«Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ)по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа»И.И. Дедов1, М.В.Шестакова1, А.С.Аметов2, М.Б.Анциферов3, Г.Р.Галстян1, А.Ю. Майоров1, А.М.Мкртумян4, Н.А.Петунина5, О.Ю.Сухарева11ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России; 2Кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии Российской медицинской академии постдипломного образования;3Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы;4Кафедра эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета;5Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППОв Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.В Российской Федерации, как и во всем мире, продолжается прогрессирующее нарастание распространенности сахарного диабета 2 типа (СД 2). По данным Государственного Регистра на 01 января 2010 г. в России по обращаемости зарегистрировано 3млн. 121тыс. больных СД, из них 90% - это больные СД 2 [1]. В то же время данные контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГУ Эндокринологический научный центр за период 2005-2010 гг., свидетельствуют о том, что реальное число пациентов с СД превышает зарегистрированное в 2-3 раза. За последние 10 лет количество больных СД в России удвоилось. С учетом масштаба развивающейся эпидемии СД существует острейшая необходимость разработки эффективного терапевтического алгоритма сахароснижающего лечения, позволяющего достичь компенсации углеводного обмена и предупредить развитие тяжелых сосудистых осложнений этого заболевания. При этом приоритетом в выборе терапевтических средств должна стать эффективность сахароснижающего действия препаратов при их безопасности для пациентов (как краткосрочной, так и отдаленной). Международные и национальные алгоритмы сахароснижающей терапии СД 2 регулярно обновляются в связи с получением новых результатов широкомасштабных рандомизированных исследований, меняющих представления о целевых значениях в терапии СД и способах их достижения, в связи с появлением новых групп сахароснижающих препаратов и их внедрением в клиническую практику, а также в связи с появлением серьезных ограничений в отношении ранее использовавшихся средств.Одним из наиболее признанных международных алгоритмов лечения СД 2 является совместный алгоритм ADA (Американской Диабетологической Ассоциации) и EASD (Европейской Ассоциации по Изучению Диабета), предложенный в 2006 г. и измененный в 2009 гг. [2, 3]. В этом документе терапия СД 2 распределена на 2 ряда: терапия 1-го ряда - с наиболее доказанным терапевтическим эффектом и терапия 2-го ряда - с меньшим уровнем доказанности. Целью сахароснижающей терапии является достижение и поддержание уровня HbA1c 7%), то следует добавить второй сахароснижающий препарат: либо препарат сульфонилмочевины (СМ), либо инсулин (предочтителен у лиц с HbA1c более 8.5% или при наличии симптомов гипергликемии). Если же сочетанное применение метформина, СМ/базального инсулина и изменение образа жизни не приводят к достижению целей, то должна быть начата или интенсифицирована инсулинотерапия. Терапия 2-го ряда: дополнительно к метформину и модификации образа жизни предлагается назначать тиазолидиндион (пиоглитазон) либо агонист рецепторов ГПП-1 (эксенатид). Если на фоне терапии препаратами 2-го ряда через 3 мес целевой уровень HbA1c не достигается, то возможно или добавление препаратов СМ, или переход на инсулинотерапию. Отдавая должное логичности предложенной модели лечения СД 2, нельзя не отметить, что некоторые позиции этого базового алгоритма весьма дискутабельны. Недостатки базового алгоритма ADA/EASD 2008-2009:Отсутствует персонифицированный подход к лечению пациентов (не определены индивидуальные цели лечения); Не учитывается исходный уровень контроля углеводного обмена при назначении стартовой терапии; Ограничен выбор сахароснижающей терапии в «дебюте» СД 2; Предлагается высокий темп интенсификации терапии (каждые 2-3 мес.);Не определено место препаратов инкретинового ряда. Отсутствие индивидуальных целей терапии : в алгоритме предлагается практически универсальная цель HbA1cНе учитывается исходный уровень контроля углеводного обмена: всем больным с впервые диагностированным СД 2 вне зависимости от исходного уровня контроля углеводного обмена предлагается стартовая терапия метформином на фоне соблюдения здорового образа жизни. Такой подход не всегда может быть эффективным, поскольку при исходном крайне неудовлетворительным метаболическом контроле более целесообразно назначить комбинированную сахароснижающую терапию, а возможно даже инициировать инсулинотерапию.Ограничение выбора терапии в «дебюте» СД2: стартовая медикаментозная терапия представлена только метформином, при этом не учитываются индивидуальные особенности пациентов. Между тем, препарат имеет достаточно обширный список противопоказаний, включающий патологию почек (снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин), тяжелые состояния гипоксии (сердечная недостаточность III-IV класса, дыхательная недостаточность, анемия), алкогольная болезнь. Кроме того у 10-20% может отмечаться непереносимость препарата.Высокий темп интенсификации терапии: в алгоритме обозначен очень быстрый темп интенсификации терапии (каждые 2-3 месяца при отсутствии достижения цели предполагается усиление или радикальное изменение лечения). Вместе с тем, полученные результаты исследований ADVANCE, VADT, ACCORD предостерегают от излишне агрессивного достижения показателей, близких к нормогликемии и диктуют необходимость более плавного достижения поставленных целей [4, 5, 6].Не определено место препаратов инкретинового ряда: с момента последнего обновления алгоритма ADA/EASD арсенал сахароснижающих средств пополнился новой группой препаратов инкретинового ряда – ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Место этих препаратов не было определено в алгоритме ADA/EASD-2009, поскольку в то время опыт их применения был невелик. Кроме того, за последний год расширился список препаратов из группы агонистов ГПП-1: помимо эксенатида (миметика ГПП-1) в разных странах мира и в России зарегистрирован первый аналог ГПП-1 – лираглутид. В связи с этим требуется четкое определение места инновационных препаратов в алгоритме лечения СД2. В значительной степени все недостатки алгоритма ADA/EASD учтены в опубликованном в октябре 2009 г. совместном алгоритме Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов и Американского Колледжа Эндокринологии ААСЕ/АСЕ [7]. Принципиальными отличиями алгоритма ААСЕ/АСЕ- 2009 от алгоритма ADA / EASD- 2009 являются: Стратификация лечения в зависимости от исходного уровня HbА1C; Использование всех зарегистрированных классов сахароснижающих препаратов; Приоритет эффективности и безопасности лечения над стоимостью и длительностью использования в клинической практике; Некоторое ограничение роли препаратов сульфонилмочевины, которые несомненно весьма привлекательны вследствие относительно низкой стоимости и многолетнего опыта применения, однако ассоциированы с высоким риском гипогликемий, и снижением их эффективности по мере длительного применения. ^ Совет экспертов Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) разработал настоящий Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа, взяв за основу модель Алгоритма ААСЕ/АСЕ 2009. В представленном проекте алгоритма РАЭ главный акцент сделан на индивидуальный подход к лечению пациента. Приоритетом в выборе терапии должны стать безопасность и эффективность лечения. По мнению экспертов РАЭ эти параметры являются гораздо более важными, чем стоимость препарата или длительность его использования в клинической практике. Следует четко представлять, что стоимость сахароснижающих препаратов представляет собой лишь малую часть всей стоимости лечения СД (включая средства самоконтроля, лечение гипогликемических эпизодов и их последствий, госпитализаций и т.д.). Наибольшая часть расходов связана с лечением осложнений СД, развитие которых практически неизбежно при отсутствии адекватного гликемического контроля. Представленный алгоритм инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 является согласованным решением совета экспертов РАЭ, основанным на обобщении Российского и международного опыта лечения СД и опирающимся на данные доказательной медицины. На сегодняшний день такой вариант является единственным способом создать удобный в практическом использовании алгоритм, удовлетворяющий потребностям практического здравоохранения. *************************^ Общие положения Консенсуса РАЭ по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типаОпределение индивидуального целевого значения контроля гликемии по уровню НbА1сДля каждого пациента индивидуально устанавливается целевой уровень HbA1c, который зависит от возраста пациента или ожидаемой продолжительности его жизни, длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений, риска развития гипогликемий. На выбор индивидуальных целей HbA1c также могут оказывать влияние и другие факторы: мотивация, приверженность к лечению, уровень образования пациента, использование других лекарственных средств.^ Стратификация терапевтической тактики в зависимости от исходного уровня HbA1cСовет экспертов РАЭ принял решение, что основным ориентиром в выборе стратегии лечения пациентов с СД 2 должен являться показатель гликированного гемоглобина HbA1c, так как значения гликемии в течение суток имеют большую вариабельность. Показатели гликемии (натощак и постпрандиальные) могут быть использованы для принятия решений при невозможности получить результаты HbA1c (Приложение 1. «Соответствие гликированного гемоглобина HbA1c среднесуточным показателям глюкозы плазмы»). Изменение образа жизни (снижение массы тела при ее избытке, ограничение легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров, активизация физических нагрузок) является основой терапии СД 2 при любом исходном уровне метаболического контроля. Обучение и мотивация больного должны начинаться незамедлительно. Тем не менее, низкая приверженность к данному немедикаментозному лечению, диктует необходимость назначения лекарственной терапии. Поэтому терапия сахароснижающими препаратами в подавляющем большинстве случаев добавляется к изменению образа жизни уже в дебюте заболевания. При исходном HbA1c 6.5-7.5% достижение целевых значений гликемии возможно при использовании монотерапии сахароснижающими препаратами. Если при монотерапии достичь поставленных целей не удается, то в последующем возможно применение комбинированного лечения (два или три препарата).При исходном HbA1c 7.6-9.0% следует сразу начинать с комбинированной терапии. При неэффективности возможно сочетание трех сахароснижающих препаратов или начало инсулинотерапии.При исходном HbA1c более 9.0% при наличии выраженной клинической сиптоматики (потеря массы тела, жажда, полиурия и др.) следует назначить инсулинотерапию (изолированную или в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами). Тактика назначения инсулинотерапии изложена в Российских клинических рекомендациях «Оптимизация и интенсификация инсулинотерапии при СД 2 типа» от 2010 г [8]. В дальнейшем, в случае достижения целевых показателей метаболического контроля, пациент может быть переведен на комбинированное лечение без инсулина. В случае отсутствия клинических симптомов декомпенсации в «дебюте» возможно назначение комбинации 2-х или 3-х сахароснижающих препаратов. При этом основой такой комбинации должны стать препараты СМ.^ Принятие решения об изменении (интенсификации) ранее назначенной терапииМониторинг эффективности сахароснижающей терапии по уровню НbА1с рекомендуется осуществлять каждые 3 мес. Титрация дозы назначенных сахароснижающих препаратов до максимально эффективной (переносимой) осуществляется по данным самоконтроля гликемии; ^ Изменение (интенсификация) сахароснижающей терапии при ее неэффективности (т.е. при отсутствии достижения индивидуальных целей НbА1с) должно быть выполнено не позднее чем через 6 мес.; в случае ухудшения самочувствия или при отсутствии признаков эффективности лечения решение об интенсификации может быть принято раньше;^ Безопасность и эффективность являются приоритетами в выборе лечения. Индивидуальный подход должен применяться как на старте терапии, так и на любом этапе лечения. ^ Определение индивидуального целевого значенияконтроля гликемии по уровню HbA1cИндивидуальный подход к больному и, соответственно, определение индивидуального целевого уровня HbA1c должны являться основой выбора стратегии сахароснижающего лечения. При выборе индивидуального целевого уровня HbA1c в первую очередь следует учитывать: возраст пациента; ожидаемую продолжительность жизни; наличие тяжелых осложнений; риск развития тяжелых гипогликемий. Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и смертельный исход более часто встречаются у пациентов с гипогликемическими эпизодами (особенно тяжелыми гипогликемиями). Риски интенсивной сахароснижающей терапии, имеющей целью предупредить развитие сосудистых осложнений диабета, могут превысить ожидаемую пользу по мере увеличения длительности диабета, возраста пациента и наличия уже имеюшихся сосудистых осложнений. Результаты исследования ACCORD показали, что чрезмерно быстрое или агрессивное регулирование терапии ассоциировано с повышенным риском развития гипогликемий и смертности от сердечно-сосудистых причин [4]. Основываясь на результатах международных исследований ACCORD, VADT, UKPDS и ADVANCE (в котором также принимали участие Российские эндокринологические и кардиологические центры), совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов предлагает установить следующие индивидуальные цели сахароснижающей терапии по уровню НbА1с (таблица ..).^ Таблица 1Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по HbA1c Возраст Молодой Средний Пожилой и/или ОПЖ* Нет тяжелых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии Есть тяжелые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии ОПЖ – ожидаемая продолжительность жизниНиже в таблице … указанны целевые значения гликемии натощак и через 2 часа после еды , соответствующие целевым згачениям уровня HbA1c. ^ Таблица …Целевые значения НвА1с , гликемии натощак и ППГ НвА1с (%) Гликемия натощак (ммоль/л) Постпрандиальная гликемиячерез 2 часа( ммоль/л) Пояснения к индивидуализированному выбору целей НbА1с:Возраст пациента не позволяет четко разграничить цели гликемического контроля, поскольку функциональное изнашивание органов и систем каждого человека с возрастом строго индивидуально. Поэтому параллельно с относительными понятиями «молодой», «средний» и «пожилой» возраст существует понятие «ожидаемой продолжительности жизни» (ОПЖ), которая в большей степени, чем возраст, позволяет определить предполагаемое общее состояние пациента и вероятность развития у него сосудистых осложнений. У пациентов с молодого и среднего возраста с высокой ОПЖ предлагается достижение более строгих целей контроля гликемии для предупреждения развития микро- и макрососудистых осложнений диабета. У пациентов с ОПЖ Наличие тяжелых осложнений сахарного диабета (особенно – сердечно-сосудистых) накладывает определенные ограничения на постановку индивидуальных целей контроля гликемии. Вышеупомянутые исследования ACCORD и VADT показали, что при наличии сердечно-сосудистых осложнений достижение нормогликемии опасно развитием гипогликемических состояний, влекущих за собой кардио- и цереброваскулярные исходы.Риск тяжелой гипогликемии резко ограничивает возможность строгого контроля гликемии, поскольку влечет за собой риск сердечно-сосудистых событий. По данным исследования VADT перенесенная тяжелая гипогликемия а 4 раза повышает риск сердечно-сосудистой смертности и по значимости превосходит другие факторы риска, такие как возраст, наличие дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний [6].В группу риска развития тяжелой гипогликемии входят пациенты: - пожилые; - с длительным течением СД; - с нарушенным распознаванием гипогликемии; - со сниженной функцией почек и печени; -получающие β-блокаторы (особенно неселективные или слабоселективные).Таким образом, предлагаются следующие целевые значения гликемического контроля:При отсутствии тяжелых осложнений / низком риске тяжелых гипогликемий:Молодой возраст : ≤6.5%; Средний возраст: ≤ 7.0%;Пожилой возраст (или ОПЖ При наличии тяжелых осложнений / высоком риске тяжелых гипогликемий:Молодой возраст: ≤ 7.0%; Средний возраст: ≤ 7.5%;Пожилой возраст: (или ОПЖ Стратификация терапевтической тактики при исходном уровнеHbA1c 6.5 – 7.5%На рис.2. представлена схема выбора стартовой сахароснижающей терапии (1 этап) и ее интенсификация ( 2 и 3 этапы) при исходном уровне НbА1с 6.5-7.5%. Рис.2.1 этап – старт терапии Прежде, чем начать медикаментозную терапию, необходимо определить индивидуальное целевое значение уровня HbA1c конкретного пациента (рис.1). В том случае, если индивидуальная цель оказалась выше указанного диапазона (это может быть у пожилых лиц с тяжелыми сосудистыми осложнениями), то следует обучить пациента правилам здорового питания и определить график наблюдения за пациентом на фоне предложенной диетотерапии. Если же индивидуальная цель ниже или в рамках указанного диапазона HbA1c, то в этом случае диетотерапию необходимо дополнить медикаментозной монотерапией. Исходя из реальной клинической ситуации и поставленных индивидуальных целей, врач может выбрать препарат, оптимально подходящий конкретному пациенту (характеристика всех групп препаратов, используемых в современной диабетологии представлена в приложении 2). При выборе препарата необходимо учесть следующие факторы: Ожидаемая сахароснижающая эффективность; Риск гипогликемий; Масса тела; Возраст; Наличие сосудистых осложнений; Наличие сопутствующей патологии; Длительность диабета. Кроме того, на выбор препарата могут влиять: удобство использования, предполагаемая степень приверженности пациента к лечению, стоимость препарата. Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий. Особого внимания требует при этом группа высокого риска, часто требующая постановки индивидуальных терапевтических целей: пациенты с длительностью СД более 10 лет, с выраженной макрососудистой патологией, отсутствием распознавания гипогликемий, ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни или серьезными сопутствующими заболеваниями. ^ Препараты первого ряда выбора для старта терапии: Метформин; Ингибиторы ДПП-4; Агонисты рецепторов ГПП-1.Метформин остается наиболее изученным с точки зрения эффективности и безопасности препаратом при монотерапии. Препарат не вызывает гипогликемии и прибавки массы тела. Предпочтительно назначение больным с избытком массы тела или ожирением. Обладает рядом дополнительных положительных эффектов помимо сахароснижающего (кардиопротективным, гиполипидемическим действием). Метформин рекомендован в качестве стартовой терапии всеми ведущими профессиональными сообществами диабетологов. Необходимо помнить, что наибольшая сахароснижающая эффективность метформина отмечается при достижении дозы 2000 – 2500 мг/сутки. Эта доза должна достигаться методом постепенной титрации по 500 мг каждую неделю (для минимизации нежелательных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта). Метформин противопоказан при нарушении функции почек (снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин), при состояниях тяжелой гипоксии (сердечной недостаточности III-IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA, дыхательной недостаточностью), при злоупотреблении алкоголем. При проведении рентгеноконтрастных исследований требуется временная отмена метформина c учетом риска развития контрастиндуцированной нефропатии. Ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) - новая группа препаратов из класса инкретинов для перорального применения. Не вызывают гипогликемии и прибавки массы тела. Предположительно (доказано в эксперименте на животных) эти препараты обладают дополнительным преимуществом в отношении сохранения массы β-клеток поджелудочной железы [9, 10]. Предпочтительно назначение больным с избытком массы тела или ожирением, лицам пожилого возраста с высоким риском гипогликемий. Препараты не рекомендуется применять при тяжелой почечной (скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) и печеночной патологии. Требуется осторожность при назначении препаратов пациентам с анамнестическими указаниями на рецидивирующий панкреатит.Агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) – новая группа препаратов из класса инкретинов для подкожного введения. Лираглутид – первый аналог человеческого ГПП-1, вводится один раз в сутки. Препараты не вызывают гипогликемии, снижают массу тела и артериальное давление. Предположительно (доказано в эксперименте на животных) обладают дополнительным преимуществом в отношении сохранения массы β-клеток поджелудочной железы [11, 12]. У больных с ожирением позволяют ожидать дополнительный эффект в виде снижения массы тела. Препараты не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин); нарушениями функции печени; сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); воспалительными заболеваниями кишечника; парезом желудка. Требуется осторожность при назначении препаратов пациентам с анамнестическими указаниями на рецидивирующий панкреатит.Альтернативные препараты для старта терапии: Препараты сульфонилмочевины (СМ); Глиниды; Тиазолидиндионы (глитазоны); Ингибиторы альфа-глюкозидаз.Препараты сульфонилмочевины (СМ) при исходном уровне HbA1c 6.5-7.5% не являются средствами первого ряда выбора. Серьезным ограничением их применения является риск развития гипогликемий и прибавка массы тела. Поэтому назначение этих препаратов при данном уровне HbA1c оправданно только при отсутствии избыточной массы тела или ожирения (что свидетельствует в пользу сниженной секреции инсулина у конкретного пациента), при наличии непереносимости или противопоказаний к применению препаратов с низким риском гипогликемии. Из препаратов СМ предпочтительно назначение гликлазида МВ или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового сахароснижающего средства, поскольку ассоциирован с наиболее высоким риском гипогликемий [13]. Глиниды (репаглинид, натеглинид) как и препараты СМ ассоциируются с риском гипогликемий и увеличением массы тела. Показаны для лиц с отсутствием избыточной массы тела или ожирения, т.е. с признаками недостаточной секреции инсулина.Тиазолидиндионы (ТЗД) (пиоглитазон, росиглитазон). Несмотря на чрезвычайно благоприятный метаболический профиль действия (снижение инсулинорезистентности, сахароснижающий эффект без риска развития гипогликемии, гиполипидемический эффект, данные о сохранении функции β-клеток), использование этих препаратов имеет весьма серьезные ограничения. На настоящий момент росиглитазон по решению Европейской медицинской ассоциации (ЕМЕА) изъят с рынка в связи с негативными сердечно-сосудистыми эффектами, а в США наложены серьезные ограничения к применению этого препарата. В России применение росиглитазона прекращается с 01.01.2011 г. Поэтому единственным представителем этого класса препаратов в России остается пиоглитазон. Общим негативным эффектом глитазонов является прибавка массы тела, возможность развития отеков, повышенный риск развития переломов трубчатых костей. Пиоглитазон рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с выраженной инсулинорезистентностью, отсутствием сердечно-сосудистой патологии в случае непереносимости или противопоказаний к применению препаратов первого ряда выбора.Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) обладают относительно скромным сахароснижающим потенциалом и выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, что обусловливает крайне низкую приверженность к лечению у пациентов. Препарат не оказывает системного действия, не вызывает гипогликемий, снижает главным образом уровень постпрандиальной гликемии. В качестве монотерапии может быть рекомендован пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда выбора. Инсулинотерапия – при уровне НbА1с 6.5 – 7.5% , как правило, не требуется, однако у ряда пациентов с выраженными клиническими признаками дефицита инсулиновой секреции (отсутствие избыточной массы тела, выраженная потеря массы тела в последние месяцы, жажда, сухость, полиурия) лечение может быть начато с инсулинотерапии. Такой вариант начала сахарного диабета необходимо дифференцировать с медленно прогрессирующим аутоиммунным сахарным диабетом (LADA).2 этап – интенсификация терапии(комбинация 2х препаратов)Принятие решения об активном действии (усилении либо принципиальном изменении терапии при ее недостаточной эффективности) следует осуществить не позже чем через 6 мес. Однако, в случае ухудшения самочувствия пациента либо отсутствия признаков эффективности лечения решение по изменению лечения может быть принято раньше. В случае достижения индивидуальных целей метаболического контроля или снижении уровня HbA1c более, чем на 0.5% от исходного за 6 мес. наблюдения, используемую ранее монотерапию следует продолжить. При отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля или при снижении уровня HbA1c менее, чем на 0.5% от исходного за 6 мес. наблюдения, на втором этапе необходимо назначение комбинации 2х препаратов, обладающих взаимодополняющим механизмом действия: К наиболее рациональным комбинациям сахароснижающих препаратов относятся:Мет + иДПП-4Мет + аГПП-1Мет + СМ или ГлинидВсе три комбинации одновременно уменьшают инсулинорезистентность и стимулируют секрецию инсулина. При этом комбинации Мет + иДПП-4 или Мет + аГПП-1 обладают минимальным риском гипогликемии и не сопровождаются прибавкой массы тела, а комбинация Мет + аГПП-1 приводит к ее снижению. Акарбоза может быть использована в комбинации с другими препаратами, однако не следует ожидать существенного улучшения сахароснижающего эффекта. Кроме того, требуется особая осторожность при сочетании акарбозы и инсулина либо секретогогов, поскольку купирование гипогликемии с помощью употребления сложных углеводов в этом случае затруднено, так как акарбоза препятствует их расщеплению и всасыванию в кишечнике. В такой ситуации купирование гипогликемии возможно только при употреблении чистой глюкозы. Необходимо помнить о нерациональных комбинациях препаратов, сочетание которых противопоказано (например, ТЗД + инсулин) или не приносит дополнительного эффекта (например, иДПП-4 + аГПП-1 и другие) (перечень нерациональных комбинаций представлен в приложении 3). На рисунке 3 отражены все возможные комбинации сахароснижающих препаратов. Комбинация аГПП-1 с базальным инсулином в настоящее время проходит стадии клинических испытаний и пока еще не зарегистрирована.Рис.3.Возможно назначение фиксированных комбинаций 2х различных препаратов. В России зарегистрированы к применению готовые комбинации: СМ+Мет и иДПП-4+Мет.3 этап – дальнейшая интенсификация терапии(комбинация 3х препаратов или инсулинотерапия).Решение о дальнейшей интенсификации терапии должно быть принято не позднее, чем через 6 месяцев после 2-го этапа (контроль HbA1c при этом рекомендуется проводить 1 раз в 3 мес). В случае достижения индивидуальных целей гликемического контроля применявшуюся ранее комбинацию 2х сахароснижающих препаратов следует продолжить. Если двойная терапия оказалась недостаточно эффективной, даже при использовании обоих компонентов в максимально эффективной дозе, то следующим шагом будет являться попытка назначения тройной комбинации или инсулинотерапии. В лечении, исходя из конкретной ситуации, могут быть использованы любые сочетания препаратов (в том числе инсулин), кроме нерациональных комбинаций (рис.3). Метформин продолжает являться основой лечения на данном этапе, даже когда требуется интенсификация лечения и назначение инсулинотерапии. В тройной комбинации в зависимости от исходной клинической ситуации вторым и третьим компонентами могут быть препарат инкретинового ряда (иДПП-4 или аГПП-1) или препарат СМ/Глинид или в отдельных случаях ТЗД (исключая нерациональные сочетания, перечисленные в приложении 3). Препараты инкретинового ряда являются предпочтительным компонентом комбинированной терапии с учетом их профиля безопасности, низким риском гипогликемий и потенциальным снижением веса. Инсулинотерапия Если при применении комбинации 3х сахароснижающих препаратов не удается достичь эффективного контроля гликемии, то наиболее вероятно, что функциональные резервы β-клеток поджелудочной железы уже полностью истощены и необходимо проведение инсулинотерапии согласно принципам Российских Рекомендаций по инициации и интенсификации инсулинотерапии [8]. Список препаратов, которые можно комбинировать с инсулином ограничен. Метформин в целом является достаточно безопасным препаратом для комбинации с инсулином (при отсутствии противопоказаний к метформину). Ингибиторы ДПП-4: Вилдаглиптин возможно применять в комбинации с базальным инсулином. У остальных препаратов этой группы не зарегистрировано показание совместного применения с инсулином. Использование ТЗД с инсулином ассоциируется с нарастанием веса, задержки жидкости, повышенным риском сердечной недостаточности, в связи с чем эта группа препаратов не рекомендуется к совместному применению с инсулином [14]. Эффективность ингибиторов альфаглюкозидаз маловероятна на этом этапе, когда требуется назначение инсулина. Использование СМ и глинидов с инсулином требует осторожности, так как повышает риск гипогликемий. Целесообразно прекратить их прием, когда начинается терапия прандиальным инсулином. Стратификация терапевтической тактики при исходном уровнеHbA1c 7.6 – 9.0 %На рис.4. представлена схема выбора стартовой сахароснижающей терапии (1 этап) и ее интенсификация ( 2 и 3 этапы) при исходном уровне НbА1с 7.6 – 9.0%. Рис.4.1 этап – старт терапии Прежде всего, необходимо определить индивидуальное целевое значение уровня HbA1c конкретного пациента (см. рис.1). В том случае, если индивидуальная цель соответствует значению указанного диапазона (например, 8.0%, что может быть у пожилых лиц с тяжелыми сосудистыми осложнениями), то следует обучить пациента правилам здорового питания, определить график наблюдения за пациентом на фоне предложенной диетотерапии и для поддержания целевого значения НbА1с рекомендуется к диетотерапии добавить монотерапию препаратом с низким риском развития гипогликемии (метформин или иДПП-4) в минимальных (начальных) дозах. Для пациентов с HbA1c в пределах 7.6 – 9.0 %, имеющих более жесткие индивидуальные целевые значения контроля гликемии, достижение этих целей назначением монотерапии не представляется возможным. В этой ситуации сразу с момента диагностики СД 2 наиболее целесообразным является назначение комбинации 2-х сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни: инсулинорезистентность и секрецию инсулина. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания Метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПП-4, аГПП-1 или СМ (глиниды). Назначение комбинаций метформина с иДПП-4 или аГПП-1 предпочтительно у лиц, входящих в группу высокого риска развития гипогликемических состояний, поскольку именно такие комбинации характеризуются минимальным риском гипогликемий. Эти же комбинации наиболее оправданы у лиц, имеющих избыточную массу тела или ожирение. У больных с выраженной декомпенсацией углеводного обмена (при значениях НbA1c более 8.5%) предпочтение отдается комбинации метформина с препаратами СМ или с инсулином. В зависимости от конкретной ситуации (индивидуального профиля переносимости препаратов, их побочных действий или противопоказаний) возможны и другие разрешенные комбинации сахароснижающих препаратов, указанные на рис. 3. Назначение нерациональных комбинаций недопустимо (см. приложение 3).2 этап – интенсификация терапии(комбинация 3х препаратов)Принятие решения об активном действии (усилении либо принципиальном изменении терапии при ее недостаточной эффективности) следует осуществить не позже чем через 6 мес. Однако, в случае ухудшения самочувствия пациента либо отсутствия признаков эффективности лечения решение по изменению лечения может быть принято раньше. В случае достижения индивидуальных целей метаболического контроля или снижении уровня HbA1c более, чем на 1.0 % от исходного за 6 мес. наблюдения, используемую ранее комбинированную терапию следует продолжить. При отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля или при снижении уровня HbA1c менее, чем на 1.0 % от исходного за 6 мес. наблюдения, на втором этапе необходимо назначение комбинации 3х препаратов, одним из которых может быть инсулин. В любой комбинации 3х препаратов рекомендуется использование метформина (при отсутствии противопоказаний). Назначение нерациональных комбинаций недопустимо (см. приложение 3).3 этап – дальнейшая интенсификация терапии(комбинированная инсулинотерапия). Решение о дальнейшей интенсификации терапии должно быть приня