/home/server5/dogendocs/pars_docs/tw_refs/84/83196/83196.doc13.03.127:12 ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ В ПРОГРАММЕ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИПрофессор, доктор мед. наук О.Ф.СероваМосковский областной научно-исследовательский институт акушерстваи гинекологии Министерства здравоохранения РоссииПроблема невынашивания беременности (НБ) до настоящего времени остается одной из наиболее сложных. Случаи НБ, как и другие неблагоприятные исходы беременности, вызывают сильнейшую психоэмоциональную реакцию у потенциальных родителей и задача врача заключается в выяснении причин неудачи, проведении обоснованной предгравидарной подготовки, максимально способствующей нормальному течению последующей беременности. Известно, что немаловажную роль в этиологии невынашивания беременности ранних сроков играют гормональные нарушения [1, 2]. Для их коррекции предлагаются различные схемы лечения, однако нет единства во взглядах на целесообразность и эффективность применения тех или иных гормональных препаратов. Целью настоящего исследования явилось патогенетическое обоснование коррекции недостаточности лютеиновой фазы при различных видах гормональных нарушений у женщин с НБ в предгравидарный период.Материал и методы исследования. Под наблюдением находилась 221 пациентка в возрасте 1940 лет с НБ в анамнезе, причем в 146 (66,1%) случаях отмечалось неоднократное прерывание беременности. У 167 (75,5%) пациенток по тестам функциональной диагностики выявлялась недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла. Клинически нарушения функции яичников проявлялись олигоменореей - у 121 (72,4%) женщины, дисфункциональными маточными кровотечениями - у 17 (10,2%), перименструальными выделениями - у 12 (7,2%) пациенток, у 6 (3,6 %) - вторичной аменореей, лишь в 8 (4,8%) случаях отмечались регулярные менструации. Характер и степень нарушения функции яичников определялись по результатам исследования уровня стероидных гормонов в сыворотке крови и морфологического анализа биоптатов эндометрия, полученных с помощью аспирационной кюретки пайпель на 24-26 дни менструального цикла.Результаты исследования и их обсуждение. Изучение содержания в сыворотке крови обследуемых женщин гонадотропных и стероидных гомонов показало, что неполноценность II фазы наблюдалась преимущественно в следующих случаях. 1. При стертых формах синдрома поликистозных яичников (ПКЯ), о чем свидетельствовал высокий уровень ЛГ (12,8±2,3 МЕ/л, р 2. При повышенном уровне пролактина (1020 30 мМЕ/л р = 0,03) -у 29 (17,4%) женщин. Показатели гонадотропных гормонов в этих случаях были умеренно снижены или соответствовали норме - ЛГ (2,1±0,8 МЕ/л), ФСГ (1,9±0,6 МЕ/л). Отмечалась абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность (содержание прогестерона в крови 17,8±1,3 нмоль/л; р0,05). Галакторея имела место лишь у 8 (27,6%) пациенток с изменением сывороточного уровня пролактина, причем ее наличие не зависело от степени гиперпролактинемии. При дополнительном обследовании этих пациенток (рентгенография черепа и компьютерная томография головного мозга, осмотр окулистом, нейрохирургом) исключено наличие макро- или микроаденомы гипофиза. 3. При высоком уровне тестостерона в сыворотке крови (6,72±0,8пг/мл, р 0,05). У 31 (79,5%) пациентки отмечалось повышенное выделение метаболитов андрогенов с мочой, определяемых с помощью анализа на 17-КС (61,3±4,7). В 14 случаях (35,9%) обнаружено увеличение содержания надпочечниковых андрогенов (ДАЭС 4,8 ±1,6 мкг/мл, р 4. При низких показателях ЛГ (1,18±0,6 МЕ/л, р 5. При нормальных показателях эстрадиола и гонадотропных гормонов нормальные значения или умеренное изолированное снижение уровня прогестерона (до 18,4±1,3 нмоль/л) наблюдалось в 23 (13,7%) случаях. Как правило, это наблюдалось на фоне хронических воспалительных заболеваний матки и придатков, которые, по-видимому, и обусловливали гипофункцию яичников и/или нарушение рецепторного аппарата эндометрия. 6. При изменении функционального состояния щитовидной и поджелудочной желез у 25 (14,9%) больных. Диффузное увеличение щитовидной железы определялось у 21 женщины (13%), сахарный диабет I типа - у 4 (2,4%) пациенток. Во всех случаях определялось умеренное снижение содержания прогестерона в лютеиновую фазу цикла (17,4±1,4 нмоль/л). Нарушение функции яичников у этих женщин во многом зависело от степени тяжести, длительности и характера течения, а также степени компенсации основного заболевания. Коррекция недостаточности лютеиновой фазы у пациенток с НБ предполагает, прежде всего, адекватную, индивидуально подобранную гормональную терапию. При стертых формах СПКЯ с нейроэндокринными нарушениями гормональной терапии пациенток предшествовало назначение рациональной диеты, лечебной физкультуры, витаминных препаратов. Восстановление менструального цикла у этих пациенток достигалось гестагенными препаратами (дюфастон 10 мг 2 раза в день перорально или прогестерон 1% - 1,0 мл внутримышечно с 16 по 25 день цикла в течение 2-3 месяцев). При нормализации обменных нарушений назначались гестаген-эстрогенные препараты РЕГУЛОН, НОВИНЕТ, силест (по 1 таблетке с 5 по 25 день менструального цикла в течение 3 месяцев). Благодаря низкому содержанию гормонов и высокоэффективному гестагенному компоненту эти препараты не оказывают анаболического, андрогенного действия, не влияют на липидный спектр крови и артериальное давление. Кроме того, применение РЕГУЛОНа оказывает положительный эффект при дисменорее и предменструальном синдроме. При повышенном содержании тестостерона в сыворотке крови назначались препараты, содержащие гестаген с антиандрогенным действием: диане-35 по 1 таблетке с 5 по 25 день менструального цикла в течение 3-6 месяцев или андрокур 10 мг с 1 по 10 день цикла в сочетании с диане-35 в течение 3 месяцев. При умеренной гиперандрогении применялся РЕГУЛОН. На фоне терапии РЕГУЛОНом отмечалось существенное уменьшение андрогензависимых изменений кожи у 21 из 26 (80,8%) пациенткок (исчезновение акне, уменьшение потливости, себореи). Этот эффект обусловлен способностью препарата повышать в сыворотке крови концентрацию белков, связывающих половые стероиды и снижать концентрацию свободного тестостерона [1, 3, 4]. Пациенткам с гиперпродукцией надпочечниковых андрогенов лечение проводилось глюкокортикоидами в индивидуально подобранных дозах (дексаметазон 0,25-0,75 мг в сутки или метипред 2-4 мг) под контролем ДАЭС крови и/или 17-КС мочи и тестов функциональной диагностики в течение 2-3 месяцев. Гиперпролактинемия корригировалась назначением БРОМКРИПТИНа РИХТЕР или парлодела в индивидуально подобранных дозах (2,5-5,0 мг) под контролем уровня пролактина в сыворотке крови и тестов функциональной диагностики. Длительность лечения составляла 3-6 месяцев. Более стойкий эффект и лучшая переносимость препарата наблюдались при приеме БРОМКРИПТИНа-РИХТЕР. На фоне терапии этим препаратом уже через месяц у всех пациенток нормализовался уровень пролактина, у 8 пациенток прекратилась галакторея, через 2-3 месяца нормализовался менструальный цикл. При низком содержании гонадотропных гормонов в сыворотке крови применялись синтетические комбинированные гестаген-эстрогенные препараты (РЕГУЛОН, НОВИНЕТ, силест по обычной схеме в течение 2-3 месяцев). Прогестероновая недостаточность, развивающаяся как следствие хронических воспалительных заболеваний гениталий (показатели гонадотропных гормонов не изменены), корригировалась после проведения противовоспалительной терапии. Необходимым условием эффективности терапии этих пациенток является устранение инфекционных агентов, восстановление обменных процессов в яичниках и матке (физиолечение, энзимотерапия). Гормональная коррекция осуществлялась гестаген-эстрогенными препаратами по обычным схемам (РЕГУЛОН, НОВИНЕТ). Нормализация функции яичников при сопутствующей эндокринной патологии (гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа) осуществлялась после компенсации основного заболевания гестагенами во II фазу менструального цикла (дюфастон, прогестерон) или микродозированными гестаген-эстрогенными препаратами. У пациенток с сахарным диабетом оптимально применение НОВИНЕТа, который содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, так как он не оказывает отрицательного влияния на метаболические процессы в организме женщин. Ни в одном случае лечение НОВИНЕТом не сопровождалось увеличением дозы инсулина. Не отмечено влияния препарата на массу тела, артериальное давление. На фоне приема НОВИНЕТа не наблюдалось существенных изменений уровня глюкозы, показателей липидного обмена, белкового состава крови. Оценка гормональной функции яичников и эффективности проводимой терапии проводилась по клиническим данным, тестам функциональной диагностики, уровню гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови пациенток. Восстановление регулярного двухфазного менструального цикла и нормализация гормональных показателей в течение первых двух месяцев после завершения лечения наблюдались у 154 (92,2%) женщин. В 13 случаях (7,8%) сохраняющейся умеренной недостаточности лютеиновой фазы планирование последующей беременности рекомендовалось на фоне приема дюфастона (10 мг 2 раза в день) с 16 по 25 день цикла. Патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия у пациенток с гормональнообусловленным генезом невынашивания после проведенной терапии позволило выявить у 152 (91,1%) наличие адекватных II фазе менструального цикла секреторных преобразований слизистой оболочки матки. О полноценности лютеиновой фазы свидетельствовала характерная складчатость стенок маточных желез (рис. 1а), их широкие устья, наличие секрета в них, а также большого числа сосочков эпителия, выбухающих в просвет. Эпителиоциты были представлены высокими активными клетками с выраженной щеточной каймой. Поверхностный маточный эпителий выглядел как неровный, местами выбухающий слой клеток, лежащих на более толстой базальной мембране по сравнению с фазой пролиферации. Строма была представлена только фибробластами без заметной децидуальной реакции, в ней оказалось много расширенных капилляров синусоидов. Вместе с тем, редко встречались мелкие лимфоциты эндометриальные гранулоциты. Совпадение строения эндометрия при пайпель-биопсии на 26-27 дни цикла с картиной поздней фазы секреции является достаточным основанием для констатации достигнутой лекарственной коррекции выявляемых ранее гормональных нарушений. Однако информационная ценность приведенных выше морфологических изменений эндометрия оказалась различной. Наибольшее значение для дагностики поздней фазы секреции имело обнаружение широких устьев и извитого хода маточных желез с дополнительными ветвями. В то же время практически не выявлялась децидуальная реакция стромы, поскольку она, вероятно, не достигала поверхностных слоев, концентрируясь вокруг спиральных артерий в более глубоких отделах функционального слоя эндометрия. У 15 женщин (8,9%) наблюдалось несоответствие морфологической картины эндометрия поздней стадии секреции, что позволяло говорить о сохраняющейся неполноценности лютеиновой фазы, а следовательно, недостаточном эффекте проведенной терапии.Заключение. Гормональная терапия женщин с НБ в предгравидарный период должна быть индивидуально подобранной в зависимости от характера и степени нарушений функции яичников. Среди комбинированных гестаген-эстрогенных препаратов существенными преимуществами обладают низкодозированные и микродозированные оральные контрацептивы последнего поколения (РЕГУЛОН, НОВИНЕТ) ввиду их высокой эффективности, хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов (андрогенный, анаболический эффекты, влияние на АД, содержание липидов, глюкозы в плазме крови). Литература Избранные лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. А.Н. Стрижакова и др. М.: Медицина,1998. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. // Акушерство и гинекология. – 1996. №4. С.3–5. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.: Медицина, 1986. Michel M.Z., Khong T.Y. // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1990. – Vol.97. P.984–988.