Додаток до Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалівВимогидо проведення досліджень з метою підтвердженняеквівалентності генеричних лікарських засобівВимоги до проведення досліджень для підтвердження еквівалентності генеричних лікарських засобів розроблені відповідно до додатка 7 рекомендацій ВООЗ, викладених у Технічному звіті ВООЗ, серія 937 (WHO Technical Report Series 937, Annex 7 Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchagebility). Генеричні лікарські засоби, які заявлені як терапевтично еквівалентні і є взаємозамінними, мають відповідати таким же стандартам якості, що й референтний препарат. При доведенні еквівалентності генеричного препарату мають бути проведені порівняльні дослідження відповідно до вимог прийнятих в Україні, як фармакокінетичні, фармакодинамічні або клінічні дослідження. У випадках, наведених у цьому додатку, для підтвердження еквівалентності генеричного лікарського засобу може бути достатнім порівняння профілю розчинення in vitro генеричного препарату з профілем розчинення референтного препарату. У данному додатку представлені групи лікарських засобів, які не потребують проведення дослідження еквівалентності, і їхня взаємозамінність належно гарантується шляхом дотримання вимог до виробництва та стандартів якості, встановлених чинним законодавством. Для доведення еквівалентності генеричних лікарських засобів можуть бути використані альтернативні методи і підходи у разі, якщо заявник надасть належне наукове обґрунтування. У разі відсутності переконливих даних щодо терапевтичної еквівалентності та/або біоеквівалентності Центр проводить додаткові випробування, керуючись вимогами цього наказу.^ Доведення еквівалентності для реєстраціїГенеричні препарати вважаються взаємозамінними до референтного препарату, якщо доведено безпосередньо або опосередковано, що вони є терапевтично еквівалентними до референтного препарату. Для оцінки еквівалентності застосовуються такі методи: порівняльні фармакокінетичні дослідження відповідно до вимог прийнятих в Україні, під час яких вимірюється концентрація діючої речовини та/або її метаболіту (-ів) у доступній біологічній рідині, а саме: крові, плазмі, сироватці або сечі для отримання фармакокінетичних показників типу АUC і Смакс, які відображають системну дію; порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини; порівняльні клінічні дослідження; порівняльні дослідження in vitro. Придатність кожного з цих чотирьох методів для доведення еквівалентності визначається на підставі комплексної експертизи факторів, які включають характеристики діючої речовини та форми лікарського засобу. При виборі методів доведення еквівалентності застосовують такі підходи: - якщо можливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини в наявній біологічній рідині, такій як плазма, проводяться порівняльні фармакокінетичні дослідження in vivo на людях, за можливості та бажанням заявника; для лікарських засобів для орального застосування з негайним вивільненням може застосовуватися тестування in vitro за процедурою біовейвер відповідно до БСК; - якщо неможливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини у відповідній біологічній рідині, проводяться порівняльні фармакодинамичні дослідження на людях; - якщо неможливо визначити фармакокінетичний профіль, знайти прийнятні фармакодинамічні кінцеві точки, за бажанням заявника можуть застосовуватися порівняльні клінічні дослідження. Критерії, згідно з якими визначається необхідність проведення досліджень еквівалентності, наведені в розділах 2 та 3.^ Відсутність необхідності проведення дослідження еквівалентностіГенеричні лікарські засоби, наведені у цьому розділі, вважаються еквівалентними при виконанні зазначених умов і не потребують додаткових досліджень за умов дотримання вимог до виробництва та стандартів якості, встановлених чинним законодавством України та міжнародними нормами: а) лікарські засоби, які застосовуються парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово) у вигляді водних розчинів, котрі містять таку саму діючу речовину і в тій самій молярній концентрації, що і референтний препарат, і з такими ж самими або подібними допоміжними речовинами в порівнюваних з референтним препаратом концентраціях. Деякі допоміжні речовини (наприклад, буферні розчини, консерванти та антиоксиданти) можуть відрізнятися за умови доведення, що у даних концентраціях вони не впливають на безпечність та/або ефективність лікарського засобу; б) лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними і є розчинами для орального застосування (наприклад, сиропи, еліксири і настойки), котрі містять діючу речовину в тій же молярній концентрації, що і референтний препарат, і містять, в основному, такі ж допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях. При експертизі звертається увага на концентрації та властивості допоміжних речовин, про які відомо, що вони впливають на проходження шлунково-кишковим трактом (ШКТ), проникність у ШКТ і таким чином абсорбцію або стабільність діючої речовини в ШКТ; в) лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними і знаходяться у формі порошків для приготування розчинів, і якщо розчин відповідає вищенаведеним вимогам «а» або «б»; г) лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними і є газами; ґ) лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними і є вушними або очними лікарськими засобами, виготовленими у вигляді водних розчинів, котрі містять таку ж саму діючу речовину (-и) в такій самій молярній концентрації (-ях) і, по суті, такі ж допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини (наприклад, консерванти, буфери, речовини, які коригують густину, або згущувачі) можуть відрізнятися за умови доведення, що при їх використанні не передбачається вплив на безпечність та/або ефективність лікарського засобу; д) лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними і є препаратами місцевої дії, виготовленими у вигляді водних розчинів, котрі містять таку ж діючу речовину (-и) в такій самій молярній концентрації (-ях) і, по суті, такі ж самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що і референтний препарат; е) лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними і є водними розчинами у формі інгаляційно-розпилюючих небулайзером препаратів, або назальні спреї, які застосовуються за допомогою практично однакових пристроїв і котрі містять таку ж саму діючу речовину (-и) в такій самій молярній концентрації (-ях) і, по суті, такі ж допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що і референтний препарат. Лікарський засіб може містити інші допоміжні речовини за умови доведення, що при їх використанні не передбачається вплив на безпечність та/або ефективність лікарського засобу. Для випадків «б», «в», «ґ», «д» та «е» заявник повинен довести, що допоміжні речовини у фармацевтично еквівалентному препараті є, по суті, такі самі і в порівнюваних концентраціях, як і в референтному препараті або, за можливості (наприклад, у випадках «ґ» і «е»), якщо при їх використанні не передбачається вплив на безпечність та/або ефективність препарату. У випадку, коли заявник не може надати таку інформацію і не має доступу до відповідних даних, він повинен провести відповідні дослідження для доказу відсутності впливу різних допоміжних речовин або допоміжних пристроїв на безпечність та/або ефективність лікарського засобу.^ Необхідність підтвердження еквівалентності in vivo та in vitroДля генеричних лікарських засобів необхідно надавати документацію, яка доводить їх еквівалентність до референтного препарату, за винятком випадків, наведених у розділі 2.^ 3.1 Дослідження in vitro Для підтвердження еквівалентності лікарських засобів у твердих дозованих формах системної дії для орального застосування можуть бути проведені дослідження in vitro. Прийняття рішення щодо реєстрації генеричного лікарського засобу без проведення досліджень біоеквівалентності in vivo на підставі досліджень in vitro відповідно до світової практики має назву проходження за процедурою «біовейвер». Процедура біовейвер базується на БСК, яка дозволяє розділити всі діючі речовини на чотири класи відповідно до їх розчинності у водних розчинах і ступеня проникнення. Коли вищезазначені показники комбінують з розчиненням лікарського засобу, то система враховує три головні фактори: розчинення препарату, біофармацевтичну розчинність і ступінь проникнення діючої речовини. Всі діючі речовини поділяються на чотири класи згідно з класифікацією БСК: - клас 1: речовини з високою розчинністю і високим ступенем проникнення; - клас 2: речовини з низькою розчинністю і високим ступенем проникнення; - клас 3: речовини з високою розчинністю і низьким ступенем проникнення; - клас 4: речовини з низькою розчинністю і низьким ступенем проникнення. На основі даних щодо розчинності та ступеня проникнення діючої речовини, а також характеристик розчинення лікарського засобу підхід БСК надає можливість відмовитись від проведення дослідження біоеквівалентності in vivo для швидкорозчинних лікарських засобів. Лікарські засоби для орального застосування, для доведення еквівалентності яких не можна обмежуватись лише даними досліджень in vitro, наведені в розділі 3.2. Речовини з високою біофармацевтичною розчинністю – це речовини, найвища одноразова доза (рекомендована ВООЗ) яких розчиняється у 250 мл або у меншому об’ємі кожного з трьох буферних розчинів зі значеннями рН 1,2-6,8. Всі інші речовини вважаються такими, що мають низьку розчинність. Залежність профілю розчинності діючих речовин від значення рН слід визначати при температурі (37±1)оС у водних розчинах, проводячи не менше ніж по три визначення при кожному значенні рН. Речовини з високим ступенем проникнення – це речовини, які мають ступінь абсорбції більше 85% при вивченні шляхом визначення масобалансу або порівнянні з внутрішньовенною дозою референтного препарату. Всі інші речовини вважають такими, що мають низький ступінь проникнення. Прийнятним при визначенні ступеня проникнення діючих речовин могло б стати дослідження кишкової перфузії у людей in vivo. При застосуванні даного методу необхідно показати придатність методології, включаючи визначення ступеня проникнення відносно референтної діючої речовини, відмітити, які фракції дози абсорбувались на рівні не менше 85%, а також результати негативного контролю. Крім того, ступінь проникнення діючої речовини можна визначати за такими альтернативними методиками:- in vivo або in situ кишкова перфузія з використанням моделей тварин;- in vitro проникнення через моношар культури епітеліальних клітин (наприклад, Сасо-2) при використанні стандартного зразка речовини з відомим ступенем проникнення. Запровадження випробувань in vitro як альтернативи дослідження біоеквівалентності in vivo для генеричних лікарських засобів у твердих дозованих формах з негайним вивільненням слід використовувати тільки для тих препаратів, які мають дуже швидке або швидке розчинення і діючі речовини яких належать до класів 1, 2, 3 згідно з БСК. При доведенні еквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного препарату дані випробувань in vitro за тестом Розчинення мають показати подібність профілів розчинення цих препаратів. Лікарський засіб вважають дуже швидкорозчинним, якщо не менше 85% від вказаної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин при використанні приладу з лопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв) у кожному з досліджуваних середовищ об’ємом 900 мл або менше: - рН 1,2 розчин кислоти хлористоводневої; - рН 4,5 ацетатний буферний розчин; - рН 6,8 фосфатний буферний розчин. Лікарський засіб вважають швидкорозчинним, якщо не менше 85% від вказаної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин при використанні приладу з лопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв) у кожному з досліджуваних середовищ об’ємом 900 мл або менше: - рН 1,2 розчин кислоти хлористоводневої; - рН 4,5 ацетатний буферний розчин; - рН 6,8 фосфатний буферний розчин. При прийнятті рішення щодо рекомендації до реєстрації генеричного лікарського засобу за процедурою біовейвер необхідно розглянути: а) розчинність та ступінь проникнення діючої речовини; б) профілі розчинення генеричного та референтного препаратів у середовищах розчинення зі значеннями рН 1,2, 4,5 та 6,8; в) інформацію щодо допоміжних речовин, які входять до складу лікарського засобу; г) можливі ризики прийняття помилкового рішення щодо біовейвера з урахуванням випадків, коли для доведення біоеквівалентності необхідні дослідження in vivo. У всіх випадках необхідно довести, що допоміжні речовини, які входять до складу генеричного лікарського засобу, добре вивчені для препаратів, які містять дану діючу речовину, і що допоміжні речовини не призведуть до відмінностей між генеричним і референтним препаратами з точки зору абсорбції (тобто не вплинуть на шлунково-кишкову моторику або взаємодію з процесами переносу), або не призведуть до взаємодій, які змінюють фармакокінетику діючої речовини. Необхідно обґрунтувати те, що кожна допоміжна речовина, яка входить до складу генеричного препарату, добре вивчена і не впливає на моторику ШКТ або інші процеси, які обумовлюють абсорбцію, шляхом надання такої інформації: - допоміжні речовини, що входять до складу референтного препарату або низки інших препаратів з такою ж діючою речовиною, такі самі, як і допоміжні речовини в генеричному, і ці препарати зареєстровані в провідних країнах світу; - кожна допоміжна речовина знаходиться в генеричному препараті в такій самій кількості, як і в референтному, або в такій кількості, яка зазвичай застосовується для даного виду дозованої форми. Чим подібнишим є склад генеричного препарату до складу референтного відносно допоміжних речовин, тим нижчим буде ризик неправильного рішення щодо еквівалентності при застосуванні процедури біовейвер, яка базується на БСК. Рекомендація до державної реєстрації генеричного препарату з викорис-танням порівняльних досліджень розчинення in vitro повинна базуватися на отриманні профілів розчинення. Коли порівнюють генеричний та референтний препарати, профілі розчинення можна вивчати, застосовуючи як один із підходів модельно-незалежний метод з обчисленням фактора подібності (f2). Дані для профілів розчинення двох препаратів (генеричного і референтного або препаратів з двома дозуваннями від одного виробника) слід отримувати в однакових умовах тестування при застосуванні приладу, який відповідає вимогам Європейської Фармакопеї або ДФУ, і використовуючи або метод з лопаттю (50 (75) обертів на хвилину), або з кошиком (100 обертів на хвилину) при значенні рН середовища 1,2, 4,5 і 6,8 (буферні розчини можуть бути або фармакопейними або іншими з таким самим значенням рН і буферної ємності, при достатньому аргументуванні) та температурі (37±0,5)оС. Зразки необхідно відбирати через певні інтервали часу, щоб можна було визначити профіль розчинення лікарського препарату повністю, наприклад, через 10, 15, 20, 30, 45 і 60 хв. Необхідно вивчати не менше ніж 12 окремих значень у кожній часовій точці контролю для кожного з препаратів (генеричного і референтного). Для розрахування фактора подібності (f2) слід використати дані, які мають стандартне відхилення середнього значення менше 20% у першій часовій точці контролю і менше 10% у наступних точках за умови, що після переходу у розчин 85% референтного препарату потрібно враховувати тільки одну точку. Для розрахування f2 необхідно використовувати результати вимірів не менше ніж у трьох точках контролю (не враховуючи нульової). Значення фактора подібності (f2) 50 і більше (50-100) свідчить про подібність або еквівалентність двох кривих, тобто - про еквівалентність in vitro двох препаратів. Фактор подібності (f2) розраховується за формулою:f2 = 50 · log {[ 1 + (1/n)Σt=1n ( R(t) –T(t) )2 ] – 0,5 · 100 } ,де: n – кількість точок контролю; R(t) – середнє значення кількості діючої речовини референтного препарату, що перейшла в розчин при кожній зазначеній точці відбору, %; T(t) – середнє значення кількості діючої речовини досліджуваного (генеричного) препарату, що перейшла в розчин при кожній зазначеній точці відбору, %. Якщо референтний і генеричний препарати дуже швидко розчинні, тобто не менше 85% діючої речовини розчиняється протягом 15 хвилин або менше у всіх трьох середовищах, профілі розчинення порівнювати не потрібно. Можна використовувати й інші придатні статистичні методи для порівняння профілів розчинення за умови, що для визначення придатності застосовуються одні і ті ж критерії (різниця між профілями повинна становити не більше 10%). Рішення щодо рекомендації до державної реєстрації генеричного лікарського засобу у твердій дозованій формі для орального застосування за процедурою біовейвер на підставі досліджень in vitro можуть бути прийняті у таких випадках:1. Генеричний препарат, до складу якого входить діюча речовина, що має високу розчинність і високий ступінь проникнення (клас 1 БСК), може бути рекомендований до реєстрації за результатами досліджень in vitro за умови, що: - препарат належить до швидко розчинних і профіль його розчинення подібний до профілю розчинення референтного препарату у буферних розчинах зі значеннями рН 1,2, 4,5 і 6,8 при використанні методу з лопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв), тобто має f2 ≥ 50 (або відповідає еквівалентним статистичним критеріям); - препарат належить до дуже швидко розчинних, як і референтний препарат. Ці препарати вважаються еквівалентними і їх профілі розчинення порівнювати не потрібно.2. Генеричний препарат, до складу якого входить діюча речовина, що має високу розчинність і низький ступінь проникнення (клас 3 БСК), може бути рекомендованим до реєстрації за процедурою біовейвер за умови, що він має такий самий або подібний кількісний і якісний склад, що і референтний препарат, відповідає вимогам щодо подібності профілів розчинення, і співвідношення ризик-переваги додатково підтверджені з точки зору ступеня, місця і механізму абсорбції. Загалом, ризики, пов’язані з невідповідним рішенням щодо еквівалентності препаратів, необхідно оцінювати критичніше, коли ступінь абсорбції низький (особливо, якщо fабс Якщо виявиться, що ризик неправильного рішення по процедурі біовейвер і пов’язані з ним ризики для здоров’я населення і окремих пацієнтів прийнятні, генеричний препарат допускається до реєстрації за процедурою біовейвер за умови, що генеричний лікарський засіб і референтний препарат належать до дуже швидкорозчинних, тобто коли не менше 85% від вказаної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин.3. Генеричний лікарський засіб, до складу якого входить діюча речовина, що має високу розчинність при значенні рН 6,8, але не при рН 1,2 або рН 4,5, з високим ступенем проникнення (деякі сполуки із слабокислими властивостями, що належать до класу 2 БСК), може бути рекомендований до реєстрації за процедурою біовейвер за умови, що він має такий самий або подібний кількісний і якісний склад, що й референтний, і сам генеричний препарат: - швидкорозчинний (85% діючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин і менше) в буферному розчині зі значенням рН 6,8; - має такі ж профілі розчинення, розраховані за допомогою фактора подібності (f2) або еквівалентної статистичної оцінки, як і референтний препарат при трьох значеннях рН 1,2, 4,5 і 6,8. Для генеричних лікарських засобів, до складу яких входять діючі речовини класу 2 БСК із співвідношенням доза:розчинність 250 мл або менше при значенні рН 6,8, необхідно додатково критично оцінювати допоміжні речовини щодо їх якісного та кількісного складу. Крім того, у випадку, коли Смакс критичне щодо терапевтичної ефективності діючої речовини, то ризик неправильного рішення по процедурі біовейвер і пов’язані з ним ризики для здоров’я населення і окремих пацієнтів недопустимі.^ 3.2. Дослідження in vivo Для препаратів, які не наведені у розділах 2 і 3.1, у лікарських формах, що передбачають розчинення в організмі при їх вживанні, доводиться еквівалентність in vivo шляхом дослідження фармакокінетичної біоеквівалентності, порівняльного дослідження фармакодинаміки або шляхом порівняльних клінічних випробувань. Доведення еквівалентності in vivo потрібне у випадку, коли існує ризик того, що можливі відмінності у біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності препарату, наприклад: а) оральні препарати системної дії з негайним вивільненням, коли до них застосовуються один або декілька таких критеріїв: - критичне застосування лікарського засобу; - вузьке терапевтичне вікно (межі ефективності/безпечності), крута крива доза-відклик; - документально підтверджені проблеми щодо біодоступності або біонееквівалентності, які пов'язані з діючою речовиною або її лікарськими формами (які не мають відношення до розчинення); - дані стосовно того, що на біоеквівалентність може впливати поліморфізм діючої речовини, допоміжні речовини та/або технологічні процеси, які використовуються у виробництві; б) неоральні та непарентеральні препарати системної дії (такі як трансдермальні пластирі, супозиторії, нікотинові жувальні гумки, гель тестостерону і трансдермальні контрацептиви); в) препарати з модифікованим вивільненням системної дії (У деяких випадках висновок Центру щодо реєстрації може базуватися на інформації з кореляції in vivo-in vitro і даних in vitro щодо препаратів з модифікованим вивільненням за умови, що це не є первинна державна реєстрація лікарської форми з модифікованим вивільненням); г) препарати з фіксованою комбінацією системної дії, у яких, як мінімум, для однієї діючої речовини потрібне проведення дослідження in vivo.г) препарати не у вигляді розчинів, несистемної дії (наприклад, для орального, назального, офтальмологічного, дерматологічного, ректального або вагінального застосування) та без системної абсорбції. У цих випадках еквівалентність доводять шляхом проведення, наприклад, порівняльних клінічних або фармакодинамічних, дерматофармакокінетичних досліджень та/або досліджень in vitro. Проведення досліджень біоеквівалентності in vivo здійснюється у порядку, визначеному для проведення клінічних випробувань.Директор ДП «Державнийфармакологічний центр»МОЗ України В.Т. Чумак