На правах рукописиСЕРГИЕЦ Наталья АлександровнаСравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом14.00.39 РевматологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наукОренбург - 2009Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»^ Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Еров Нарзи КурбановичОфициальные оппоненты: доктор медицинских наук , профессор Коршунов Николай Ивановичдоктор медицинских наук, профессор Козлова Лилия Константиновна^ Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»Защита состоится «1»апреля 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»(Россия , 460000, г.Оренбург, ул.Советская, 6)С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава.Автореферат разослан «_24_»_февраля_2009 г.Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Р.И.Сайфутдинов^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - хроническое иммуновоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим симметричным эрозивно-деструктивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов (Балабанова Р.М., 1997; Насонов Е.Л., 2004, 2007; Merkesdal S.et al., 2001). Лечение РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем клинической медицины (Насонов Е.Л., 2007; Чичасова Н.В., 2006). По современным стандартам основной целью лечения больных РА является полная или хотя бы частичная ремиссия заболевания (Насонов Е.Л., 2007; Smolen J. et al.,2005). Подавляющее большинство лекар-ственных средств, которые определяются как медленно действующие, болезнь модифицирующие базисные противовоспалительные препараты (БПВП), к числу которых относятся метотрексат и аминохинолиновые производные (АХП), применяются в ревматологии около 30 лет (Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2000; Горячев Д.В., Эрдес Н.Ф., 2004; Moreland L. et al., 2001). Однако результаты исследований, посвященных оценке их эффективности при РА, обобщены лишь в последние годы (Emery P. et al., 2002; 2003; Breedveld F., Kalden A., 2004). Медленно действующие БПВП в виде монотерапии, по-прежнему играют первостепенную роль в комплексном лечении больных РА. Но с начала 90-х годов двадцатого столетия наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии, теперь разрабатывается раннее агрессивное лечение РА (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2001; Насонов Е.Л., 2007). Одним из перспективных и новых направлений в совершенство -вании методов лечения РА является комбинированная терапиядвумя базисными препаратами. Поскольку базисная монотерапия во многихслучаях не позволяет контролировать течение и прогрессирование РА,широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии двумя базисными препаратами, в том числе метотрексатом иАХП. Метотрексат пока считается «золотым стандартом» в лечении больных РА, который рекомендуют назначать уже при раннем РА (Насонов Е.Л., 2000; Каратеев Д.Е., 2007). Комбинированная базисная терапия обосновывается стремлением эффективно подавить активный иммуновоспалительный процесс и тем самым предотвратить последующую костно - суставную деструкцию (Насонов Е.Л., 2007; Насонов Е.Л. и соавт., 2005). Но, несмотря на очевидную важность этой проблемы, многие теоретические и практические вопросы комбинированной базисной терапии вообще, а лечение метотрексатом и АХП в частности, остаются не изученными и являются предметом дискуссии. Кроме того, фактором, ограничивающим широкое клиническое применение комбинированной базисной терапии, является риск побочных реакций. Изложенные выше факты и определили цели и задачи нашего исследования.^ Цель исследования. Клиническая оценка эффективности комбинированной базисной терапии больных РА двумя препаратами - метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с базисной монотерапией данными лекарственными препаратами.^ Задачи исследования. 1.Оценить эффективность и отдаленные результаты комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом. 2.Выявить преимущества комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортико-стероидами и без них в сравнении с их монотерапией. 3.Установить показания к назначению комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом. 4.Определить информативность показателя воспалительной активности для установления степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценки эффективности проводимой им базисной терапии. 5.Изучить частоту и характер побочных реакций при комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.^ Научная новизна Впервые проведено исследование клинической эффективности комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами. Изучена сравнительная эффективность комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком и малыми дозами глюкокортикостероидов с диклофенаком. Для определения степени воспалительной активности и оценки эффективности проводимой терапии использован единый индекс – показатель воспалительной активности. Исследованы преимущества комбинированной базисной терапии больных РА двумя лекарственными препаратами – метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной их монотерапией. Изучены частота и характер побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом и базисной монотерапией, их зависимость от приема фолиевой кислоты.^ Практическая значимость Больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями предпочтительнее назначение комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, чем монотерапия данными препаратами. Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами глюкокортикостероидов позволяет добиться реституции клинических и лабораторных показателей ревматоидной активности значительно чаще и раньше, чем при монотерапии метотрексатом и плаквенилом. Для определения степени активности воспалительного процесса у больных РА следует использовать показатель воспалительной активности, который весьма прост для вычисления и информативен. Побочные реакции при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом и монотерапии метотрексатом, чаще всего возникали у больных РА, не принимавших фолиевую кислоту, что диктует необходимость включения её в схемы лечения этих пациентов.^ Основные положения, выносимые на защиту Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом имеет преимущества по сравнению с их монотерапией, а также определенные показания к её проведению. Показатель воспалительной активности может использоваться как для определения степени активности процесса у больных РА, так и для оценки эффективности проводимой базисной терапии.^ 3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.Внедрение результатов исследования Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности лечения по показателю воспалительной активности у больных РА внедрены в работу терапевтических отделений и поликлиник ММЛПУЗ «Городская больница №3» г. Орска и МУЗ «Городская больница №2» г. Новотроицка Оренбургской области.^ Апробация диссертации Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно — практической конференции врачей-ревматологов Оренбургской области «Актуальные вопросы современной ревматологии» (Оренбург, 2006), конференции молодых ученых Оренбургской государственной медицинской академии (2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2006). Публикации По материалам диссертации опубликованы 12 научных работ ( в том числе 3- в журналах, рекомендованных перечнем ВАК).^ Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 99 отечественных и 87 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 20 рисунками и 4 клиническими наблюдениями.^ Материалы и методы исследованияВ исследование включены 182 больных достоверным серопозитивным ( у 116) и серонегативным (у 66) РА в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст M±SD=52,9±15,8 лет). Из общего количества обследованных были сформированы 3 группы больных, сопоставимые по основным клинико-лабораторным и демографическим показателям. Клиническая характеристика больных РА в основной группе и двух группах сравнения представлена в табл.1. Таблица 1 Клиническая характеристика больных РА основной группы и двух групп сравнения Показатель I-основная группаn=82 II-группа сравненияn=60 III-группа сравненияn=40 Число мужчин 18 (22%) 14 (23,3%) 6 (15%) Число женщин 64 (78%) 46 (76,6%) 34 (85%) РФ+ 56 (68,3%) 42 (70%) 20 (50%) РФ- 26 (31,7%) 18 (30%) 20 (50%) Степень активности: I 3 (3,6%) 8 (13,3%) 17 (42,5%) II 40 (48,7%) 35 (58,3%) 18 (45%) III 39 (47,5%) 17 (28,3%) 5 (12,5%) Rg-стадия: I 3 (3,6%) 4 (6,6%) 9 (22,5%) II 32 (39%) 25 (41,6%) 19 (47,5%) III 31 (37,8%) 27 (45%) 12 (30%) IV 16 (19,5%) 4 (6,6%) Из 82 больных РА I группы 16 человек ранее получали делагил, 6 – купренил, 6 – препараты золота, 4 – сульфасалазин и 2 – артрофоон. Из 60 больных РА второй группы 18 человек ранее получали АХП, 5 - купренил, 3 - тауредон и 1- сульфасалазин. Больные РА III группы ранее БПВП не принимали. Больные РА каждой из трех групп, в зависимости от того принимали они БПВП в сочетании с диклофенаком или БПВП с глюкокортикостероидами (ГКС) и диклофенаком, были разделены соответственно на 2 подгруппы. Из 82 больных РА I – основной группы комбинированная базисная терапия двумя препаратами – метотрексатом по 7,5 мг/нед. и плаквенилом по 0,2/сут. в сочетании с диклофенаком, назначалась 46 пациентам; 36 больных этой группы принимали метотрексат и плаквенил (в тех же дозах) в сочетании с малыми дозами ГКС (преднизолон по 5-15 мг/сут. или другие ГКС в эквивалентных дозах) и диклофенаком по 0,1/сутки. Из 60 больных РА II группы (группа сравнения) базисная монотерапия метотрексатом по 7,5 мг/нед. в сочетании с диклофенаком по 0,1/сут. назначалась 36 обследованным; 24 больных данной подгруппы принимали метотрексат в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком ( в тех же дозах). Из 40 больных РА III группы (группа сравнения) 24 из них назначался плаквенил по 0,2 два раза в день в течение двух недель, далее по 0,2 /сут. постоянно в сочетании с диклофенаком по 0,1/ сутки; 16 больных данной подгруппы принимали плаквенил (по той же схеме) в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (в тех же дозах). Для улучшения переносимости метотрексата, уменьшения частоты и вероятности развития побочных реакций больным I и II группы назначалась фолиевая кислота по 1-2 мг/сут. в течение 5 дней в неделю. Больные всех трех групп один раз в месяц подвергались тщательному клиническому обследованию; проводились общие анализы крови и мочи, исследования общего белка и альбуминов крови, билирубина, АсАТ и АлАТ, креатинина и мочевины крови. По мере необходимости назначалась консультация окулиста. Из исследования были исключены больные РА, страдающие заболеваниями печени и почек, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Диагностика РА проводилась в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов, пересмотренными в 1987 г. При постановке диагноза использовалась классификация РА, принятая в Российской Федерации (Балабанова Р.М., 1997). Для диагностики раннего РА применяли критерии, предложенные группой европейских и американских ревматологов (Emery P. et al., 2003). Принадлежность заболевания к серопозитивному или серонегативному варианту устанавливалась путем исследования РФ в сыворотке крови с помощью реакции латекс-агглютинации. Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА проводилось по показателю воспалительной активности (ПВА), предложенному Ю.А.Олюниным и Р.М.Балабановой (2005). При ПВА > 140 баллов устанавливается III степень активности; при ПВА от 60 до 140 баллов констатируют II степень активности; если ПВА окажется от 10 до 60 баллов, то активность воспалительного процесса соответствует I степени; ПВА Для определения степени активности воспалительного процесса учитывались также результаты исследования продолжительности утренней скованности, интенсивности боли в суставах, число болезненных суставов и суставной индекс Ричи. Результаты лечения во всех трех группах обследованных оценивались по конечному значению и снижению ПВА через 6 и 12 месяцев комбинированной базисной терапии и базисной монотерапии. Хороший терапевтический эффект считался при конечном значении ПВА 100 баллов; об удовлетворительном эффекте терапии свидетельствовали конечное значение ПВА от 60 до 140 баллов и снижение ПВА на 20 – 100 баллов. Конечное значение ПВА более 140 баллов и снижение ПВА Результаты клинико-лабораторных исследований в первой (основной) группе сравнивались с группами сравнения и обработаны методом вариационной статистики. Обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 (Statsoft, Inc.,2001) с применением параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Манна-Уитни) методов. Выбор того или иного метода статистического анализа исходил из типа распределения признака. Достоверными считались изменения изучаемых показателей при p ^ Результаты исследования и их обсуждение Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных РА I – основной группы (табл.2) в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению 4-х показателей активности воспалительного процесса из 5 возможных. Таблица 2 Динамика показателей активности воспалительного процесса у больных РА основной группы до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком ( М+SD) Показатель До леченияn=28 Через 6 мес.n=28 р ПВА, баллы 136,8+38,2 86,5+23,9 Утренняя скованность, мин. 215,8+97,4 143,7+76,4 Интенсивность боли, баллы 2,4+1,2 1,8+1,1 > 0,05 Число болезненных суставов,абс. 20,3+8,6 15,5+7 ,9 Индекс Ричи, баллы 14,6+9,8 8,8+6,4 В то же время в результате 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком (табл.3) достоверные изменения претерпели все 5 показателей активности воспалительного процесса из 5. Таблица 3 Динамика показателей воспалительной активности у больных РА до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии в сочетании с ГКС и диклофенаком (M+SD) Показатель До леченияn=30 Через 6 мес.n=30 p ПВА, баллы 142,3±39,1 53,3±24,5 Утренняя скованность, мин. 206,9±92,1 78,2±35,6 Интенсивность боли, баллы 2,5±1,1 1,3±0,8 Число болезненных суставов, абс. 22,1±9,4 10,2±5,1 Индекс Ричи, баллы 13,2±7,3 7,6±5,4 Эффективность лечения больных РА основной группы (рис.1) показывает преобладание частоты случаев хорошего терапевтического эффекта среди пациентов, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком (33,3%), чем у лиц находившихся на комбинированной базисной терапии, но в сочетании с диклофенаком (21,4%).70%67,863,3605033,3403021,42010,73,310 Число больных1 2 1 2 1 2 Рис. 1. Эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА I – основной группыЧ астота достижения удовлетворительного эффекта среди больных, лечившихся комбинацией метотрексата и плаквенила в сочетании с диклофенаком и комбинированной базисной терапией в сочетании с ГКС и диклофенаком была примерно одинаковой (67,8% и 63,3%). В то же время среди больных РА, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком значительно чаще наблюдались случаи отсутствия эффекта (10,7%), чем у больных, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (3,3%). Из 10 больных РА с хорошим терапевтическим эффектом, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком, в 6 случаях была достигнута относительная клинико - лабораторная ремиссия (число припух-ших суставов достигло нуля; нормализовалась СОЭ; но оценка состояния здоровья (ОСЗ) пациентами была > 10 мм). Наблюдения за больными РА основной группы, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком показали, что хороший эффект в среднем (M±SD) был достигнут через 75,0±25,1 дня, удовлетворительный эффект – через 94,7±20,6 дня. У больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно через 69,5±22,2 и 79,3±19,9 дня. Следовательно, при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС частота достижения хорошего эффекта была больше и сроки развития положительного терапевтического эффекта раньше, чем у больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с диклофенаком. К 12 месяцам комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты лечения сохранились соответственно у 5 из 6 и у 17 из 19 обследованных. У больных РА, принимавших метотрексат и плаквенил, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, хороший и удовлетворительный эффекты сохранились соответственно у 9 из 10 и у 18 из 19 человек. Это свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения в обоих подгруппах обследованных. Число больных1412108665422201 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 12 месяцы Рис. 2. Влияние комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (▬▬) и ГКС с диклофенаком (─ ─ ─) на внесуставные проявления больных РА.Под влиянием 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 2) внесуставные проявления исчезли у 3 (33,3%) пациентов из 9, а у больных, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления ликвидированы у 10 (83,3%) человек из 12. К 12 месяцам лечения оставшиеся внесуставные проявления были резистентны к проводимой терапии. В целом, по воздействию на внесуставные проявления, комбинированная базисная терапия в сочетании с ГКС и диклофенаком была в 2,5 раза более результативна, чем комбинированная базисная терапия в сочетании с диклофенаком. При контрольной Rg-графии кистей через 12 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом у 4 (9,1%) человек из 44 обследованных, обнаружено прогрессирование заболевания. Это позволяет думать о том, что комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, особенно в сочетании с малыми дозами ГКС, существенно подавляет активность иммуновоспалительного процесса и возможно замедляет прогрессирование костно-хрящевой деструкции. Рис. 3. Побочные реакции комбинированной базисной терапии у больных РА основной группы. Побочные реакции (рис.3) за 12 месяцев лечения наблюдались у 18 (39,1%) больных РА основной группы, принимавших комбинированную базисную терапию в сочетании с диклофенаком и у 8 (22,2%) пациентов, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком. Не исключено, что малые дозы ГКС улучшают переносимость комбинированной базисной терапии. Большинство побочных реакций (диспепсические жалобы, эрозивный гастродуоденит, интоксикация, фебрильная температура, стоматит, аллергические реакции, повышение активности ферментов и тромбоцитопения) отмечались в первые 6 месяцев лечения. Лишь анемия и лейкопения были обусловлены длительностью лечения метотрексатом и плаквенилом. Анализ амбулаторных карт и опрос больных показали, что из 26 больных РА основной группы с побочными реакциями лишь 4 (15,4%) пациентов принимали фолиевую кислоту; а из 56 больных РА без побочных реакций фолиевую кислоту принимали 21 (37,5%) человек. Следовательно, при регулярном использовании фолиевой кислоты происходит явное уменьшение частоты побочных реакций.Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы – Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы - группы сравнения (рис.4) через 6 месяцев лечения показывает преобладание частоты случаев хорошего эффекта среди пациентов, принимавших базисную терапию метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком (38,8%), по сравнению с больными, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком (8,3%). Частота достижения удовлетворительного эффекта в обоих подгруппах была примерно одинаковой (соответственно 70,8% и 61,1%). У 5 (20,8%) больных РА II группы с базисной монотерапией метотрексатом в сочетании с диклофенаком констатировано отсутствие эффекта. В то же время у больных РА, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС случаев отсутствия эффекта не было. Это свидетельствует о предпочтительности базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с малыми дозами ГКС. При сопоставлении частоты случаев хорошего эффекта у больных РА I и II группы получено достоверное межгрупповое различие (p У больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно (M±SD) через 105,0±21,2 и 97,2±16,8 дня; а у пациентов, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, заметно раньше, т.е. через 90,3±17,2 и 87,3± 20,9 дня соответственно. При сопоставлении сроков развития терапевтического эффекта оказалось, что как хороший, так и удовлетворительный эффекты у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом развиваются раньше, чем у больных РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом. Однако эта разница была более существенна у больных РА, которые принимали комбинированную базисную терапию, но в сочетании с малыми дозами ГКС. К 12 месяцам базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком число больных с хорошим и удовлетворительным эффектом оставалось стабильным, что свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения.В результате 6 месячной базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком (рис.5) внесуставные проявления исчезли соответственно у 2 (33,3%) и 10 (83,3%) человек. К 12 месяцам лечения отмечалось дальнейшее уменьшение числа больных с внесуставными проявлениями, но только среди пациентов, принимавших метотрексат в сочетании с ГКС. Следовательно, и здесь видна предпочтительность базисной монотерапии метотрексатом, но в сочетании с малыми дозами ГКС. При Rg-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии метотрексатом, в 3-х случаях установлено прогрессирование костно-хрящевой деструкции. Это дает основание предположить, что базисная монотерапия метотрексатом, возможно, препятствует прогрессированию костно-хрящевой деструкции. Побочные реакции за 12 месяцев лечения наблюдались у 13 (36,1%) больных РА, принимавших метотрексат и диклофенак и у 6 (25,0%) пациентов, лечившихся метотрексатом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком. Следовательно, у больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком побочные реакции наблюдались сравнительно реже, чем у больных, принимавших метотрексат в сочетании с диклофенаком. Сопоставление частоты побочных реакций в I и II группах обследованных показывает преобладание числа побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией (42,6%), по сравнению с больными РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом (38,3%). Но количество больных РА с побочными реакциями в I и II группах было одинаковое (31,7% и 31,6% соответственно). Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает число и характер побочных реакций у больных РА.85,7 % 9070,5807060504029,43014,320100001 21 21 2 Рис. 6. Эффективность базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА III группы.Оценка влияния 6 мес. лечения больных РА III группы (рис. 6) плаквенилом в сочетании с диклофенаком показывает, что хороший эффект не выявлен ни у кого. В то же время у больных РА, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект констатирован у 14,3% обследованных (2 случая). Удовлетворительный эффект среди больных РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком установлен в 86,7% случаев (12 человек), а у больных, находившихся на лечении плаквенилом в сочетании с диклофенаком в 29,4% случаев (5 человек). У больных РА принимавших плаквенил в сочетании с диклофенаком в 70,7 % случаев (12 человек) установлено отсутствие эффекта. Среди пациентов, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком, случаев отсутствия эффекта не выявлено ни у кого.8067,870,5%7060504021,429,4302010,7100