8. Замещение одних функциональных групп на другие Как мы уже указывали, материал предлагаемого учебного пособия построен по технологическому признаку, т.е. по методам синтеза целевого продукта. Во многих случаях прямое введение функциональной группы невозможно или нецелесообразно. Поэтому к второму блоку относятся реакции замены одних групп на другие и реакции трансформации введенных групп (окисление, восстановление, диазотирование и т.п.). Реакции замены одной группы на другую часто целесообразно рассматривать в контексте прямых методов введения функциональных групп (например, замену гидроксила в спиртах – в разделе "галогенирование", замещение сульфогруппы нитрогруппой – в разделе "нитрование", замену диазониевой группы – в связи со свойствами диазосоединений и т.п.)Данный раздел посвящен главным образом рассмотрению нуклеофильной замены галогена на другие функциональные группы.^ 8.1. Нуклеофильное замещение галогена в молекуле органического соединения Атом галогена в молекуле органического соединения с успехом может быть замещен на другие группы атомов, что создает широкие возможности для синтеза биологически активных соединений, исходя из галогенпроизводных. Так, на основе галогензамещенных могут быть получены амины, спирты, фенолы, эфиры, тиолы, сульфиды, алкилнитриты и нитроалканы, нитрилы и изонитрилы, алканы, алкены и др. соединения. Благодаря этому, реакции нуклеофильного замещения галогена являются весьма важными и распространенными в синтезе лекарственных веществ. Они используются в синтезе димедрола, фенацетина, азалина, сульфапиридазина, сульфалена, сульфадиметоксина, диакарба, азафена, папаверина, левомицетина, витаминов В2 и В6 и т.д.^ 8.1.1. Основные сведения о механизме реакции Нуклеофильное замещение в ряду галогеналканов может осуществляться как по SN1, так и по SN2 механизмам. В первом случае лимитирующей скорость процесса стадией является диссоциация галогеналкана по связи C-Hal с образованием карбкатиона: Таким образом, скорость процесса в этом случае не должна зависеть от концентрации нуклеофила. При достаточно большом времени существования иона карбения для оптически активных галогеналканов должна наблюдаться рацемизация. При соизмеримых величинах констант скоростей последовательных стадий процесса одна сторона катиона будет экранирована сольватированным галогенид-анионом и атака нуклеофила будет более вероятна с другой стороны, что приведет к преимущественному обращению конфигурации. Однако основной причиной отсутствия полной рацемизации является то, что во многих случаях продукты реакции образуются не из свободных карбокатионов, а из ионных пар Молекула исходного соединения (например, алкилхлорид) может диссоциировать с образованием контактной ионной пары (а), сольватно-разделенной ионной пары (b) и диссоциированных сольватированных ионов (с). В контактной ионной паре ассиметрия в значительной мере сохраняется, а потому нуклеофильная атака приводит к обращению конфигурации. При атаке сольватно-разделенной пары селективность снижается, что приводит к большей рацемизации. Если образуется свободный R, то рацемизация должна быть полной. Обычно обращение конфигурации при механизме SN1 составляет от 5 до 20%. В случае мономолекулярного замещения может протекать ряд побочных процессов, протекающих через стадию образования иона карбения, в частности, элиминирование (EI): Бимолекулярное замещение SN2 обычно проходит как синхронный процесс: При этом механизме нуклеофил Y приближается к субстрату со стороны, противоположной уходящей группе. Реакция представляет собой одностадийный процесс, в котором промежуточное соединение не образуется. Связь С-Y образуется одновременно с разрывом связи С-Х. При таком механизме скорость процесса существенно зависит как от природы, так и от концентрации нуклеофила. Реакция всегда сопровождается обращением конфигурации. Побочной может быть реакция Е2. Необходимо помнить о том, что термины SN1 и SN2 указывают лишь на молекулярность, но не на порядок реакции. Поэтому скорость реакции, протекающей по механизму SN2 будет отвечать уравнению реакции второго порядка лишь в случае, когда оба компонента находятся в малых и контролируемых концентрациях. При большом избытке нуклеофильного агента реакция может протекать по первому или дробному порядку. Аналогичное положение может создаться, когда оба компонента не являются кинетически независимыми (например, при образовании ионных пар в неполярных растворителях). Ингольд отмечает, что и для реакции SN1 не всегда характерен первый порядок. Очевидно, что влияние полярности среды на скорость и механизм процесса будет достаточно сильным. Тип механизма (SN1 или SN2) зависит от структуры реагирующих соединений. Природа галогена обычно мало влияет на механизм реакции, но значительно изменяет ее скорость. С увеличением разветвленности R начинает преобладать механизм SN1, так как при этом создаются стерические препятствия для прохождения реакции по механизму SN2 и увеличивается стабильность промежуточного карбкатиона. Чем выше нуклеофильность реагента, тем вероятнее механизм SN2. Аллилгалогениды легко вступают в реакции нуклеофильного замещения. В условиях благоприятных для протекания мономолекулярных реакций образуется смесь двух соединений, так как промежуточный мезомерный аллилкатион может приводить к двум различным продуктам: При механизме SN2 перегруппировка не происходит. В ароматическом ряду (галоген в ядре) замещение идет значительно труднее. По мономолекулярному механизму реакция протекает лишь в исключительных случаях. Примером может служить получение гидроксисоединений из солей диазония: Обычно нуклеофильная замена галогена в ароматическом ядре протекает по бимолекулярному механизму SNAr. В отличие от описанного для алкилгалогенидов реакция идет не по синхронному механизму, так как атакующий нуклеофил способен образовать новую связь раньше, чем порвется старая, и первая стадия, обычно, определяет скорость всей реакции:Однако описанный механизм не является единственно возможным. С помощью меченого атома углерода было показано, что в арилгалогенидах не содержащих активирующих групп, замещающая группа становится не только к тому атому углерода, где был галоген, но в равной степени и к соседнему атому: Идентичность соседних положений при отсутствии других заместителей в ядре объясняется тем, что реакция идет по механизму отщепления-присоединения (кинезамещения) через стадию образования 1,2-дегидробензола:^ Промежуточное образование дегидробензола было доказано как физико-химическими, так и чисто химическими методами. Условия проведения и ход реакций нуклеофильной замены галогена зависят от многих факторов. При выборе оптимальных условий проведения процесса необходимо учитывать особенности химического строения субстрата и нуклеофильного реагента, полярность среды, природу уходящего галогена. Относительно связи строения субстрата и его реакционной способности нужно отметить следующее. Скорости SN1 реакций алкильных производных возрастают в ряду первичный алкил, вторичный, третичный. Так, константы скоростей реакций гидролиза алкилбромидов при 50°С для R = -C2H5; (CH3)2CH-; (CH3)3C- относятся соответственно как 1 : 11,6 : 1,2.106. Пространственные препятствия в этом случае не имеют большого значения. Более того, увеличение объема заместителей дестабилизирует исходное состояние в большей степени, чем переходное, что должно приводить к увеличению скорости диссоциации. Особенности строения молекулы субстрата, приводящие к стабилизации образующегося карбкатиона должны приводить к ускорению реакции SN1 замещения. Это достигается, в частности, при наличии в -положении к реакционному центру фенильных или аллильных заместителей, а также атомов, имеющих неподеленную пару электронов. При этом по силе активации один -фенильный радикал соответствует примерно двум алкильным заместителям. Что касается влияния строения субстрата на скорость SN2 замещения, то порядок изменения реакционной способности при переходе от первичного к третичному радикалу прямо противоположен наблюдаемому при SN1 замещении. Первичные галогенпроизводные реагируют очень гладко, вторичные – значительно хуже, а третичные часто не реагируют вообще. Пространственные эффекты играют в SN2 замещении важную роль и низкая скорость для третичных галогенидов объясняется, в частности, пространственными препятствиями для атаки нуклеофилом. Таким образом, при переходе от первичного алкилгалогенида к третичному, механизм реакции может измениться от бимолекулярного до мономолекулярного. Переход от одного механизма к другому не является резким и зависит от ряда конкретных условий. Принципиально возможно протекание реакции по двум механизмам одновременно. В ароматических галогенидах, как уже отмечалось, замещение практически всегда происходит по бимолекулярному механизму. Исключением является разложение солей диазония. Влияние других заместителей в ароматическом кольце на легкость замещения галогена изучалось очень широко. Наличие электроноакцепторных заместителей в орто-, пара-положениях существенно облегчает реакцию SN2 замещения, электронодонорных – затрудняет ее. Сильное ускорение процесса замещения галогена под влиянием орто- и пара-расположенных нитрогрупп хорошо известно. Так, 2,4,6-тринитрогалогенбензолы очень легко реагируют с водой, спиртами, аммиаком, первичными и вторичными аминами, образуя пикриновую кислоту, ее эфиры или амиды. Динитрогалогенбензолы реагируют с подобными реагентами медленнее, а мононитро – значительно медленнее. Так, пикрилхлорид гидролизуется также легко, как хлорангидрид кислоты, замена галогена в о- и п-хлорнитробензоле проходит в щелочном растворе при 130-150°С, а хлорбензол гидролизуется до фенола лишь при температуре 350-400°С и давлении выше 30 МПа под действием 5% раствора щелочи. В орто- и пара-замещенных хлорбензолах легкость замещения хлора на гидроксил определяется рядом: NO2 >> SO3H > COOH. При этом активация за счет NO2-группы на несколько порядков выше активации за счет SO3H и СООН-групп. При взаимодействии замещенных галогенбензолов с метилатом натрия активирующее действие групп при одинаковом их размещении относительно галогена изменяется в соответствии с рядами: NO2 > CN > SO3H > COOH > CH2OH и N2 > NO2 > N (CH3)3 Отмечено значительное увеличение подвижности галогена в ароматическом ядре при наличии в орто- и пара-положении к нему NH3-группы (т.е. аминогруппы в кислой среде). Заместители первого рода значительно снижают подвижность галогена и в ряде случаев переводят механизм SNAr в кинезамещение через дегидробензол. При переходе к пиридину и хинолину нуклеофильная подвижность галогена повышается. В этом смысле пиридин и хинолин можно рассматривать как аналоги нитробензола. 4-Галогенпиридины активнее 2-замещенных; 3-галогензамещенные еще менее активны и в этом смысле похожи на фенилгалогениды. При переходе к диазинам нуклеофильная подвижность атома галогена увеличивается. Высокой реакционной способностью выделяются 2 и 4 галогенпиримидин. 2-Хлорпиримидин реагирует с н-бутиламином уже при комнатной температуре, а 4-хлорпиримидин нельзя выделить в индивидуальном состоянии из-за легкого отщепления хлора. 2-Хлорпиразин и 3-хлорпиридазин также значительно активнее 2-хлорпиридина в реакциях нуклеофильного замещения. В ряду пятичленных гетероциклов реакции нуклеофильного замещения изучены еще недостаточно. Галогензамещенные фураны и тиофены относительно инертны в реакциях нуклеофильного замещения, хотя их реакционная способность выше, чем у соответствующих галогенарилов. Введение сильных электроноакцепторных заместителей увеличивает подвижность галогена. Пространственные факторы при нуклеофильном замещении в ароматическом ряду не являются определяющими, так как атака направлена сбоку к плоскости ароматического ядра. В зависимости от природы галогена порядок реакционной способности алкилгалогенидов в реакциях нуклеофильного замещения оказывается следующим: RI > RBr > RCl > RF. Иное положение наблюдается для активированных галогенаренов. В этом случае промежуточный карбанион является не переходным состоянием, а промежуточным соединением. Величина положительного заряда у реакционного центра зависит не только от количества, расположения и природы других заместителей в ядре, но и от природы замещаемого галогена. Поэтому в активированных ароматических системах атомы галогена могут быть замещены с возрастающей легкостью в ряду I Реакционная способность реагента по отношению к галогенпроизводным в реакциях может быть определена как его нуклеофильность. Нуклеофильность агентов зависит от их основности, поляризуемости и сольватации. При переходе от протонных к апротонным растворителям, а также к реакциям в газовой фазе относительная реакционная способность нуклеофилов существенно меняется. Влияние растворителя в реакциях нуклеофильного замещения очень велико. Переходное состояние SN1 процесса значительно более полярно, чем исходные вещества. Поэтому увеличение полярности должно приводить к росту скорости диссоциации, а следовательно, и к увеличению скорости процесса в целом. Наряду с неспецифической сольватацией большую роль играет специфическая сольватация, и в первую очередь, стабилизация уходящего галогенид-аниона за счет образования водородных связей с растворителем.К числу полярных растворителей, способствующих протеканию реакций по SN1 механизму, относятся протонные растворители: вода, спирты, карбоновые кислоты, аммиак. В реакциях нуклеофильного замещения они могут сольватировать как катионы, так и анионы. Тенденция к образованию водородных связей растет с увеличением кислотности растворителя. Многие реакции, протекающие в слабо сольватирующих растворителях по бимолекулярному механизму, могут при использовании в качестве растворителя муравьиной или трифторуксусной кислоты идти по SN1 типу. К числу нуклеофильных растворителей, которые сольватируют главным образом катион, можно отнести такие апротонные соединения как ацетон, ацетонитрил, нитрометан, диметилформамид, диметилсульфоксид, диглим и др. Они не сольватируют уходящих галогенид-ионов, а потому не способствуют протеканию SN1 реакции. SN2 реакции, напротив, легко протекают в этих растворителях, так как в лимитирующей скорость стадии анионов не образуется. Способностью стабилизации анионов (за счет комплексообразования) обладают кислоты Льюиса (галогениды бора, алюминия, цинка, сурьмы, ртути, серебра, а также ион серебра). Эти соединения применяются обычно как катализаторы для SN1 реакций. Стабилизация катиона при этом осуществляется путем взаимодействия с реагентом или растворителем. Помимо уже перечисленных факторов при выборе растворителей необходимо учитывать их растворяющую способность по отношению к реагенту и субстрату. Во многих случаях при осуществлении реакций нуклеофильного замещения в качестве реагентов используются неорганические и органические соли, хорошо растворимые в воде и плохо растворимые в органических растворителях. Для проведения таких реакций в гомогенных условиях традиционно применяют растворители, которые проявляют одновременно липофильные и гидрофильные свойства, например, метанол, ацетон, этанол, ацетон, диоксан. Трудность при этом заключается в том, что соли менее растворимы в этих растворителях, чем в воде, а органические субстраты обычно менее растворимы в них, чем в углеводородах. Указанную проблему можно частично решить, используя смеси упомянутых выше растворителей с водой. Более эффективным оказывается применение таких диполярных, апротонных, катионсольватирующих растворителей как диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, которые хорошо растворяют как соли, так и органические субстраты. Важным методом интенсификации процессов нуклеофильного замещения является межфазный катализ (МФК). Суть метода заключается в искусственном создании двухфазной системы, в которой неполярные и ионные реагенты находятся в разных фазах. Обычно это органическая фаза и водная фаза. Для переноса реагентов (нуклеофилов) служат межфазные катализаторы – источники липофильных катионов. Их роль заключается в образовании липофильных ионных пар "катион катализатора – реагирующий анион", способных к миграции внутрь органической фазы, где и происходит реакция. В применяемых для этой цели апротонных неполярных растворителях, не смешивающихся с водой, реагирующие анионы практически не сольватированы и обладают высокой реакционной способностью. Иногда в качестве органической фазы используют субстрат.^ 8.1.2. Замена атома галогена на –ОН, –OR, -SH и –SR-группы Вода представляет собой слабонуклеофильный реагент. Поэтому галогеналканы в большинстве случаев очень медленно гидролизуются водой до алканов. При обработке алкилгалогенидов кипящей водой образуется смесь алкилгалогенида и алканола: Равновесие может быть сдвинуто вправо под действием гидроксида серебра (суспензия оксида серебра в воде) или гидроксидов щелочных металлов: При этом равновесие не только сдвигается вправо, но реакция значительно ускоряется вследствие высокой нуклеофильности гидроксил-иона. Реакцию часто проводят в спирто-водной или спирто-ацетоновой среде для гомогенизации реакционной массы, так как алкилгалогениды нерастворимы в воде. В зависимости от реагентов и условий проведения реакция может протекать как по SN1 так и по SN2-механизму. Побочными реакциями могут быть образование простого эфира за счет взаимодействия галогеналкила со спиртом в щелочной среде и элиминирование галогенводорода с образованием алкена. В синтетических целях эта реакция используется редко, так как сами алкилгалогениды обычно получают из спиртов. Дигалогенпроизводные, у которых оба атома галогена связаны с одним атомом углерода, образуют альдегиды или кетоны. Таким образом получают, например, бензофенон: Для получения альдегидов нельзя применять сильные основания, так как продукт может вступать в альдольную конденсацию. Соединения, содержащие три атома галогена у одного атома углерода, образуют кислоты: Считают, что реакция протекает через стадию образования дихлоркарбена: Дихлоркарбен является очень реакционноспособным соединением. Его промежуточным образованием объясняется целый ряд реакций. Бензилиденхлориды и бензилиденбромиды гладко гидролизуются до бензальдегидов под действием концентрированной серной кислоты. Электродонорные группы в ядре облегчают гидролиз, электроноакцепторные – затрудняют. В последнем случае следует повысить температуру реакции до 120-130°С (но не выше, т.к. при более высокой температуре альдегиды будут интенсивно окисляться серной кислотой). Галогениды с повышенной реакционной способностью гидролизуются очень легко. Так, аллилхлорид и бензилхлорид превращаются в аллиловый и бензиловый спирт при кипячении в избытке воды. В зависимости от структуры субстрата и условий проведения реакции могут протекать вторичные процессы. Значительно чаще в синтезе лекарственных препаратов используется нуклеофильная замена атома галогена на OAlk-группу. Реакцию проводят либо со спиртом в щелочной среде, либо с алкоголятом. Реакция обычно требует активированных субстратов, в противном случае выход целевого продукта (эфира) может оказаться низким за счет побочных процессов. Реакция получения простых эфиров по Вильямсону является одним из примеров успешного применения метода межфазного катализа для синтеза органических соединений. В условиях МФК она дает более высокие выходы продуктов, протекает с большей скоростью и является более простой в техническом исполнении. В большинстве случаев при проведении процессов традиционным методом необходимо предварительно получить алкоголят, что требует использования таких сильных оснований как металлический натрий, амид натрия, а также предварительного обезвоживания реагентов и растворителей.Если вместо гидроксил или алкоголят-аниона взять гидросульфид- и меркаптид-ионы, то образуются соответствующие арилтиолы и тиоэфиры. Активированные арилгалогениды обычно дают хорошие выходы, но в ряде случаев побочные реакции являются конкурентными. Под действием SAr можно получить диарилсульфиды. В реакцию с SAr вступают даже неактивированные арил- и алкилгалогениды, если проводить ее в полярных апротонных растворителях (диметилформамид, диметилсульфоксид). Диарилсульфиды получаются с высокими выходами при обработке неактивированных арилиодидов ArS в жидком аммиаке. Реакции с галогеналкилами обычно проводятся в среде этанола:^ 8.1.3. Замена атома галогена на группы –NH2, -NHR, -NR2 Алкил- и арилгалогениды могут взаимодействовать с аммиаком и аминами. Эти реакции можно рассматривать также и как частный случай N-алкилирования. Если нагревать алкилгалогенид со спиртовым (реже водным или водно-спиртовым) раствором аммиака, первичного или вторичного амина под давлением и при высокой температуре (в автоклаве), то образуется смесь солей соответствующих аминов (первичных, вторичных, третичных), а также четвертичных солей аммония (реакция Гофмана): Вместо аммиака можно использовать первичные, вторичные или третичные амины (реакция Меншуткина) и получать смешанные аминосоединения: Третичные алкилгалогениды в этих реакциях обычно не применяют, так как в условиях реакции идет элиминирование с образованием алкенов. Выход первичного амина можно повысить, применяя большой избыток аммиака и добавляя карбонат или хлорид аммония. Однако, даже в этом случае образуется смесь соединений, которые приходится разделять.В неактивированных галогенпроизводных ароматического ряда галоген может быть замещен на аминогруппу действием раствора аммиака при высокой температуре и давлении в присутствии катализатора (Cu2O, CuSO4 и т.д.). Другой способ состоит в действии амид-иона в жидком аммиаке. Реакция в этом случае идет через образование дегидробензола. Условия проведения реакции в активированных соединениях зависят от степени активации галогена:^ 8.1.4. Замена атома галогена на –CN Замена галогена на CN-группу является относительно простым способом удлинения углеродной цепи, однако, она неприменима для пространственно затрудненных субстратов. Первичные галогениды, а также бензил- и аллилгалогениды дают хорошие выходы нитрилов. В случае вторичных алкилгалогенидов выходы средние. С третичными галогенидами реакция не идет, так как в этих условиях проходит реакция не замещения, а элиминирования. Для проведения синтеза пригодны многие растворители, но наилучшие результаты достигаются в диметилсульфоксиде (ДМСО). Реакционная способность алкилгалогенидов увеличивается в ряду Cl Поскольку цианид-ион является амбидентным ионом, реакция может идти по двум направлениям – с образованием нитрилов и изонитрилов: В случае первичных алифатических галогенидов и бензилгалогенидов в спиртах и водно-спиртовых смесях нежелательная примесь изонитрилов не образуется или образуется в очень малых количествах (легко обнаруживается по крайне неприятному запаху). В случае ароматических галогензамещенных реакцию следует вести в апротонных растворителях. Галогенбензолы могут также превращаться в соответствующие фенилцианиды при нагревании до 200°С с цианидом меди (I) в растворе пиридина: Реакционноспособные алкилгалогениды переводят в нитрилы кипячением галогенида и цианида натрия в сухом ацетоне с добавлением небольшого количества (0,05 моль на 1 моль субстрата) иодида натрия. Для инертных галогенидов в качестве растворителя используют 70-90%-й спирт или триэтиленгликоль. Правильный выбор растворителя во многом определяет успех реакции. Так, например, алифатические нитрилы можно получать с высоким выходом в ДМСО или ДМФА. Наибольшие примеси изонитрила можно гидролизовать в кислой среде и таким образом отделить от основного продукта, так как нитрилы гидролизуются в значительно более жестких условиях.