На правах рукописиЕжов Марат Владиславович«Липопротеид (а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца»14.00.06 – Кардиология 03.00.04 – БиохимияАвтореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наукМосква – 2009 Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза и лаборатории аффинных сорбентов ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ. Научные консультанты: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович, доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич.Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович, доктор медицинских наук, профессор Мазуров Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич.Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ и СР РФ».Защита состоится 18 ноября 2009 года в 13:30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени доктора наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д.15А). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ Автореферат разослан __ ______________ 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор В.Е.Синицын ^ Общая характеристика работы.Актуальность проблемы. В России не менее 5 млн. пациентов страдают хронической ишемической болезни сердца (ИБС). Наиболее актуальной задачей является профилактика сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. В соответствии с результатами исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) в основе ведения больных хронической ИБС лежит оптимальная консервативная терапия, которая подразумевает применение антиагрегантов, бета-блокаторов, статинов, ингибиторов сиситемы ренин-ангитотензин-альдостерон, (Boden WE et al, 2007). Несмотря на существенное снижение риска на фоне приема статинов, у 60-70% больных происходят тяжелые осложнения ИБС. Одной из возможных причин этого является наличие у больных повышенного уровня липопротеида (а) [Лп(а)] - уникальной частицы, обладающей атеротромбогенным потенциалом за счет наличия в своем составе холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) и апобелка (а). Уникальность апо(а) состоит в том, что он не обнаруживается более ни в одном из классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена (McLean J.W. et al, 1987). По данным Национальной Образовательной Программы США по Холестерину, около трети пациентов с высоким риском развития ИБС имеют повышенный уровень Лп(а) (Marcovina S et al, 2004). В мета-анализе крупных исследований показано, что наличие уровня Лп(а) свыше 25-30 мг/дл сопряжено с увеличением в 1,4-1,7 раза частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня холестерина (Danesh J et al, 2000). Однако работы с проспективным наблюдением за больными ИБС единичные, и до сих пор не существует единой точки зрения о роли Лп(а) в развитии атеротромбоза. Во всем мире неуклонно растет количество операций реваскулярзации миокарда, после которых кардиологам приходится сталкиваться с проблемой предотвращения рестеноза стента или окклюзий коронарных шунтов. Согласно клинико-экспериментальным данным, частица Лп(а) может принимать участие в развитии этих осложнений (Pokrovsky et al, 2003; Kamitani T et al, 2005). Но клинических работ по изучению связи Лп(а) с проходимостью шунтов и стентов, с прогнозом больных, подвергшихся операции реваскуляризации миокарда не достаточно, имеющиеся данные противоречивы. Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой кислоты приводили к снижению Лп(а) на 20-30%, при этом комбинация статинов с ниацином изучалась в небольшом количестве работ. В настоящее время не существует единого мнения о необходимости снижения высокой концентрации Лп(а). Одним из реальных подходов в отношении больных с высоким уровнем Лп(а) [ГиперЛп(а)] является модификация известных факторов риска атеросклероза, и в первую очередь, агрессивное снижение ХС-ЛНП [Berglund L, 2004]. Неуклонный рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, особенно среди лиц молодого, трудоспособного возраста, в России диктует необходимость проведения углубленного анализа наличия классических и новых факторов риска атеросклероза у больных ИБС и определения их вклада в развитие кардиальной осложнений. Лучшее понимание роли Лп (а) в процессах, связанных с атеротромбозом, является актуальной задачей современной кардиологии.^ Цель исследования: определить роль липопротеида (а) в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении.^ Задачи исследования: 1. Оценить распространенность высокого уровня липопротеида (а) у больных ИБС и в группе здоровых лиц. 2. Определить связь между концентрацией липопротеида (а) и поражением коронарных артерий в зависимости от пола и возраста больных ИБС. 3. Изучить связь уровня липопротеида (а) с такими факторами риска как гиперлипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение, вчС-реактивный белок, фибриноген. 4. Оценить вклад концентрации липопротеида (а) в развитие рестеноза и сердечно-сосудистых осложнений после ангиопластики и стентирования коронарных артерий. 5. Изучить роль высокого уровня липопротеида (а) в поражени венозных анастомозов и сердечно-сосудистых осложнений после операции аорто-коронарного шунтирования. 6. Оценить прогноз больных при консервативном лечении ИБС в зависимости от концентрации липопротеида (а) и других факторов риска атеросклероза. 7. Определить возможности медикаментозной коррекции высокого уровня у больных ИБС с помощью никотиновой кислоты замедленного высвобождения и статинов.^ Научная новизна. В работе определена и сопоставлена значимость липопротеида (а) наряду с другими факторами риска у различных категорий больных ИБС: у мужчин и женщин, у лиц молодого, среднего и пожилого возраста. Впервые показано, что среди больных, у которых ИБС манифестировала в возрасте до 45 лет, чаще встречаются лица с высоким уровнем Лп(а). Ранее было высказано предположение, что Лп(а) может способствовать преждевременной смерти больных ИБС. Наши данные подтверждают эту гипотезу: чем старше больные ИБС, тем реже отмечается высокий уровень Лп(а). У больных молодого возраста с высокими значениями Лп(а), находившихся под наблюдением в течение 5 лет, с такой же частотой отмечаются клинические осложнения, что и у пациентов старше 60 лет. В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем липопротеида (а) и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях. Впервые в мире с помощью метода электронно-лучевой контрастной томографии доказана прямая связь уровня Лп(а) с окклюзированием венозных шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ). В крупном проспективном исследовании установлена прогностическая значимость Лп(а) в отношении развития инфаркта миокарда, смертельных исходов, обострений стенокардии с госпитализацией при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении ишемической болезни сердца. Показана возможность снижения исходно высокого уровня Лп(а) с помощью медикаментозной терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения 2 г/сут в комбинации с аторвастатином.^ Практическая значимость. В результате проведенного исследования обоснована необходимость внедрения метода определения концентрации Лп(а) в практику кардиологических клиник и отделений. По нашим данным, концентрация Лп(а) более 30 мг/дл, которая считается пороговым уровнем, определяется у 39% мужчин и 48% женщин с ИБС, однако в исследованной когорте больных ИБС максимальная чувствительность и специфичность доказана для значение Лп(а): у мужчин 23 мг/дл, у женщин – 40 мг/дл. Определение классических и нетрадиционных факторов риска атеросклероза может способствовать выявлению новой категории лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и проводить в отношении этих больных более активную тактику лечения. Выявление прямой связи повышенного уровня Лп(а) с поражением шунтов после АКШ, с прогрессированием атеросклероза после стентирования коронарных артерий позволит рекомендовать не только его определение до процедур реваскуляризации миокарда, но и проводить коррекцию с помощью высоких доз никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации со статином.^ Внедрение в практику полученных результатов. Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ, использованы при проведении Липидных школ под эгидой ВНОК в 2006-2008 гг.^ Апробация диссертации состоялась 24 марта 2009 года на заседании Ученого Совета Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.Публикации. По теме диссертации опубликовано 62 печатных работ. Основные положения работы были доложены на: Российском Конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 1995), I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию А.Л.Мясникова (Москва, 1999), Национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002, Томск, 2003, Москва 2006, Москва 2009), съезде Европейского общества кардиологов (Вена, 1998), конференциях Европейского общества по атеросклерозу (Зальцбург, 2002; Севилья, 2004; Прага, 2005; Хельсинки, 2007), Всемирных конгрессах по атеросклерозу (Стокгольм, 2000; Киото, 2003; Рим, 2006; Бостон, 2009), Международных симпозиумах по лекарствам, влияющих на метаболизм липидов (Хьюстон, 1995; Флоренция, 1998; Нью-Йорк, 2001), Международных симпозиумах по факторам риска при сердечно-сосудистых заболеваниях (Венеция, 1999; 2008), Конференции по кардиоваскулярной терапии и фармакологии (Амстердам, 1999), I Международном конгрессе по заболеваниям сердца (Вашингтон, 1999).^ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 220 источников. Работа содержит 34 таблицы и 17 рисунков.^ Материалы и методы исследования. В исследование включено 2120 пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (1627 мужчин и 493 женщины, средний возраст 54,510,0 лет), которые прошли стационарное или амбулаторное обследование в Отделе проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с 1993 по 2008 год. В группу ИБС включен 1621 больной (1355 мужчин, 266 женщин, средний возраст 54,99,5 лет) (Рис. 1). Диагноз ИБС был поставлен по следующим критериям: а) стеноз более 50% по диаметру по крайней мере одной магистральной коронарной артерии или крупной ветви второго порядка по данным коронарографии или б) наличие в анамнезе инфаркта миокарда, подтвержденного документально (выписной эпикриз, наличие очагово-рубцовых изменений при регистрации ЭКГ, наличие зон локальной нарушенной сократимости при эхокардиографии) или в) приступы типичной стенокардии с признаками ишемии миокарда при диагностических исследованиях (тредмил-тест, веолэргометрия, холтеровское мониторирование) при наличии 2 и более факторов риска атеросклероза. В группу сравнения вошли 499 больных. У 300 человек (147 мужчин и 153 женщины, средний возраст 52,711,6 лет) при амбулаторном или стационарном обследовании не было показаний для проведения КАГ и постановки диагноза ИБС. У 199 пациентов (121 мужчина и 78 женщин, средний возраст 53,910,4 лет) выполнена коронарография в связи с подозрением на ИБС или для определения трудового прогноза, при этом были выявлены непораженные (интактные) коронарные артерии. В результате обследования лиц группы сравнения выставляли следующие основные диагнозы: кардиальный синдром Х (ИБС без признаков атеросклеротического поражения артерий), артериальная гипертония, нейроциркуляторная дистония, остеохондроз позвоночника.^ Рис.1. Дизайн исследования. Критериями исключения из исследования являлись: острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия с повышенным уровнем тропонина Т или I; оперативные вмешательства менее чем за 1 месяц до исследования; цирроз печени, активный гепатит, хронический алкоголизм; выраженная дисфункция щитовидной железы; хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (функциональный класс) по New York Heart Association. Кроме того, исключали больных, которые в момент исследования принимали гормональные препараты (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, женские половые гормоны), некоторые липотропные средства (никотиновая кислота, фибраты, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты) или по отношению к которым применяли экстракорпоральные методы лечения ввиду их возможного влияния на уровень Лп(а).^ Методы исследования. У всех больных проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания (тяжесть стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда) и наличия факторов риска ИБС: артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия. Если индекс массы тела превышал 30 кг/м², регистрировали ожирение. ^ Инструментальные методы исследования. Всем больным выполняли запись ЭКГ покоя в 12 отведениях и эхокардиографию с целью оценки наличия очагово-рубцовых изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка. Для объективизации ишемии миокарда проводились велоэргометрия или тредмил-тест, мониторирование ЭКГ по Холтеру. Показания к проведению коронарографии и операциям реваскулярзации миокарда определяли согласно критериям Американской ассоциации сердца [1993]. Общее количество больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), составило 502, операции АКШ - 361. В группу консервативного лечения вошли 758 больных ИБС (коронарография была выполнена у 624 человек). При выписке больные информировались о необходимости обращения в Институт в случае ухудшения состояния). При повторной ангиографии, которая выполнялась по медицинским показаниям, оценивали участок, подвергнутый ранее вмешательству, и другие коронарные сегменты. Критерием рестеноза являлось сужение просвета артерии более чем на 50% в сегменте, подвергавшемся ЧКВ [Beatt et al, 1990]. Прогрессированием коронарного атеросклероза считали ангиографическую картину появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых стенозов >50%, увеличение степени сужения просвета сосуда на 10% по крайней мере в одном из стенозов>50% [Terres W et al, 1995]. У 102 больных с возобновлением болевого синдрома в грудной клетке в течение года после АКШ была выполнена шунтография методом электронно-лучевой томографии на приборе «Imatron C-150» (США) в Отделе томогорафии (рук. – акад. РАМН, проф. С.К. Терновой). Для определения течения заболевания было проведено письменное и телефонное анкетирование пациентов, а также анализировали истории болезни пациентов при повторной госпитализации. При этом учитывали развитие следующих сердечно-сосудистых осложнений: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации миокарда, связанных с прогрессированием стенокардии. При развитии смертельного исхода, у родственников уточняли его причину и дату. Средний период наблюдения составил 66±10 месяцев (от 1 до 180 месяцев). Оценивали прием статинов, нитратов, -блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и антиагрегантов на протяжении всего периода наблюдения. ^ Медикаментозная коррекция уровня Лп(а). В исследование включили 60 мужчин с ИБС и уровнем Лп(а)>30 мг/дл. Больных рандомизировали на 2 группы: монотерапия аторвастатином 10-20 мг/сут или сочетанный прием никотиновой кислоты замедленного высвобождения (эндурацина) в дозе 1,5-2,0 г/сут с аторвастатином 10-20 мг/сут. ^ Биохимические методы исследования. Определение концентрации общего ХС, ТГ, ХС-ЛВП, фибриногена крови проводили по стандартным методикам в лаборатории клинической биохимии и липидного обмена (рук. - проф. В.Н. Титов). Определение уровня вчСРБ в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора фирмы “Cytimmune Sciences” США в лаборатории клинической иммунологии (рук. - проф. В.П. Масенко). Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови выполняли в лаборатории аффинных сорбентов (руко. - проф. С.Н.Покровский) НИИ экспериментальной кардиологии РКПНК методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека. Концентрацию ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда [1974]: ХС-ЛНП = ОХС ХС-ЛВП ТГ/2,2 (ммоль/л). По модифицированной формуле Фридвальда, предложенной G.Dahlen [1990] определяли содержание корригированного ХС-ЛНП (ХС-ЛНПк): ХС-ЛНПк = ОХС ХС-ЛВП ТГ/2,2 [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л). ^ Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных статистических программ STATISTICA (v.6.0). При описании количественных показателей с нормальным распределением приводились среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде MSEM (стандартная ошибка среднего) или медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовался критерий t Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий χ² и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену и метод множественной логистической регрессии использовали при изучении связи факторов риска с наличием ИБС, и количеством пораженных коронарных артерий. При этом рассчитывали отношение шансов (95% доверительный интервал) наличия ИБС в разных группах больных. Метод кривых операционных характеристик использовали для расчет а порогового уровня Лп(а). Время до первого сердечно-сосудистого осложнения оценивалось с момента госпитализации/обследования, во время которых забирали кровь для определения концентрации Лп(а). При анализе выживаемости применяли кривые Каплана-Майера и лог-ранговый тест; классическую модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом относительного риска развития серьезных событий. Уровень достоверности р был принят ^ Результаты исследования.Распространенность высокого уровня липопротеида (а). Всего в исследование включено 2120 пациентов: 1627 мужчин и 493 женщины. Женщины были старше мужчин (5710 и 5410 лет соответственно, р Мы проводили анализ обследованных мужчин и женщин по факторам риска в зависимости от наличия или отсутствия ИБС. Общее количество мужчин с ИБС, включенных в исследование, составило 1355, в том числе подтвержденных данными ангиографии – 1263 (93%). Из 266 женщин с ИБС коронарография была выполнена у 220 (83%). Группу контроля составили пациенты с неизмененными коронарными артериями: 121 мужчина и 78 женщин. Мужчины с ИБС были старше, у них чаще отмечались артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС, гиперлипидемия, курение, более высокая концентрация уровень общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ, Лп(а), ниже - ХС-ЛВП) (Табл. 1). Уровень Лп(а)>30 мг/дл выявлен у 39% больных и лишь у 13% лиц в группе контроля, рТаблица 1. Сравнительная характеристика обследованных мужчин. Группы пациентов р Показатель ИБС Без ИБС Количество пациентов 1263 121 Средний возраст, лет 54,3 9,3 52,3 11,0 Артериальная гипертония 798 (63%) 59 (52%) Курение в прошлом 382 (30%) 27 (22%) >0,1 Курение в настоящем 462 (37%) 31 (26%) Ожирение 303 (24%) 32 (28%) >0,1 Семейный анамнез ИБС 470 (37%) 29 (25%) Сахарный диабет 2 типа 169 (13%) 12 (10%) >0,1 Гиперлипидемия 868 (69%) 57 (47%) Факторы риска 2,8 + 0,8 2,2 + 1,3 Лп (а), мг/дл 33 + 1 17±2 Лп (а) > 30мг/дл 496 (39%) 16 (13%) ОХС, ммоль/л 6,1 + 1,4 5,8 + 1,3 ТГ, ммоль/л 2,3 + 1,3 2,0 + 1,0 ХС-ЛВП, ммоль/л 1,1 + 0,3 1,2 + 0,3 ХС-ЛНП, ммоль/л 4,4 + 1,3 3,7 + 0,9 Фибриноген, г/л 3,1 0,8 2,9 1,0 >0,1 вчСРБ, мг/л 3,7 3,4 3,2 3,1 >0,1 У женщин с наличием и без ИБС не отмечено отличий по возрасту, частоте классических факторов риска (Табл. 2). Наличие ИБС связано с более высокой концентрацией общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ и Лп(а), ГиперЛп(а) выявлена у 48% женщин с ИБС и у 15% женщин группы сравнения. Таблица 2. Сравнительная характеристика обследованных женщин. Группы пациентов р Показатель ИБС Без ИБС Количество пациентов 220 78 Средний возраст, лет 57,7 9,6 56,4 8,8 >0,1 Постменопауза (>55 лет) 161 (73%) 46 (59%) Артериальная гипертония 178 (79%) 55 (71%) >0,1 Курение в прошлом 28 (13%) 10 (13%) >0,1 Курение в настоящем 35 (16%) 14 (18%) >0,1 Ожирение 88 (39%) 24 (31%) >0,1 Семейный анамнез ИБС 96 (43%) 27 (35%) >0,1 Сахарный диабет 2 типа 49 (22%) 11 (14%) >0,1 Гиперлипидемия 172 (77%) 56 (72%) >0,1 Факторы риска 3,0 + 0,7 2,6 + 1,3 Лп (а), мг/дл 44 + 3 17 + 2 Лп (а) > 30мг/дл 105 (48%) 12 (15%) ОХС, ммоль/л 6,7 + 1,6 6,0 + 1,2 ТГ, ммоль/л 2,3 + 1,4 1,8 + 1,1 ХС-ЛВП, ммоль/л 1,3 + 0,4 1,4 + 0,4 >0,1 ХС-ЛНП, ммоль/л 4,7 + 1,5 3,7 + 1,0 Фибриноген, г/л 3,3 1,1 3,4 1,1 >0,1 вчСРБ, мг/л 3,1 2,6 2,4 2,4 >0,1 В общей группе обследованных (n=2120) связь с наличием ИБС продемонстрирована для большинства классических факторов риска и Лп(а). При проведении многофакторного анализа с учетом пола и возраста больных уровень Лп(а) сохранял свою независимую связь с наличием значимого поражения коронарных артерий (r=0,181, p ГиперЛп(а) у больных ИБС обычно встречается в 25-30% случаев. В нашем исследовании 600 пациентов (40%) имели уровень Лп(а) более 30 мг/дл, что, возможно, обусловлено преобладанием больных с тяжелым течением ИБС: 70% больных имели стенокардию III - IV функционального класса, 80% перенесли по крайней мере 1 инфаркта миокарда. Больные, включенные в исследование, направлялись или обращались в Отдел атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Столь тяжелый контингент больных свидетельствует о том, что вопросы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, включая коррекцию классических факторов риска атеросклероза, решаются недостаточно адекватно. Мы отметили, что клинически проявляющиеся нарушения углеводного обмена в виде ожирения и сахарного диабета не отличались у больных ИБС и с неизмененными коронарными артериями. Что касается, других классических факторов риска атеросклероза, то у мужчин с ИБС они встречались закономерно чаще по сравнению с контрольной группой, а у женщин, несмотря на более высокую частоту основных факторов, отличия не достигли статистической значимости, что, вероятно, связано с меньшим количеством наблюдений. С учетом полученных нами результатов и анализом данных литературы, можно сделать вывод, что встречаемость повышенного уровня Лп(а) в популяции достигает 15%, а среди больных ИБС - 40%. В одномоментных и проспективных исследованиях показана важная роль ГиперЛп(а) в развитии атеросклероза различных сосудистых бассейнов. В этой связи мы считаме целесообразным и предлагаем включить ГиперЛп(а) в классификацию гиперлипопротеидемий по ВОЗ/Fredrickson. В нашем исследовании 41% мужчин до 45 лет имели уровень Лп(а) более 30 мг/дл, что может свидетельствовать об участии этого показателя в развитии ИБС именно в молодом возрасте. При этом сочетание повышенного Лп(а) с другими факторами риска ассоциируется с выраженным коронарным атеросклерозом и более тяжелым течением ИБС. В нескольких клинико-анатомических исследованиях продемонстрировано, что примерно в половине случаев ИМ развивается в артериях, имевших стенозы менее 50% по диаметру (Fishbein M.C., Siegel R.J., 1996). Учитывая эти данные и полученные нами результаты, можно предполагать, что развитию инфаркта миокарда со стойким окклюзированием способствуют протромботические свойства молекулы апо(а), а в случае диффузного поражения коронарного русла - атерогенность ХС-ЛНП, входящего в состав Лп(а).^ Уровень липопротеида (а) и поражение коронарных артерий у больных различного пола и возраста. Все больные были разделены на 4 подгруппы в зависимости от количества пораженных коронарных артерий. В соответствии с клиническими проявлениями основного заболевания преобладали пациенты с тяжелым поражением коронарного русла: у 957 мужчин и 162 женщин с ИБС были гемодинамически значимые изменения в двух или трех магистральных артериях. Для выявления связи Лп(а), других липидов крови и факторов риска ИБС со степенью коронарного атеросклероза был проведен сравнительный анализ между подгруппами у мужчин и женщин. У мужчин отмечена корреляция между количеством пораженных коронарных артерий и возрастом, артериальной гипертонией, курением, семейного анамнезом, сахарным диабетом, концентрацией общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП. Медиана уровня Лп(а) в зависимости от количества пораженных коронарных артерий была равна: 8; 17; 18 и 21 мг/дл (Рис. 2). При множественном регрессионном анализе у мужчин с наличием ИБС и тяжестью коронарного атеросклероза достоверную независимую связь продемонстрировали: концентрации Лп(а), общего ХС, ТГ, артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС.^ Рис. 2. Зависимость концентрации липопротеида (а) от количества пораженных коронарных артерий у мужчин (r=0,123, p У женщин отмечена корреляция между количеством пораженных коронарных артерий и возрастом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом, концентрацией общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП и Лп(а). Медиана уровня Лп(а) в зависимости от количества пораженных коронарных артерий была равна: 11; 24; 36 и 22 мг/дл 8 (Рис. 3). При множественном регрессионном анализе, проведенном с учетом возраста, независимая связь концентрации Лп(а) с количеством пораженных коронарных артерий сохранялась.Количество пораженных коронарных артерий^ Рис. 3. Зависимость концентрации липопротеида (а) от количества пораженных коронарных артерий у женщин (r=0,205, pИзучение связи уровня липопротеида (а) с факторами риска ИБС. У мужчин не выявлено связи уровня Лп(а) с такими факторами как семейный анамнез ИБС, курение, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертония, концентрация ХС-ЛВП, вчСРБ, фибриногена. Время начала ИБС при ГиперЛп(а) было раньше, чем у пациентов с Лп(а) менее 30 мг/дл: 49,8 + 8,8 и 51,0 + 9,0, 80 мг/дл: 41% (64 из 158 человек) (рис. 4). ^ Рис. 4. Частота возникновения ИБС у мужчин до 45 лет в зависимости от концентрации Лп(а). (2=13,69, р=0,008). При расширении возрастного диапазона до 55 лет не выявлено каких-либо отличий по встречаемости мужчин с ИБС между подгруппами: 74%, 70%, 72%, 78% и 74% соответственно, 2=4,45, р=0,3. По-видимому, после 45 лет в манифестации ИБС играют роль другие факторы риска, тогда как Лп(а), на наш взгляд, имеет большее значение в развитии коронарного атеросклероза в молодом и среднем возрасте. По частоте классических факторов риска подгруппы существенно не отличались друг от друга. Нами выявлена связь уровня Лп(а) с общим ХС (r=0,21, p=0,001) и ХС-ЛНП (r=0,23, р Мы вычленили из общей когорты больных ИБС без гиперлипидемии и разделили на 2 группы: с ГиперЛп(а) (n=123, 89% мужчин, средний возраст 55,2± 9,9 лет) и концентрацией Лп(а) Так же, как у мужчин, у женщин с ГиперЛп(а) выявлено более раннее (на 2,7 года) начало ИБС, чем у женщин с Лп(а) менее 30 мг/дл: 53,1 + 8,3 и 55,8 + 10,0 лет, р^ Уровень липопротеида (а) и чрескожные коронарные вмешательства. В рамках данного исследования были подвергнуты ЧКВ 502 человека (85% мужчин, средний возраст 54,7±8,9 лет): 92 – обычной баллонной ангиопластике (ТБКА), 270 – ТБКА с имплантацией простых стентов, 140 – ТБКА с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Повторная коронарография была выполнена в течение 24 месяцев (в среднем через 93 месяца) после ЧКВ у 243 (48%) больных. Признаки рестеноза выявлены у 103 человек. Лп(а) был достоверно выше в группе рестеноза только после имплантации стентов без покрытия (Рис. 5), По другим показателям (частота различных факторов риска, концентрация липидов крови, вчСРБ, фибриногена) не выявлено отличий между группами с рестенозом и без вне зависимости от типа эндоваскулярного лечения. В группе рестеноза пациенты принимали статины существенно реже, чем в группе без рестеноза: 55% и 75%, рРис. 5. Уровень Лп(а) в зависимости от рестеноза после А – обычной баллонной коронарной ангиопластики, Б – имплантации стентов без покрытия, В – с лекарственным покрытием. Также по результатам повторной ангиографии были сформированы группы: с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза в нативных артериях (сегментах, не подвергшихся ангиопластике), их отличал между собой лишь уровень Лп(а): 49±4 (36; 13-62) мг/дл и 21±3 (12; 4-26) мг/дл, соответственно, р^ Рис. 6. Зависимость прогрессирования коронарного атеросклероза у больных, перенесших ЧКВ, от уровня липопротеида (а). Из 240 больных, которым была выполнена ТБКА с имплантацией стентов без покрытия, контрольная ангиография проведена у 145 человек: у 71 человека были выявлены признаки рестеноза внутри стента. Достоверным отличием между группами служил лишь уровень Лп(а). В аналогичном исследовании спустя год после имплантации стента рестеноз выявили у 38 из 109 человек (35%). Концентрация Лп(a) в группе рестеноза (30,5±23,9 мг/дл) была достоверно выше, чем в группе без рестеноза (16,9±11,1 мг/дл) (p Работы, посвященные быстрому прогрессированию коронарного атеросклероза, единичные (W.Terres et al, 1995; Hartmann et al, 2006). Наши результаты согласуются с работой японских авторов: у больных после инфаркта миокарда выполняли ТБКА (n=51) или стентирование (n=79) Спустя 9 месяцев прогрессирование атеросклероза было отмечалось у 65,8% лиц с ГиперЛп(а) в сравнении 29,3% больных с Лп(а) При проспективном (57±33 мес) наблюдении за 399 больными, перенесшими ЧКВ, зарегистрировано 352 осложнений у 201 (50%) человека. От общего числа осложнений количество смертельных исходов составило 16, из них 13 кардиальных [5% (4%)], нефатальных инфарктов миокарда – 31 (9%), инсультов – 3 (1%), случаев прогрессирования или возобновления стенокардии – 124 (35%), АКШ – 37 (11%), повторной ангио