На правах рукописиФилипповаТатьяна ПавловнапатогенетическИ НАПРАВЛЕННАЯ КОРРЕКЦИЯ адаптационных реакций ОРГАНИЗМА В ЛЕЧЕНИИ больных с вторичнЫми ФОРМами туберкулёза лёгких 14.00.26 – фтизиатрияАВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наукМосква - 2009Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ». ^ Научные консультанты - доктор медицинских наук, профессор Савватеева Валентина Григорьевна -доктор биологических наук, профессор Васильева Людмила Сергеевна^ Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семёновна - доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор Кононенко Владимир Григорьевич ^ Ведущая организация – ГОУ ВПО Ярославская Государственная Медицинская Академия Росздрава Защита состоится « »………. 2009 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза РАМН» (107564, Москва, Яузская аллея, 2). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН.Автореферат разослан «__»___________ г.Ученый секретарь диссертационного Совета - доктор медицинских наук, заслуженный деятель наук РФ, профессор Фирсова В.А.^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследования Расширение резервуара туберкулёзной инфекции (М.А. Карачунский, 2002; Е.М. Белиловский и соавт., 2003; М. Enserink, 2001; Р. Chenry, 2002), ухудшение клинической структуры заболеваемости (Л.Б. Худзик и соавт., 2001; М.И. Перельман, 2007) и снижение возможностей этиотропного лечения (М.В. Шилова, 2008), характерные для современной эпидемиологической обстановки по туберкулёзу в РФ, повышают актуальность изыскания новых подходов к патогенетической терапии впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких. Одним из таких подходов может являться изучение и коррекция адаптационных (стресс-реализующих – гипоталамо-гипофизарно-адреналовой – ГГАС и симпато-адреналовой - САС) систем организма, реагирующих и на развитие воспаления, и на действие преморбидных стрессоров (Ф.З. Меерсон, 1981; Г. Селье, 1982). Наличие взаимосвязи между состоянием адаптационных систем организма больных и характером течения туберкулёза было доказано в исследованиях И.Г.Гурьевой, Е.В.Старостенко и соавт. (И.Г.Гурьева, Е.В.Старостенко, 1973; И.Г.Гурьева и соавт., 1988; Е.В.Старостенко, 1989; 1993), определивших, что развитие специфического воспаления по экссудативно-некротическому типу сопровождается стресс-реакцией (1 тип течения туберкулёза), а фиброзно-продуктивные процессы протекают на внестрессовом фоне. Диспропорция в соотношении глюкокортикоиды (ГК)/минералокортикоиды в сторону преобладания стимулирующих воспаление минералокортикоидов, определяемая у больных с 1 типом заболевания, была обозначена как «относительная глюкокортикоидная недостаточность», которую, по мнению авторов, необходимо купировать дополнительным назначением синтетических ГК (И.Г.Гурьева, Е.В.Старостенко, 1973; И.Г.Гурьева и соавт., 1988; Е.В.Старостенко, 1989; 1993). Приведённая аргументация, учитывающая только противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов, требует существенной переоценки в свете современных знаний о дозозависимых механизмах действия ГК в отношении воспаления и иммунитета. Кроме того, учение о стрессе дифференцирует адаптационные реакции организма на дистресс и эустресс (Г. Селье, 1982). Дистресс (тяжёлый стресс) сопровождается продолжительной гиперпродукцией глюкокортикоидов и катехоламинов (В.Н. Васильев и В.С. Чугунов, 1985; Дж. Теппермен и Х. Теппермен, 1989; В.И. Кулинский, 2000), иммунодепрессией (О.А. Макарова, Л.С. Васильева, 2001; 2002; Y. Yamanishi et al., 2003), спонтанной системной альтерацией тканей (Ф.З. Меерсон, 1981; Л.А. Украинская, 2002; М. Wlaschek, К. Scharffetter-Kochanek, 2005), резким снижением резистентности организма (Ю.Н. Васильев и соавт., 2000), является абсолютным противопоказанием для назначения глюкокортикоидов и показанием для стресс-лимитирующей терапии (Л.С. Васильева и соавт., 1995). Эустресс - адаптивная реакция, оптимизирующая течение вызвавшего её патологического процесса и потому не требующая дополнительной коррекции (Л.С. Васильева и соавт., 1995; А.Г. Курыгин, 2006). Учитывая разнонаправленное влияние дистресса и эустресса на иммуно-патоморфологические реакции организма, патогенетическую коррекцию ГГАС и САС необходимо предварять определением вида стресс-реакции. Социально-экономическая нестабильность в РФ сопровождается возрастанием стрессогенных воздействий (А.С. Калюкина и соавт., 2005; Н.Ю. Трифонова и Л.Е. Кузьмишин, 2006; Е.В. Сухова, 2005; Н.В. Фёдоров и соавт., 2006; Ю.А. Яицкий, Е.Ю. Зубова, 2007; L. Yang et al., 2003), а следовательно – и резким возрастанием числа больных, у которых туберкулёз развивается на фоне преморбидного стресса. Учитывая масштабность ситуации, а также - модулирующее влияние адаптационных реакций на формирование иммунитета и развитие воспаления, можно полагать, что фоновое изменение состояния ГГАС и САС отражается на клинических характеристиках и эффективности лечения современного туберкулёза. Выяснение взаимосвязи между состоянием стресс-реализующих систем организма больных и характером течения туберкулёза, выявление и коррекция адаптационных реакций, отягощающих течение туберкулёза, могут способствовать повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких. Вышеизложенное явилось основанием для следующей формулировки цели исследования.^ Цель исследования Изучение особенностей течения туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных с различным состоянием стресс-реализующих систем организма, выявлении адаптационных реакций, нуждающихся в коррекции, и в оценке эффективности использования патогенетического воздействия на адаптационные механизмы организма в комплексном лечении больных.^ Основные задачи исследования Обосновать роль преморбидных стрессогенных воздействий в ухудшении современной эпидемиологической обстановки и клинической структуры заболеваемости туберкулёзом лёгких в Иркутской области. Провести дифференцированную оценку функционального состояния адаптационных механизмов организма у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких. Изучить особенности клинического течения туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных с разными типами адаптационных реакций организма. Провести сравнительное изучение эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с разными типами активации адаптационных систем организма на фоне применения стандартных схем противотуберкулёзной терапии. Оценить клиническую эффективность стресс-лимитирующих препаратов в комплексном лечении впервые выявленных больных с казеозной пневмонией и распространённым инфильтративным туберкулёзом лёгких, клинически характеризующимся выраженными интоксикационными и респираторными симптомами. Изучить эффективность лечения впервые выявленных больных очаговой и инфильтративной формами туберкулеза лёгких, протекающих со слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами на фоне применения стресс-индукторной коррекции внестрессового состояния. ^ Научная новизна Впервые доказано, что у вновь выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются три разных типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрессовое состояние. Установлено, что различные адаптационные реакции оказывают разнонаправленное влияние не только на характер течения заболевания, но и на эффективность лечения впервые выявленных больных. Впервые показано, что у вновь выявленных больных с очаговыми и инфильтративными процессами в лёгких, протекающими с умеренно выраженными токсемическими и лёгочными симптомами, определяется эустресс-реакция, которая формируется в ответ на развитие туберкулёза, стимулирует иммунные реакции организма, обеспечивает высокую результативность лечения больных и не требует патогенетической коррекции. Впервые подтверждена патогенетическая роль неблагоприятного преморбидного стрессогенного фона в ухудшении клинической структуры заболеваемости туберкулезом лёгких. Установлено, что интеграция преморбидного стресса и стресса, вызванного туберкулёзным воспалением, приводит к формированию дистресс-реакции, которая оказывает иммунодепрессивное и провоспалительное влияние, является одним из механизмов патогенеза заболевания и фактором, снижающим эффективность терапии больных с казеозной пневмонией и распространёнными инфильтративными процессами с тяжёлым течением. Приоритетным является патогенетическое обоснование необходимости ограничения дистресса у больных этой группы. Доказано, что использование стресс-лимитирующей терапии в лечении больных с казеозной пневмонией и распространённым инфильтративным туберкулёзом с выраженными респираторными и токсемическими проявлениями приводит к снижению активности адаптационных систем организма, переходу стадии тревоги дистресса в стадию резистентности и, как следствие, к стимуляции реакций клеточного иммунитета и репаративных процессов в легких. Раскрыта патогенетическая роль внестрессового состояния, обосновано его влияние на эффективность лечения впервые выявленных больных с очаговой и инфильтративной формами туберкулёза лёгких, протекающими со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами. Показано, что применение циклоферона, обладающего стресс-индукторным воздействием, приводит к стимуляции процессов заживления лёгочной ткани у больных этой группы.^ Практическая значимость работы Разработаны новые, основанные на коррекции адаптационных реакций организма, патогенетические подходы к комплексной противотуберкулёзной терапии, позволяющие повысить эффективность лечения впервые выявленных больных. Доказано, что применение стресс-лимитирующих препаратов в лечении больных с казеозной пневмонией и распространёнными инфильтративными процессами, клинически характеризующимися выраженными интоксикационными и лёгочными симптомами, ограничивает альтерирующее и иммуносупрессорное действие дистресса и способствует повышению выживаемости больных этой группы. Использование стресс-индуктора циклоферона в комплексной терапии впервые выявленных больных с очаговым и инфильтративным туберкулёзом лёгких, развивающимся со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами, приводит к существенному возрастанию эффективности лечения больных. Определены объективные гематологические критерии выбора тактики патогенетической терапии впервые выявленных больных с учетом их адаптационного статуса. Показано, что критериями дистресса являются нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения и снижение количества эозинофилов, критериями эустресса – лимфоцитоз и нейтропения, индикатором отсутствия активации адаптационных систем служит нормальное соотношение лейкоцитов периферической крови. Получены 2 патента РФ на изобретения «Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких» (№ 2296996) и «Способ выбора патогенетического лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких» (№ 2299438).^ Основные положения, выносимые на защиту: 1. У впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются три типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрессовое состояние, являющиеся важными патогенетическими звеньями развития разных клинических вариантов заболевания. 2. У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными инфильтративными процессами в лёгких, протекающими с умеренно выраженными интоксикационным и респираторным синдромами, выявляется эустресс, который обеспечивает оптимальное развитие иммунной и воспалительной реакций, высокую эффективность этиотропного лечения больных. 3. Для впервые выявленных больных с казеозной пневмонией и распространённым инфильтративным туберкулёзом, протекающим с выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями, характерна дистрессовая гиперактивность адаптационных систем, углубляющая иммунодефицит, стимулирующая альтеративные процессы в лёгких, снижающая эффективность терапии больных и требующая стресс-лимитирующей коррекции. 4. У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными инфильтративными формами туберкулёза лёгких, клинически проявляющимися слабо выраженными интоксикационными и лёгочными симптомами, определяется внестрессовое состояние адаптационных систем, снижающее эффективность лечения больных и требующее коррекции стресс-индукторами. 5. Использование патогенетической коррекции дистрессового и внестрессового состояния в комплексной противотуберкулёзной терапии способствует повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких как по прекращению бактериовыделения, так и по закрытию полостей распада.^ Апробация работы Материалы диссертации представлены на заседаниях Общества фтизиатров Иркутской области (Иркутск, 2004, 2005, 2006, 2007 гг.), на заочной электронной конференции «Современные проблемы науки и образования» (15-20 ноября 2004 г.), на XI международном симпозиуме Российско-Японского Медицинского Обмена (Niigata, 2004), на научной конференции ИГМУ «Новые технологии в медицине» (Иркутск, 2006), на международном конкурсе «Циклоферон: 10 лет в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2006 – вторая премия), на совместном заседании кафедр фтизиопульмонологии, гистологии, цитологии и эмбриологии, нормальной и патологической физиологии ИГМУ (Иркутск, 2008), на расширенном заседании проблемной комиссии ИГМУ «Морфология, физиология и общая патология» с участием кафедры фтизиопульмонологии (Иркутск, 2008). Публикации По теме диссертации опубликовано 18 научных статей (в том числе, 11 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, 2 – в зарубежной печати) и монография «Туберкулёз и стресс», получено 2 патента на изобретения.^ Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 240 страницах по традиционному плану, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, обсуждение собственных результатов, заключение, выводы, список литературы из 439 научных работ, в том числе - 203 работ зарубежных авторов, и приложения. Результаты исследования представлены на 106 рисунках в виде графиков, схем, фотографий рентгенограмм и в 43 таблицах, а также иллюстрированы 5 клиническими примерами. ^ Материалы и методы исследования Исследования проведены в Иркутском областном противотуберкулёзном диспансере. Обследовано 298 впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких в возрасте 18-50 лет, получавших стационарный курс противотуберкулёзного лечения. В зависимости от периода наблюдения, больные были разделены на две группы: 1 - была представлена больными, выявленными в 2003-2006 гг., в период ухудшения эпидемиологии туберкулеза (группа ПУЭТ, 217 чел.), 2 -больными, лечившимися в 1987-1990 гг., в период эпидемиологической стабильности (ПЭС, 81 чел.). На обследование отбирались все поступающие в ИОПТД ранее не леченные вновь выявленные больные с вторичными формами туберкулёза лёгких без сопутствующей патологии. Группы больных были сопоставимыми по возрастно-половому составу. В группе ПУЭТ у значительного числа больных определялись распространённые осложнённые сочетанные процессы, включающие казеозную пневмонию. У больных группы ПЭС преобладали ограниченные инфильтративные процессы. Контрольная группа была представлена 30 здоровыми лицами того же возрастного диапазона. Для последовательного решения задач исследования, в рамках группы ПУЭТ (217 чел.) были выделены 60 больных, у которых изучался уровень преморбидного стрессогенного фона и активность симпато-адреналовой системы – САС (1 задача исследования). Состояние САС у больных группы ПУЭТ сравнивалось с состоянием этой системы, изученной с использованием аналогичной методики, у всех больных периода эпидемиологической стабильности (81 чел.), характеризовавшегося относительно низкой стрессорной нагрузкой. Для выявления разных типов адаптационных реакций и определения их взаимосвязи с характером течения туберкулёза лёгких (2 и 3 задачи исследования), у остальных 97 больных 1 группы проведено изучение преморбидного стрессогенного фона по шкале Холмса-Рейха, интегративное динамическое определение состояния САС по показателям сердечного ритма, активности ГГАС по уровню кортизола крови и оценка иммунного статуса организма. Для сравнительной оценки эффективности лечения больных с разными типами адаптационных реакций по стандартным схемам (4 задача исследования) проанализированы результаты стационарной терапии 97 больных (Приказ №109 МЗ РФ). В соответствии с 5 и 6 задачами исследования, 60 больных группы ПУЭТ, наряду с этиотропным лечением, получали патогенетические средства, направленные на коррекцию дистресса стресс-лимитирующими препаратами и внестрессового состояния – стресс-индуктором циклофероном. Отбор больных на коррекцию адаптационных реакций производился из соответствующих клинических групп «двойным слепым методом». 30-ти больным с казеозной пневмонией и распространёнными инфильтративными процессами с тяжёлым течением вместе с этиотропным лечением по режиму «2б» назначались стресс-лимитирующие препараты. Использованный в лечении больных туберкулёзом комплекс стресс-лимитирующих средств (Л.С. Васильева и соавт.,1995; Е.В. Рахвалова и соавт., 1999; Ю.Н. Васильев и соавт., 2000; Л.А. Украинская и соавт., 2002) включал пероральное введение 1 раз в сутки 10,0 мл 20% натрия оксибутирата, растворённого в 100,0 мл воды, сублигнгвальное введение глицина в таблетках по 0,1 - 3 раза в сутки, пероральное применение токоферола ацетата в капсулах по 0,2 - 3 раза в сутки и подкожное введение 50% раствора даларгина по 2,0 мл - 1 раз в сутки. Курс лечения СЛП начинался с момента поступления больных в стационар и продолжался 10 дней, после чего больным для создания в крови умеренно повышенной концентрации глюкокортикоидов, необходимой для стимуляции функциональной активности клеток очага воспаления (Л.С. Васильева и соавт., 1995; Е.В. Рахвалова и соавт., 1999), назначался преднизолон. Преднизолон вводился перорально по 20 мг в сутки с последующим еженедельным снижением дозы на 5 мг, курс лечения препаратом продолжался 1 мес. 30-ть больных с очаговыми и инфильтративными процессами, протекающими без интоксикационного синдрома с умеренно выраженными респираторными проявлениями, наряду с этиотропным лечением по режиму «1» или «3», получали в качестве стресс-индуктора циклоферон. Препарат назначался в дозе 12,5% - 4,0 мл один раз в сутки внутримышечно. Курс лечения циклофероном проводился по базовой схеме, предлагаемой в «Инструкции по применению циклоферона», и включал 11 инъекций - в 1, 2, 4, 6, 8, 14, 17, 20, 23, 26, 29 дни с момента поступления больных в стационар. Оценка эффективности патогенетического лечения проводилась путём интегративного динамического изучения состояния САС, ГГАС, иммунного статуса организма, клинико-рентгенологических, бактериологических данных, показателей закрытия полостей распада и прекращения бактериовыделения у 30 больных, получавших циклоферон и у 30 больных, получавших СЛП, которые сравнивались с этими же показателями у больных с аналогичными процессами, лечившихся по стандартным схемам терапии. В качестве контроля по оценке адаптационного и иммунного статуса организма использовались данные, характеризующие состояние адаптационных и иммунной систем, полученные при обследовании 30 здоровых лиц того же возрастного диапазона.Обследование больных проводилось при поступлении в стационар и повторялось ежемесячно. Использованы следующие методы исследования: 1. Рентгенологические – полипозиционная рентгенография и томография органов грудной клетки, по показаниям – использовалась компьютерная томография. 2. Бактериологические – исследования мокроты больных на МБТ методами люминесцентной микроскопии и посевов. 3. Гематологические – определение абсолютного и относительного количества клеток периферической крови, СОЭ и расчет показателя «лейкоцитарный индекс интоксикации» по формуле В.К. Островского и соавт. (2003) как отношение суммы миелоцитов, плазматических клеток, юных, ПЯ- и СЯ-нейтрофилов к сумме лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов периферической крови. 4.Клинические – сбор анамнеза, обследование больных физикальными методами, расчёт интегративного показателя «острота течения процесса», вычисляемого как сумма баллов по предложенной нами шкале (табл. 1). Для создания алгоритма расчета показателя «острота течения процесса» был использован последовательный анализ признаков, имеющих диагностическую информативность более 85% (Е.В.Гублер, 1978). Таблица 1 Острота течения туберкулезного процесса Признак Диапазон признака Диагностический коэффициент Температура тела 37,1-38,0 oC38,1-39,0 oC39,1-40,0 oC>40,0 oC 1 2 3 45 Пути выявления и сроки обращения от начала болезни ФлюорографияОбращение после 6 мес.Обращение через 3-6 мес.Обращение через 1-3 мес.Обращение через 1 2 3 45 Лейкоцитарный индекс интоксикации при поступлении 1 - 22 - 3>3 0 1 35 Дефицит массы тела Отсутствует10-20 кг>20 кг 0 35 Клиническая форма туберкулеза ОчаговаяИнфильтративная -1-2 сегментаИнфильтративная -3 и более сегментовКазеозная пневмония 2 345 5. Оценка преморбидного стрессогенного фона - по сумме баллов шкалы Холмса-Рейха (I. Sowinska-Glugiewich, 2005), представляющей собой перечень стрессогенных событий с балльной оценкой каждого из них. При заполнении анкеты учитывались события последних 2-х лет, предшествовавших выявлению у больных туберкулёза. 6. Оценка функционального состояния симпато-адреналовой системы - по значениям показателя сердечного ритма «индекс вегетативного равновесия» (ИВР) (метод Р.М. Баевского, 1984) в выборках из 100 кардиоинтервалов, которые регистрировались во втором стандартном отведении в ранние утренние часы. Нормотоническим величинам ИВР соответствует диапазон значений от 90 до 320, при повышении симпатического тонуса регистрируется увеличение показателя, при снижении - уменьшение. 7. Оценка глюкокортикоидной функции коры надпочечников – по концентрации глюкокортикоидов в сыворотке полученной в ранние утренние часы периферической крови больных, определяемой методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «СтероидИФА-кортизол-01» (Санкт-Петербургский ЗАО «Алкор Био»). Нормальные значения уровня кортизола в утренних порциях крови варьируют в пределах от 145 до 600 нмоль/л., в среднем составляя 406,7±43,3 нмоль/л. 8. Иммунологические - оценка иммунного статуса организма согласно рекомендациям ВОЗ (1979) и методическим рекомендациям МЗ СССР (1984), включающая определение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов (Е-РОК) с учетом их чувствительности к теофиллину, В-лимфоцитов (М-РОК), 0-лимфоцитов как разницы между общим числом лимфоцитов и суммой Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов A, M, G в сыворотке крови по Манчини, уровня циркулирующих иммунных комплексов (Л.С. Косицкая, 1986), фагоцитарной активности нейтрофилов по отношению к дрожжевым клеткам (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 1991), функциональной активности нейтрофилов по спонтанному и индуцированному НСТ-тесту (О.И. Бажор, 1981). 9. Эпидемиологические - анализ эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в Иркутской области проводился на основании изучения уровня и динамики показателей заболеваемости, болезненности, смертности, клинической структуры заболеваемости всего населения региона, представленных в статистических отчётных формах №8 ИОПТД в период с 1987 г. по 2007 г. Статистическая обработка результатов проводились при помощи пакета прикладных программ «STASTICA 6.0» и включала расчет средних значений, средне-квадратичного отклонения, ошибки средних величин показателей, анализ корреляционных связей между изучаемыми параметрами. Для выделения групп больных с различным функциональным состоянием адаптационных механизмов использовался метод кластерного анализа. Для оценки достоверности различий показателей использовался t-критерий Стьюдента (различия считались достоверными при р10>^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕСравнительный анализ эпидемиологических показателей, клинической структуры туберкулеза и напряженности адаптационных механизмов у больных, выявленных в разные эпидемиологические периоды Изучение эпидемиологии туберкулёза показало, что в Иркутской области, как и в целом по стране, тенденция к ухудшению заболеваемости, болезненности, смертности появилась в 90-х гг. прошлого века и сохраняется до настоящего времени. В 1987-2007 гг. в Иркутской области заболеваемость туберкулёзом увеличилась в 3,7 раза (с 36,7о/оооо до 136,8о/оооо), болезненность в 1,3 раза (с 278,8о/оооо в 1987 г. до 373,9о/оооо в 2007 г.), смертность в 3,8 раза (с с 8,9о/оооо до 33,8о/оооо). Клиническая структура заболеваемости вторичными формами туберкулёза органов дыхания в Иркутской области в 1987–2007 гг. характеризовалась стабильным преобладанием инфильтративного туберкулёза лёгких, почти двукратным снижением удельного веса ограниченных очаговых процессов и 4-х-кратным увеличением доли фиброзно-кавернозного туберкулёза, а также появлением значительного числа больных с такими остро протекающими процессами как милиарный туберкулёз лёгких и казеозная пневмония, не выявлявшимися в период эпидемиологической стабильности (табл.2). Таблица 2 Клиническая структура заболеваемости вторичными формами туберкулёза органов дыхания в Иркутской области в 1987 г. и 2007 г. Клинические формы туберкулёза Удельный вес клинических форм туберкулёза (%) Межгрупповые различия 1987 г. (n=1054) 2007 г. (n=3439) Инфильтративная 69,2±1,4 68,3±0,8 р>0,5 Очаговая 15,9±1,1 9,2±0,5 р Диссеминированная 7,2±0,8 7,7±0,5 р>0,5 Фиброзно-кавернозная 1,3±0,3 5,4±0,4 р Туберкулёма 3,6±0,6 3,3±0,3 р>0,5 Казеозная пневмония 0 1,5±0,2 Плеврит 2,8±0,5 3,5±0,3 р>0,5 Милиарная 0 0,7±0,1 Кавернозная 0 0,4±0,1 Было выяснено, что ведущими факторами, определяющими современные эпидемиологические тенденции в регионе, является высокая концентрация учреждений пенитенциарной системы и неблагоприятная экологическая обстановка, включающие существенный, увеличивающийся в условиях современной социально-экономической нестабильности в стране, элемент стрессорной нагрузки на адаптационные системы организма человека (А.В. Наумов, 2003; S. Becker et al., 2005; С. Gar-Econ et al., 2006). Справедливость этого положения в региональном масштабе была подтверждена результатами сравнительного анализа вариативности сердечного ритма, которые показали, что зависящая и от преморбидной стрессорной нагрузки, и от реакции адаптационных систем на туберкулёз, активация симпато-адреналовой системы у больных периода 2003-06 гг. значительно выше, чем у больных, выявленных в 1987-90 гг. (табл. 3). Таблица 3 Показатели сердечного ритма у больных групп ПЭС (1987-90 гг.) и ПУЭТ (2003-06 гг.) № Группы больных n Показатели сердечного ритма Мо АМо ∆х ИВР 1. ПЭС 81 0,9±0,008* 31,7±0,07* 0,14±0,05* 290,1±13,6* 2. ПУЭТ 60 0,83±0,02* р 38,6±2,1* р 0,1±0,005* 511,9±91,6* р 3. Контроль 30 0,96±0,007 18,6±0,5 0,2±0,006 98,2±4,4 * - различия с контрольной группой достоверны, р Оценка степени стрессогенности преморбидного фона по шкале Холмса-Рейха позволила выявить, что больные туберкулёзом группы ПУЭТ до начала заболевания были подвержены значительно более высокому уровню стрессогенных воздействий, чем здоровые лица (табл. 4). Таблица 4 Уровень преморбидных стрессогенных воздействий у больных туберкулезом группы ПУЭТ Группа nn Уровень стрессогенных воздействий (баллы) Количество больных с разной вероятностью развития стресс-индуцированного заболевания (%) Вероятность Вероятность >50% Вероятность >90% Больные 60 349,7±17,9* 6,7±3,2* 28,3±5,8* 65±6,2* Контроль 30 183,9±10,5 43,3±9,1 50±9,1 6,7±4,6 *- различия с контрольной группой достоверны. Уровень преморбидного стресса не имел различий, связанных с полом и местом проживания больных туберкулёзом, но имел некоторые различия, связанные с возрастом и социальной принадлежностью больных - был достоверно меньшим, не отличающимся от аналогичного показателя в контроле, в возрастной группе 18-20 лет и среди учащихся У больных с разными клиническим формами туберкулёза уровень преморбидного стресса также различался - был достоверно более высоким у больных с казеозной пневмонией, более низким – у больных с очаговыми и инфильтративными процессами (табл. 5). Таблица 5 Уровень преморбидных стрессогенных воздействий у больных группы ПУЭТ с разными клиническими формами туберкулёза лёгких № Клинические формы туберкулёза n Уровень стрессогенных воздействий (баллы) Количество больных с разной вероятностью развития стресс-индуцированного заболевания (%) Вероятность >50% >90% 1. Очаговая 4 257±87,9 25±21,7 50±25 25±21,7 2. Инфильтративная 52 344,4±18,1* 5,8±3,2* 28,8±6,3 65,4±6,6* 3 Казеозная пневмония 4 511,8±58* р3-1р3-2 0 0 100* 4. Контроль 30 183,9±10,5 43,3±9,1 50±9,1 6,7±4,6 * - различия с контрольной группой достоверны, р Таким образом, ухудшение эпидемиологических показателей и клинической структуры туберкулёза в Иркутской области в значительной степени обусловлено возрастанием стрессогенности социально-экономических факторов. Это положение обосновывается большей напряжённостью реагирующей на стресс симпато-адреналовой системы у больных периода 2003-06 гг., чем у больных, выявленных в 1987-90 гг., а также – большей подверженностью заболеванию туберкулёзом предварительно стрессированных в преморбидном периоде лиц. Патогенетические механизмы взаимосвязи между преморбидным стрессом и характером течения туберкулёза требуют дополнительного исследования, в рамках которого необходимо изучение адаптационных реакций организма у больных и их сопоставление с клинико-рентгенологическими характеристиками заболевания.^ Типы адаптационных реакций у впервые выявленных больных с вторичными формами туберкулёза лёгкихДля выявления больных туберкулёзом с различными адаптационными реакциями организма нами была проведена статистическая обработка полученных данных методом кластерного анализа, учитывающего концентрацию кортизола крови, значения ИВР и количество лимфоцитов периферической крови у больных группы ПУЭТ. Результатом проведённого анализа явилось выделение трёх групп больных (табл.6). У больных 1 группы определялась выраженная сочетанная активация ГГАС и САС: уровень кортизола в 1,5 раза превысил верхнюю границу нормы показателя и в 2 раза – его среднее контрольное значение, величина ИВР была в 20 раз больше, чем в контроле, и в 6,5 раза выше верхней границы нормотонии (табл.6). Поскольку глубокая согласованная активация адаптационных систем является патогномоничным критерием стадии тревоги тяжёлой стресс-реакции (Г. Селье, 1982; Л.С.Васильева и соавт., 1995), адаптационный статус этих больных был квалифицирован нами как стадия тревоги дистресса.Таблица 6 Уровень кортизола крови и величины ИВР у больных ПУЭТ с разными типами активации адаптационных систем до начала лечения Показатели Тип активации адаптационных систем Контроль (n=30) 1-стадия тревоги дистресса (n=32) 2-стадия резистентности эустресса (n=33) 3-внестрессовое состояние (n=32) Кортизол (нмоль\л) 814±34,7*(р1-2,3 558,2±22,8*(р2-3 436,2±20,5(р3-1,2 406,7±43 ИВР 2094±211,2*(р1-2,3 217,8±16,5*(р2-1 273,9±24,1*(р3-1 98,7±3,8 * - различия с контрольной группой достоверны, р У больных 2 группы определялась умеренно увеличенная концентрация кортизола крови, сочетающаяся с нормотоническим значением ИВР (табл.6). Умеренная активация ГГАС на фоне рассогласования деятельности адаптационных систем является характерной особенностью 2 стадии стресс-реакции (Р.М. Баевский и соавт, 1984), поэтому адаптационный статус больных этой группы был квалифицирован нами как стадия резистентности ОАС. Поскольку в момент выявления заболевания регистрировалась уже стадия резистентности ОАС, сменившая непродолжительную стадию тревоги, характер адаптационного синдрома у больных этой группы был определён нами как эустресс. У больных 3 группы нормальные значения концентрации кортизола крови сочетались с нормотонической величиной ИВР, что позволило нам квалифицировать адаптационный статус больных как отсутствие стрессовой активации адаптационных механизмов (табл. 6). Известно, что динамика стресс-реакции сопровождается стереотипными изменениями содержания форменных элементов периферической крови (В.В. Малышев, 1988; О.А. Макарова, 2003), которые были использованы нами в качестве дополнительных характеристик адаптационного синдрома у больных ПУЭТ (табл. 7). Клеточный состав периферической крови у больных 1 группы характеризовался нейтрофильным лейкоцитозом, снижением количества эозинофилови и лимфоцитопенией, являющимися классическими критериями развития стадии тревоги тяжёлой стресс-реакции. У больных 2 группы определялся лимфоцитоз и нейтрофилопения, являющиеся типичными гематологическими критериями развития стадии резистентности ОАС (табл. 7). Отсутствие активации адаптационной реакции, выявленное у больных 3 группы, подтверждалось отсутствием изменений в содержании форменных элементов крови (табл. 7). Таблица 7Клеточный состав периферической крови у больных ПУЭТ с разными типами адаптационных реакций и у больных группы ПЭС Показатели 1.Больные с дистрессом (n=32) 2.Больные с эустрессом (n=33) 3.Больные вне стресса (n=32) 4. Больные ПЭС (n=81) Контроль (n=30) Лейкоциты (*109/л) 9,75±0,8* (р1-2,3,4 5,6±0,3 (р2-1 6,5±0,4* (р3-1 6,8±0,13*(р4-1,2 5,16±0,18 Эозинофилы(%)(*109/л) 1,1±0,17* (р1-2,3,4 0,12±0,02* (р1-2 (р1-3,4 3,9±0,47* (р2-1 0,2±0,03* (р2-1 3,4±0,4* (р3-1 0,2±0,02* (р3-1 3,8±0,21* (р4-10,2±0,0