Представления о механизмах действия нейролептических препаратовпретерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов, когда был создан и введенв клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств — аминазин. Классические наблюдения Delay и Deniker по существу открыли эрупсихофармакологии не только в психиатрии, но и в общей медицине. Широкий спектрфармакологических свойств аминазина наряду с многообразием его клиническихэффектов создавали определенные трудности в понимании механизма действия этогопрепарата. Определяющим моментом явилось то, что аминазин подобно егопредшественникам — другим производным фенотиазина, известным ранее какхолиноблокаторы (динезин) и антигистамины (дипразин), наряду с мощнымцентральным действием угнетающего типа проявлял выраженные периферическиеэффекты, в частности способность блокировать адренергические рецепторы.Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазинаблокировать реакцию “пробуждения” на ЭЭГ (так называемая arousal reaction), чтобыло убедительно показано как в эксперименте, так и в клинике, как будто хорошообъясняло наблюдаемый психиатрами психоседативный компонент в действиипрепарата. Возникло представление о центральной адренергической блокаде какоснове механизма психотропного действия аминазина. Отсутствие в то времяадекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможностиопределить количественные и качественные характеристики способности препаратанепосредственно взаимодействовать с тем или иным рецепторным образованием вструктурах мозга.
Развитие нейрохимического и молекулярного направленийисследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие определилосущественный прогресс в понимании тонких механизмов действия нейролептиков,арсенал которых к этому времени значительно возрос. Появились новые нейролептикине только фенотиазинового ряда (трифтазин, фторфеназин, левомепромазин,тиоридазин и др.), но также представители других химических рядов — производныетиоксантена, структурно близкие к фенотиазинам (хлорпротиксен, флуанксол и иханалоги). Несомненным достижением явилось создание нового классанейролептических препаратов — производных бутирофенона, к которым относятсягалоперидол, спиперон, дроперидол и ряд других препаратов.
Согласно современной классификации все эти вещества могутбыть отнесены к классическим нейролептикам, так как в целом для них характерныфармакологические и клинические свойства, присущие аминазину, а именно:психоседативное действие, антипсихотический эффект, выраженное влияние навегетативные функции (артериальное давление, гладкую мускулатуру,терморегуляцию), способность вызывать экстрапирамидные расстройства у больных.Фармакологический спектр классических нейролептиков включает в себя такиесвойства, как угнетающее влияние на поведение и условные рефлексы, антагонизм поотношению к эффектам фенамина и апоморфина, способность вызывать каталепсию(эквивалент экстрапирамидного синдрома), выраженное противорвотное действие,влияние на эндокринные функции и ряд других эффектов. Перечисленные свойства втой или иной степени отражают отдельные проявления классическогонейролептического синдрома, наблюдаемого в клинике и описанного основателямиклинической психофармакологии. Однако важно отметить, что ни одно изфармакологических свойств, присущих нейролептикам, не может рассматриваться вкачестве эквивалента собственно антипсихотического действия, поскольку донастоящего времени не существует адекватной экспериментальной модели психоза.
Таблица 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады (A.Carlsson,1963-1987 )
Основные положенияНейролептики — блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга. Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу. Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.
ФармакологияПодавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых рецепторов — апоморфина, амфетамина и др. Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов. Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции.
НейрохимияБлокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов. Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота дофамина. Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов. Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина).
Таблица 2. Основные свойства атипичныхнейролептиков
ФармакологияИзбирательность действия по отношению к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах — избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза). Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему. Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения.
НейрохимияИзбирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство к этим рецепторам). Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро, префронтальная кора). Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения дофамина, облегчение дофаминергической передачи. Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров: а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин; б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического дефицита.
Данные ПЭТ исследованийКлассические нейролептики
На уровне клинически эффективных доз 70-80 % “занятости” Д2
дофаминовых рецепторов базальных ганглиев(как следствие — высокий риск развития ЭПС)Атипичные нейролептики
На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области (уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную
симптоматику психоза).
Клинические данныеЭффективность в отношении негативной симптоматики психоза. Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств. Положительное влияние на когнитивные расстройства.
Отсутствие гиперпролактинемии.
Таблица 3. Характеристики рецепторногоаффинитета атипичных нейролептиков и галоперидолаТип рецептора Клозапин Оланзапин Ремоксиприд Рисперидон Галоперидол Дофаминовый
D1 85 31 нет 75 10
D2L 60 11 125 1,5 0,5
D2S 35 11 54 1,5 0,5
D3 300 - нет 6,7 2,0
D4 9 27 нет - 2,0
D5 35 - - - 27 Серотониновый
5-HT1A 875 нет нет 16 нет
5-HT2A 8 5 нет 0,6 74
5-HT2C 12 23 нет 16 нет
5-HT3 170 140 нет нет нет
5-HT6 4 2,5 нет 425 нет
5-HT7 6,3 104 нет 1,4 263 Холинергический
M1 1,8 1,9 нет нет нет
M2 21 18 нет нет нет
M3 13 25 нет нет нет
M4 12 13 нет нет нет
M5 3,7 - нет нет нет Адренергический
1 7 19 нет 2 46
2 8 280 нет 3 360
1 нет нет нет нет нет Прочие
Гистаминовый1 6 7 нет 155 нет Сигма нет - 60 - 5
В связи с этимпредпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости междуактивностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах,и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции былаобнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался поих антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее сиспользованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найденахорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающаяспособность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченымлигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участкаминейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, иантиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех жепрепаратов — с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что онислужат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на рядизвестных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочнодиагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этойгипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клиническихнаблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонистыдофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторныхисследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин)и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действиенейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторовнигро-стриатной системы — предполагаемый нейрохимический механизмнейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужилиоснованием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады,предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом годуНобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям придействии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатнойсистемы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизмуобратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза иметаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтезакатехоламинов — тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление вмозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина — 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этимсогласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофрениейувеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явлениеимеет место при длительном введении нейролептиков животным в условияххронического эксперимента, результатом чего является развитиегиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезыА.Сarlsson приведены в табл. 1.
Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужилаотправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ,которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета) к дофаминовымрецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что воснове механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежитблокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появлениеновой генерации антипсихотических препаратов — производных бензамида (сульпирид),индола (молиндон), гамма-карболина (карбидин) и в особенности дибенздиазепина(клозапин) заставило пересмотреть это положение.
Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологическихсвойств существенно отличаются от своих предшественников. Основные чертыфармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл. 2.
Главным отличием новых нейролептиков от их классическихпредшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызываютэкстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили названиеатипичных), не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действиефенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызываютгиперпролактинемии у больных. Наряду с этим атипичные нейролептики проявляютотчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективностьобнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенноважно, и при негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, чтоатипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивныенарушения у больных шизофренией.
Крупным шагом вперед в понимании механизмов действиянейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клиническихисследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионнойтомографии (ПЭТ), что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторовмозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степеньсвязывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга итем самым судить о “рецепторном профиле” препарата, степени “занятости”рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменнойконцентрации. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняятерапевтическая доза типичного нейролептика (галоперидола) обеспечиваетсвязывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, чтокоррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидныхрасстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков(клозапина) сопровождается преимущественным связыванием препарата ссеротониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкаявероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта.
Таким образом, на основе представлений о множественностирецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина, серотонина, норадреналина,ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло иполучило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление всоздании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том численейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание. Болееадекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие“антипсихотические” (в американской литературе “антишизофренические”) вещества.
Идеология поиска “идеального” нейролептика стала строиться наоснове представления о необходимости сочетания в его фармакологическом ирецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2типа (по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство) иодновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследованияпоказали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широкопредставленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательнымусловием проявления антипсихотического действия, специально созданныйселективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным.
Результатом развития нового направления явилось создание ивведение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можноотнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин. Все они, каки их предшественники (клозапин и др.), могут быть с некоторыми оговоркамиотнесены к атипичным антипсихотическим препаратам. Высокая фармакологическаяактивность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, дляпрепаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно. С позицийсовременного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интереспредставляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е.сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга(табл. 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристикигалоперидола. Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичныхнейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство ксеротониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение дляпсихофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, егоспособность связываться с адренорецепторами типа 1, авозможно, и с “сигма” участком рецепторно-канального комплекса глутаматногорецептора NMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленныхданных, характерен иной профиль рецепторного связывания.
Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин,что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокоесродство к Д2 (клозапин также к Д4) подтипу дофаминовыхрецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипамрецепторов серотонина. Отметим, что сродство к 1-адренорецепторамздесь также присутствует (в этом сходство с галоперидолом), имеется испособность связываться с рецептором гистамина типа H1, хотя функциональныйсмысл этой характеристики остается неясным. Предполагается, что важную рольможет играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, таккак это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторныйпрофиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большуюизвестность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себявнимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2Aтипа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2дофаминовым рецепторам. Возможность воздействия на адренергические системыорганизма следует из высокого сродства к 1 и 2-адренорецепторам,в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примеромпрепарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамидарисперидон (сродство только к Д2-рецепторам дофамина).
В заключение следует отметить, что атипичные нейролептикипоследней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтическихсредств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающихоригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себевысокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина нарядусо способностью блокировать 1-адренорецепторы мозга. Темсамым подтверждается справедливость представления, согласно которомуэффективный нейролептик должен обладать широким “мультирецепторным” спектромцентрального действия, в основе которого лежит способность блокироватьрецепторы не только дофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерныхсистем мозга.Статья К.С. Раевского