №76 Санкт-Петербурга, а также соматического отделения Ленинградской областной детской клинической больницы. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре поликлинической педиатрии СПбГПМА. Преподавание вопросов диагностики, профилактики АГ у детей и подростков включено в тематику лекций и семинаров для врачей–интернов, клинических ординаторов, курсантов. Все результаты внедрения подтверждены соответствующими актами. Реализация комплекса мер медико–социального и организационного характера позволит более эффективно и рационально использовать имеющиеся ресурсы здравоохранения. Выводы и практические предложения диссертации могут быть использованы в других регионах России. Публикации Всего по теме диссертации опубликовано 35 работ. Из них: главы в монографиях – 1; методические рекомендации – 3; 9 публикаций в изданиях, рецензируемых ВАК.^ Апробация работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены: − на конгрессах, симпозиумах, конференциях: Всероссийский Конгресс «Детская кардиология» (Москва, 2004), Российская научная конференция "Педиатрия: из 19 в 21 век" (Санкт-Петербург, 2005), Международный конгресс “Hypertension – from Korotkov to present days” (Санкт-Петербург, 2005), IV Всероссийский семинар памяти профессора Н.А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте» (Томск, 2005), Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2006» (Москва, 2006), II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), Городская научно-практическая конференция «Современные проблемы педиатрии», посвященная 160-летию проф. А.А. Руссова (Санкт-Петербург, 2006), Городская научно-практическая конференция «Современные проблемы педиатрии», посвященная 125-летию СПб МАПО и 30-летию Кафедры педиатрии №3 с курсом неонатологии (Санкт-Петербург 2007).^ Личный вклад автора. Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, собраны данные из первичной медицинской документации, проведено клинико–генетическое обследование детей и подростков, изучение семейного анамнеза. Составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля автора в накоплении информации – 100%; в математико-статистической обработке – более 80%; в обобщении и анализе материала – 100%.^ Основные положения, выносимые на защиту: Развитие первичной АГ у детей и подростков определяется сочетанием ряда конкретных генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска. По мере увеличения числа факторов риска вероятность развития АГ у детей и подростков достоверно увеличивается В основе генетической предрасположенности к развитию АГ у детей и подростков лежат изменения структуры ДНК, включая полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецепторов. При этом перинатальные и социально-биологические факторы, наслаиваясь на генетическую основу, способствуют манифистации заболевания Гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ. В этой группе детей должны осуществляться меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ Выявление детей с установленными факторами риска АГ позволяет формировать группы с высоким риском развития этого заболевания и проводить в них индивидуальные профилактические мероприятия^ Структура и объем диссертации. Основной текст диссертации изложен на 240 стр. машинописного текста на русском языке и включает аналитический обзор литературы, характеристику базы данных, материалов и методов исследования, 4-х глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами и 8 рисунками. Список цитируемой литературы содержит 135 источников на русском языке и 201 − на иностранных.^ Содержание работыМатериалы и методы исследования. Базой настоящего исследования был определен Санкт-Петербург, самый северный мегаполис мира – второй по величине и числу жителей город Российской Федерации. В Петербурге проживает 3,2% населения России. На 1 января 2008 года численность детей (0 – 18 лет) составила в Санкт-Петербурге 709496 человек (15,8% населения). Настоящее исследование было выполнено на базе Консультативно-диагностического центра СПбГПМА (гл.врач – В.Л. Петровцева), Санкт-Петербургского ГУЗ «Консультативно-диагностический центр для детей» (гл.врач – Т.М. Ивашикина), лаборатории пренатальной диагностики НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (зав. лабораторией - чл.-корр. РАМН, проф. В.С. Баранов). Субъектами исследования явились 430 детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с синдромом артериальной гипертензии (основная группа), которые были направлены в диагностические центры для обследования. Синдром артериальной гипертензии (АГ), как диагноз направления на обследование, ставился в тех случаях, когда при офисных измерениях АД у ребенка (обычно при обследовании в детской поликлинике по месту жительства) неоднократно (не менее 3-х раз при отдельных визитах к врачу) отмечался повышенный уровень АД. Диагноз АГ у этих пациентов был подтвержден как на основе каузальных измерений, так и с помощью амбулаторного суточного мониторирования артериального давления (СМАД). СМАД проводилось при помощи мониторов ТМ-2421 и ТМ-2430 фирмы A@D осциллометрическим способом (в случае применения ТМ-2421- также в комплексе с аускультативным методом). Исследование проводилось по стандартной методике. Для оценки полученных результатов анализировали следующие показатели: средние значения АД (в течение суток, в период бодрствования и во время ночного сна), вариабельность АД, индекс времени (время, в течение которого величины АД превышали установленные при программировании монитора нормы) за сутки, период бодрствования и ночного сна, суточный индекс (степень ночного снижения АД). При оценке среднего уровня АД за исследуемый промежуток времени и при оценке индекса времени (ИВ) в качестве нормы использовали значение 95–го процентиля, соответствующего полу и длине тела, как это предписывается методическими рекомендациями «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2003). Определение стойкости АГ (лабильная АГ, стабильная АГ) проводили на основании величины ИВ. Таким образом, случаи, когда ИВ составлял не более 25% за сутки, диагностировалась «гипертензия белого халата», при ИВ в интервале от 25% до 50% состояние расценивалось как лабильная гипертензия, а при значении ИВ равном 50% и более – как стабильная гипертензия. У всех обследованных детей и подростков была исключена вторичная симптоматическая АГ по совокупности клинико-инструментальных и лабораторных исследований. Процедура обследования ребенка с повышенным уровнем АД состояла из 2-х уровней: обязательного и дополнительного. Обязательный уровень обследования включал: Осмотр педиатром или кардиологом (анамнез жизни, наследственный анамнез, клинический осмотр) Осмотр специалистами (невролог, окулист, нефролог) Лабораторные обследования (анализ мочи; глюкоза крови; мочевина, креатинин, К, Са, Р и щелочная фосфатаза крови; липидограмма, тест на микроальбуминурию) Функциональные исследования (СМАД, ЭКГ) Ультразвуковые исследования (ЭХО-КГ, УЗИ мочевыводящей системы, допплерографическое исследование сосудов почек, допплерографическое исследование экстра - и интра - краниальных сосудов головного мозга)У детей, у которых по совокупности клинико–инструментальных исследований можно было предположить симптоматическую АГ, проводились дополнительные исследования (рентгенологическая, магниторезонансная диагностика и др.) В результате комплексного обследования в 6 случаях была выявлена симптоматическая АГ. Данные этих детей и подростков были исключены из статистического анализа. Среди обследованных детей и подростков основной группы (с АГ) отмечалось преобладание пациентов в возрасте от 14 до 17 лет (82,3%). Пациенты в возрасте от 7 до 13 лет составили 17,7%. В возрастной группе от 14 до 17 лет отмечалось существенное преобладание мальчиков, что обусловило их преобладание и в общей группе обследованных детей (мальчики – 73,3%, девочки – 26,7%). В группу сравнения были включены 202 учащихся средних школ №471 и №494 Санкт-Петербурга в возрасте от 7 до 17 лет без проявлений повышенного уровня АД. В группе сравнения дети от 7 до 13 лет составили 25,2%, а подростки от 14 до 17 лет – 74,8%, что не имело достоверного отличия от представительства детей различных возрастных интервалов в основной группе. Среди детей и подростков группы сравнения было обследовано примерно равное количество мальчиков и девочек, что соответствует статистическим данным по половому составу детской популяции Санкт-Петербурга. Всем детям группы сравнения было проведено измерение АД с помощью осциллометрического метода на аппарате DINAMAP (США). Для анализа использовали среднее арифметическое значение трех измерений, проведенных с интервалом в 2-3 минуты в положении сидя, на правой руке, после 5 минутного отдыха. Подбор манжеты осуществлялся в соответствии с известными рекомендациями по измерению АД у детей (2003). Оценку уровня АД у детей и подростков группы сравнения проводили с учетом пола, возраста и длины тела − также в соответствии с упомянутыми рекомендациями. Основная и группа сравнения достоверно не различались по возрасту и длине тела. Обследованные дети и подростки в обеих группах детей не были связаны между собой узами родства. В соответствии с целью и задачами работы была разработана стандартизированная анкета, содержащая следующие группы вопросов. Первая группа включала в себя клинико–генеалогические данные (наличие АГ у родителей и родственников 2-й степени родства, уровень АД у родителей, сведения о наличии в семье ИБС, включая инфаркт миокарда и мозговой инсульт, и сахарного диабета). Вторая группа вопросов содержала сведения об особенностях течения перинатального периода (акушерско-гинекологические аспекты течения беременности у матерей, осложнения беременности, особенности родового периода, а также антропометрические показатели ребенка при рождении). Третья группа – отражала сведения о тех факторах из анамнеза жизни, которые могли бы способствовать нарушению адаптации организма ребенка, и в частности, его сердечно–сосудистой системы (влияние учебных, физических нагрузок, нарушений сна, данные о травматических повреждениях головного мозга и применении общей анестезии). Анкетирование проведено у 235 детей с АГ и у 202 детей группы сравнения. У 184 детей основной группы и 136 детей группы сравнения был исследован полиморфизм в структуре генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС): G83A полиморфизм гена ренина (REN), M235T полиморфизм гена ангиотензиногена (AGT), I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE), A1166C полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1) и A3123C полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа (AGTR2). Кроме того, были изучены -T58C и I/D полиморфизм гена рецептора брадикинина-2 (BKR2), A48G и C81G полиморфизм гена β2-адренорецептора (ADRB2). В работе использовали образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической крови (в случае детей с АГ) и клеток буккального эпителия (у детей группы сравнения). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) был исследован полиморфизм двух генов: ACE (I/D полиморфизм) и BKR2 (I/D полиморфизм). Полиморфизм других генов изучался методом гибридизации на олигонуклеотидном биочипе (Глотов А.С. и соавт., 2005). Продукт первого этапа ПЦР использовали в качестве матрицы на втором этапе ПЦР, который проводили в реакционной смеси того же состава, с добавлением флуоресцентно меченных праймеров для получения избытка флуоресцентно меченного одноцепочечного ПЦР-продукта. Полученные на второй стадии мультиплексной ПЦР флуоресцентномеченные образцы использовали для гибридизации на микрочипе. Флуоресцентный сигнал ячеек микрочипа регистрировали с помощью портативного анализатора биочипов «Чипдетектор-03-«БЧ-ИМБ» и программы Imageware (“Биочип-ИМБ”, Россия) (Глотов А.С. и др., 2005). При проведении статистического анализа полученных данных использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескpиптивной) статистики включали в себя оценку сpеднего аpифметического (M), сpедней ошибки сpеднего значения (m)  для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли tкритерий Стьюдента и Uкритерий ВилкоксонаМаннаУитни, а при сравнении частотных величин  2критерий Пирсона и точный метод Фишеpа (ТМФ). Использовали также методы множественных межгрупповых различий: H–критерий Краскела–Уоллиса, факторный дисперсионный анализ (ANOVA). Анализ зависимости между признаками проводили с помощью rкритерия Пирсона, rsкритерия Спиpмена и 2критерия Пирсона. Для анализа комплексного влияния факторов среды и наследственности на формирование артериальной гипертензии использовали также линейный дискриминантный, кластерный и факторный (метод главных компонент) анализ. Для оценки влияния неблагоприятных наследственных и средовых факторов на возникновение артериальной гипертензии рассчитывали также величину OR (Odds Ratio, или отношение шансов) и 95% CI (95% Coefficient Interval, или 95% доверительный интервал для значений OR). Статистическая обpаботка матеpиала выполнялась на ЭВМ с использованием стандаpтного пакета пpогpамм пpикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0).Результаты исследования^ Результаты суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков с синдромом артериальной гипертензии. Одной из главных задач при обследовании детей с повышенным уровнем АД является выяснение степени имеющихся у них нарушений сосудистого тонуса. В первую очередь нами была проведена оценка показателя индекса времени (ИВ), отражающего длительность периода, в течение которого АД превышало установленные границы. Считается, что этот показатель отражает нагрузку давлением или гипертоническую нагрузку и учитывается при последующем выборе объема лечения и тактики наблюдения. Из 430 детей и подростков, обследованных с помощью СМАД, в 24% случаев не было получено убедительных данных за наличие АГ (гипертоническая нагрузка менее 25%). Поскольку у этих детей был ранее зарегистрирован повышенный уровень АД при офисных измерениях, то такие дети рассматривались нами далее как пациенты с «гипертензией белого халата» (гипертензия БХ). У 43% обследованных детей отмечалась лабильная форма АГ (гипертоническая нагрузка в пределах 25–50%), а у 33% имелась стабильная АГ (гипертоническая нагрузка более 50%). Таким образом, у 76% детей и подростков, направленных на обследование в связи с неоднократным повышением офисного АД, при проведении суточного мониторирования диагноз АГ был подтвержден, при этом у трети из них АГ носила стабильный характер. Нами также были выделены формы АГ с учетом преимущественных изменений АД у детей и подростков основной группы. Так, у детей с лабильной АГ преобладало одновременное повышение систолического АД и диастолического АД в течение суток (36%). Изолированное повышение систолического АД в течение суток отмечалось у 12% таких детей. При этом в равной мере встречались (по 12,5%) систоло-диастолическая АГ в дневное время, изолированная дневная систолическая АГ и систоло-диастолическая АГ в период ночного сна. В группе детей со стабильной АГ преобладающей формой являлась преимущественно систолическая дневная АГ (32%), примерно также часто встречалась преимущественно систолическая АГ, регистрируемая в течение суток (30%). Систоло-диастолическая форма АГ отмечалась у 20% детей. Таким образом, преобладающей формой нарушения сосудистого тонуса в группе детей с лабильной АГ была систоло-диастолическая АГ в течение суток (36%). В группе детей со стабильной АГ отмечалось стойкое повышение систолического АД (62%), чаще всего оно регистрировалось в дневное время (32%). При анализе результатов СМАД учитывался показатель вариабельности АД, который, по данным ряда исследователей, тесно коррелирует с массой миокарда левого желудочка, уровнем креатинина сыворотки крови и степенью изменений сосудов глазного дна, т.е. с проявлениями поражения органов-мишеней при АГ. Вариабельность систолического и диастолического АД у обследованных нами детей с лабильной и стабильной АГ была достоверно выше в сравнении с вариабельностью АД в группе детей и подростков с гипертензией БХ. При этом в группе детей со стабильной АГ отмечались достоверно самые высокие значения вариабельности систолического АД за сутки и в период ночного сна. Нами также был проведен анализ показателей, свидетельствующих о степени изменения артериального тонуса во время ночного сна. В физиологических условиях у большинства людей в ночное время происходит снижение АД на 10−20 % по сравнению с дневными показателями. В клинической практике в зависимости от величины суточного индекса (СИ), отражающего снижение АД во время ночного сна по сравнению с дневными показателями, выраженное в процентах, пациентов принято подразделять на следующие группы: dipper – пациенты с неизмененным суточным биоритмом АД, у которых степень ночного снижения АД (СИ) составляет 10–20 %, over-dipper – пациенты с чрезмерным ночным падением АД СИ>20%), non-dipper – лица с недостаточным ночным снижением АД (0 В настоящее время накоплены данные о взаимосвязи между недостаточной степенью ночного снижения АД и поражением органов-мишеней у больных с АГ (Verdecchia P. et al., 1994). Оказалось, что адекватное ночное снижение АД (тип-dipper) отмечалось примерно в равном проценте случаев в группах детей с различной гипертонической нагрузкой, т.е. в группе детей с гипертензией БХ, с лабильной АГ и стабильной АГ (30%, 30% и 28,5% соответственно). Тип оver-dipper встречался чаще у детей с лабильной АГ (30% в группе с гипертензией БХ, 43% в группе с лабильной АГ и 39% в группе со стабильной АГ). Недостаточное снижение АД ночью почти в равной степени отмечалось у детей с лабильной и стабильной АГ (25% и 27% соответственно). Обращает на себя внимание, что в группе детей с гипертензией БХ доля пациентов, имеющих non-dipper тип, была самой большой (38%), что свидетельствует о нарушении у этих детей регуляции сосудистого тонуса в ночное время. Повышение АД в ночное время (night-peaker) наиболее часто отмечалось у детей со стабильной АГ (2% в группе с гипертензией БХ, 2% в группе с лабильной АГ и 4,5% в группе со ^ Таблица 1Достоверные различия сравнительного анализа анкетных данных детей с АГ и группы сравнения Факторы Группа сравненияn=202 Дети с АГn=235 p Наследственные Повышение АД у матери 24% 59% САД матери мм рт.ст 113,812,7 123,321,6 ДАД матери мм рт.ст 71,79,9 77,513,6 Повышение АД у отца 21% 50% САД отца мм рт.ст 123,012,6 133,416,6 ДАД отца мм рт.ст 76,610,4 82,912,7 ГБ у дедушек и бабушек 25% 50% Наличие инфарктов у дедушек и бабушек 16% 36% Инсульты у дедушек и бабушек 24% 39% Перинатальные Хронические гинекологические заболевания у матери 5% 19% АГ в периоде беременности 16% 27% Избыточные прибавки веса во время беременности 22% 35% Протеинурия во время беременности 8% 19% Сахарный диабет у матери 0,5% 3,8% Лекарственная стимуляция родовой деятельности 21% 30% Применение акушерских щипцов 0,5% 3,5% Гипоксия и травма ребенка в родах 10% 27% Социально-биологические 6-дневное обучение (у детей 14-17 лет) 34% 65% Нагрузка более 7 уроков в день 1% 22% Ночной сон 28% 58% Синкопальные состояния 9% 26% Нарушения сна 30% 57% Индекс массы тела 18,82,9 22,64,7 Избыточная масса тела 10,7% 23% Ожирение 4% 13% Черепно-мозговая травма 11% 24% Применение наркоза в анамнезе 11% 31% стабильной АГ), хотя различия между группами не носили достоверный характер. Таким образом, в результате применения метода суточного мониторирования АД диагноз направления (АГ) был верифицирован в 76% случаев, что свидетельствует о том, что определение уровня АД традиционным методом имеет высокую диагностическую ценность для выявления детей с синдромом АГ. Кроме того, у детей, обнаруживающих повышенные цифры АД при офисных измерениях, но имеющих нормальные показатели гипертонической нагрузки при проведении СМАД (группа с гипертензией БХ), были получены данные, свидетельствующие о нарушении регуляции сосудистого тонуса в ночное время. Следовательно, подтверждено, что традиционные методы оценки АД действительно являются валидными и служат стандартом для выявления АГ у детей и подростков.^ Анализ факторов, влияющих на развитие АГ у детей и подростков. При проведении анализа комплексного влияния различных факторов риска на развитие АГ у детей и подростков. Были проанализированы данные, полученные в результате анкетирования 235 детей с АГ и 202 ребенка группы сравнения. Все исследованные факторы были сгруппированы по блокам: наследственные, перинатальные и социально-биологические. Результаты представлены в таблице 1. При анализе каждого блока факторов была, во-первых, проведена оценка различий между исследованными группами детей. Во-вторых, с помощью множественного регрессионного анализа для каждого из блока данных была определена совокупность наиболее информативных (ключевых) признаков, комплексное взаимодействие которых было достоверно связано с развитием АГ у обследованных детей и подростков. Построение дискриминантной (классифицирующей) функции с учетом ключевых признаков позволило распределить обследованных детей на две альтернативные группы (дети с АГ и группа сравнения). В результате проведенного анализа были получены несколько математических моделей, позволяющих на основании учета имеющихся неблагоприятных факторов, прогнозировать развитие АГ у детей. ^ Роль наследственных факторов (клинико-генеалогические сопоставления). При анализе данных о наличии АГ в семьях обследованных детей и подростков выяснилось, что дети с АГ более чем в 70% случаев происходили из семей, где аналогичное заболевание отмечалось и у их родителей. Также следует отметить, что практически у трети детей с АГ, что достоверно чаще, чем в группе сравнения, оба родителя страдали артериальной гипертензией (30,8% и 8,3% соответственно, p Поскольку ГБ у взрослых зачастую сочетается с атеросклеротическим поражением сосудов, то представлялось целесообразным оценить влияние наследственной отягощенности не только по ГБ, но и по другим сердечно-сосудистым заболеваниям у родственников на развитие АГ у обследованных нами детей и подростков. Поэтому мы проанализировали не только частоту АГ, но и частоту других заболеваний сердечно-сосудистой системы (стенокардии, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сахарного диабета) в семьях детей с АГ и в семьях детей группы сравнения. Оказалось, что в семьях детей, страдающих АГ, достоверно чаще − по сравнению с семьями детей группы сравнения, отмечались следующие поражения сердечно-сосудистой системы: ГБ у родственников 2-й степени родства (51,6% и 30,3% соответственно, p=0,001), стенокария (51,2% и 29,7% соответственно, p<0,001), инфаркт миокарда (35,2% и 20,0%, p=0,001), мозговой инсульт (39,3% и 29,7%, p=0,005). Частота встречаемости артериальной гипотензии и сахарного диабета у родственников 2-й степени родства в группе детей с АГ