Взаимодействие лекарственных веществ с альбумином плазмы крови

Взаимодействие лекарственных веществ с альбумином плазмы крови Оглавление Общие сведения… …….3 Роль альбумина в транспортной системе крови и взаимодействие белков плазмы крови с лекарственными средствами… …5 Взаимодействие альбумина с лекарственными веществами ……… ……….7 Список используемых источников… … 14 Транспортная функция крови – важнейшая среди задач, которые выполняет кровь. Благодаря транспортной функции крови совокупность тесно сколоченных органов превращается

в организм, качественно новую форму. Общие сведения Альбумины (лат.: albus, белый) – простые растворимые в воде белки, умеренно растворимые в концентрированных растворах соли и свёртывающиеся при нагревании (денатурация белка). Их относительная молекулярная масса составляет примерно 65000 Да, не содержат углеводов. Сывороточный альбумин (СА) – белок, содержащийся в значительных количествах

в плазме, играет главную роль в связывании и транспорте кровью и межклеточной жидкостью низкомолекулярных метаболитов, продуктов жизнедеятельности, случайно попадающих в кровь вредных веществ, в том числе органических соединений и некоторых неорганических ионов, играет важную роль в сохранении объема крови. Синтез альбумина происходит в печени. Период полураспада составляет 18 - 20 дней. Кровь транспортирует: а) газы между лёгкими и прочими органами и тканями; б) энергетические

вещества и продукты метаболизма клеток, подлежащие передаче в другие органы, чтобы поддерживать функции этих органов или подвергнуться в них деструкции; в) гормоны, ферменты, кинины, цитокины, простагландины и другие биологически активные вещества, предназначенные для иммунной защиты организма, для регуляции метаболизма в каком-либо органе или уже выполнившие свою регуляторную функцию и подлежащие удалению из тканей. Таким образом, с помощью своей транспортной функции система крови осуществляет массообмен

веществ между всеми органами и тканями организма. Роль альбумина в транспортной системе крови и взаимодействие белков плазмы крови с лекарственными средствами Среди транспортных систем крови важная роль принадлежит сывороточному альбумину, доля которого составляет около 60% от суммарного количества белков крови. Плазма крови человека содержит около 75 мг/мл белка. Альбуминов: 35 - 55 мг/мл. Многие лекарственные средства (ЛС), попадая в плазму крови, связываются

с ее альбуминами, и создают так называемое экстрацеллюлярное (внеклеточное) депо препаратов. Связываясь с белками плазмы крови, ЛС теряют фармакологическую активность и не проникают в ткани и органы, так как образованный комплекс «лекарственное средство - белок» из-за высокой молекулярной массы не в состоянии преодолеть гистогематический барьер. Между связанной с белком фракцией лекарственных средств и свободной, фармакологически активной его

фракцией постоянно поддерживается динамическим равновесие: по мере выхода свободного (не связанного с белками плазмы) ЛС из циркуляторного русла его концентрация в плазме крови поддерживается за счет высвобождения определенной его части из связи с белками. Однако в результате того, что связи ЛС с белками плазмы крови носят неспецифический характер, т.е. не прочны, вoзмoжнo, возникновение конкуренции различных лекарственных средств за места связывания и,

следовательно, одно вещество может вытеснять другое из связи с белком. Этот феномен особенно важен для лекарств, имеющих высокое сродство к белкам плазмы крови, так как может привести к существенному повышению концентрации активной формы лекарственных средств в плазме крови и, следовательно, резко увеличить интенсивность его фармакологического эффекта. Это особенно опасно для лекарственных средств, имеющих узкую терапевтическую широту.

Например, если пациенту, принимающему антикоагулянт непрямого действия неодикумарин, имеющий высокую связь с белками плазмы крови (90 % и более), параллельно назначить нестероидное противовоспалительное ЛС бутадион, также имеющее высокое сродство с белками плазмы крови (99 %), может произойти вытеснение неодикумарина из связи с белками, что повлечет за собой резкое увеличение свободной (активной) фракции неодикумарина в плазме крови и, как следствие этого, развитие внутренних кровотечений.

Взаимодействие альбумина с лекарственными веществами Альбумин обладает уникальной способностью связывать значительное число лигандов различной химической структуры. Степень и интенсивность связывания оказывают существенное влияние на фармакокинетические, фармакодинамические и токсические свойства лекарственных средств, тканевое связывание, длительность действия лекарственных средств, концентрацию активного препарата в биологических жидкостях и на рецепторном

участке, а в конечном счете – на характер фармакологического действия и терапевтический эффект. Существуют лекарственные средства, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. Многие препараты связываются с белками плазмы на 90-98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если больной одновременно принимает другой препарат с высоким сродством к тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение

его содержания в крови в свободной, фармакологически активной, форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96% ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной формы. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к альбуминам.

Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является трихлоруксусная кислота — продукт обмена хлоралгидрата.

Ежедневно у человека синтезируется (преимущественно в печени) и разрушается около 13 г альбумина. Его концентрация в плазме крови находится в прямой зависимости от синтетической активности печени. Снижение концентрации белка в крови - гипопротеинемия может способствовать повышению специфической активности и токсичности лекарственного вещества вследствие увеличения ее эффективной концентрации в организме (тяжелые формы вирусного и токсического гепатита с нарушением биосинтеза альбуминов в гепатоцитах,

заболевания почек, полное или белковая голодания, различные формы гипотрофии в детей). И даже такое незначительное снижение уровня альбуминов-до 30 г/л (в норме 33-35 г/л) может вызвать существенное повышение свободной фракции - дифенин. Клинически значимое увеличение свободной фракции - фуросемид (и, как следствие, повышение диуретический эффекта) происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.

Альбумин может проникать во внеклеточную жидкость и возвращаться обратно в плазму крови по лимфатическим путям. Лекарственные вещества могут связываться со специальными местами альбуминов. У каждого вещества обнаружено определенное сродство к альбумину, которое определяют как константу ассоциации с альбумином. Некоторые лекарственные вещества соединяются не с одним, а с двумя, тремя местами альбуминов, к каждому из которых у них разное сродство (константа ассоциации).

Между лекарствами могут быть конкурентные отношения за взаимодействие с одним и тем же местом альбумина. Побеждает то вещество, у которого больше к нему сродство (константа ассоциации). Вследствие своей способности связывать значительное число лигандов различной химической структуры СА является уникальным среди белков плазмы. Изучение связывания лекарственных препаратов белками плазмы крови является одной из наиболее важных задач фармакологии и, в частности, при фармакокинетических исследованиях.

Это объясняется тем, что ЛС связываются с плазматическими белками в большей степени, чем с другими компонентами крови. Кроме того, в биофазу ЛС поступает из крови, при этом, за исключением активного транспорта через мембрану, лишь несвязанное компонентами крови вещество способно к достижению мест фармакологической активации и доступно для биотрансформации (в печени) и фильтрации почками. Альбумин относится к одному из наиболее изученных белков организма.

В настоящее время полностью расшифрована аминокислотная последовательность молекулы и ее пространственная структура, охарактеризованы основные центры связывания лигандов. Установлено, что связывание с активными центрами альбумина носит неспецифический характер и осуществляется за счет различных типов взаимодействий: гидрофобных, дипольных, электростатических, посредством Ван-дер-ваальсовых сил, водородных связей и др. Образующиеся при этом комплексы являются непрочными,

легкодиссоциирующими; величина энергии связи не превышает 8-10 ккал/моль. Прочность комплекса и его кинетические свойства существенно влияют на возможность взаимодействия лекарств в процессе их транспорта к тканям. Слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, хотя степень их сродства невелика, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7,0, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, приводя к

возрастанию их концентрации на рецепторах. Клофибрат и толбутамид уменьшают связь сердечных гликозидов с белками крови. Так как связь веществ с белком является обратным процессом и подчиняется закону действующих масс, возможно вытеснение одного соединения другим (бутадион и сульфаниламидные препараты способны замещать неодикумарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего). Лекарственные средства взаимодействуют и в процессе их метаболизма в организме.

Известно более двухсот препаратов, ускоряющих метаболизм фармакологических средств в печени путем усиления (индукции) активности микросомальных ферментов эндоплазматического ретикулума печени (фенобарбитал, аминазин, мепротан, противогистаминные, оральные антидиабетические и противосудорожные препараты, половые гормоны). Ускорению метаболизма лекарств способствуют кофе и чай. Вещества, угнетающие активность микросомальных ферментов печени, галоисдержащие соединения и другие

увеличивают продолжительность действия лекарств, метаболизм которых происходит в этом органе. Никотинамид увеличивает количество окисленных и восстановленных форм никотинамидадениндииуклертидов в данном органе и поэтому используется для лечения отравлений барбитуратами, сердечными гликозидами и другими веществами. Проявляющиеся фармакодинамические взаимодействия лекарств характеризуются либо синергизмом, либо антагонизмом. В молекуле альбумина содержится большое количество реакционноспособных

участков (тиоловые, имидазольные, карбоксильные группы, аминогруппы лизина), благодаря чему он легко вступает во взаимодействия с различными ионами, продуктами обмена и ЛС, преимущественно слабокислого и нейтрального характера. Степень и интенсивность связывания оказывают существенное влияние на фармакокинетические, фармакодинамические и токсические свойства ЛС, тканевое связывание, длительность действия

ЛС, концентрацию активного препарата в биологических жидкостях и на рецепторном участке, а в конечном счете – на характер фармакологического действия и терапевтический эффект. Высокая тропность альбумина к разного рода лигандам в сочетании с достаточно низкой избирательностью лиганд-протеинового связывания, а также большое значение протеина для транспорта лекарств позволяют рассматривать взаимодействие экзогенных соединений с альбумином как один из этапов реализации обобщающих

неспецифических закономерностей контакта организма и химических объектов окружающей среды. Информационный поиск и анализ современных методов изучения взаимодействия лигандов с альбумином показал, что адекватными и информативными являются методы равновесного диализа, ультрафильтрации и флуоресцентной спектроскопии. Перечисленные методы были апробированы на модели взаимодействия диазепама с сывороточным альбумином в опытах in vitro. Использование этих методов позволило, помимо определения степени связывания

диазепама с альбумином, получить такие характеристики, как число центров связывания, константы взаимодействия, изменение стандартной свободной энергии при образовании лиганд-протеинового комплекса, расстояние между триптофановым остатком в молекуле альбумина и центром связывания диазепама (Ферстеровский радиус). Проведение экспериментов с использованием сайт-специфических маркеров позволяет расширить перечень параметров связывания данными о специфичности взаимодействия лигандов с альбумином.

При исследовании взаимодействий лигандов с альбумином в каждом случае требуется индивидуальный подход, учитывающий спектральные, физико-химические и структурные особенности исследуемого препарата. Известно, что распределение любых физиологически активных веществ в организме в значительной степени зависит от их связывания с транспортными белками крови и, в первую очередь, с альбумином. ЛС могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания.

При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается альбумином. Сложность проблемы состоит в том, что многообразие лекарственных средств требует в каждом случае индивидуального подхода к экспериментальной оценке этих взаимодействий с учетом свойств исследуемых препаратов.

В последние годы для расчетов параметров связывания лигандов с альбумином широкое распространение получили методы компьютерного моделирования и прогнозирования биомолекулярных взаимодействий. С этой целью используются подходы, реализующие принципы молекулярной механики, квантово-химические методы, методы пространственного моделирования, выяснение связи между структурой и активностью. В качестве входных характеристик прогностических моделей используются сведения о структуре лиганда,

топологические индексы, физико-химические свойства и другие дескрипторы. Получение сведений об изменении распределения лекарственных препаратов в зависимости от их связи с альбумином будет полезным для решения целого ряда научно-практических проблем: 1. В условиях неотложной медицины, при хирургических операциях, когда пациент находится в критическом состоянии или под наркозом эффекты лекарственных средств должны строго контролироваться и быть вполне

предсказуемыми. Поэтому врачи должны знать о возможных изменениях фармакокинетики лекарств, чтобы избежать нежелательных эффектов различных инфузий, правильно выбрать дозы и схемы введения лекарственных препаратов. 2. Изучение особенностей транспортировки различных лекарственных средств позволит оценить возможности использования различных систем доставки лекарственных средств, в том числе при снижении транспортной функции альбумина. Несмотря на обилие информации о структуре и функции альбумина, интерес ученых к исследованию

его биологической роли не ослабевает, а накопленные данные позволяют перевести изыскания на качественно новый уровень и вплотную подойти к научно обоснованному моделированию и прогнозированию лиганд-альбуминовых взаимодействий. В последние годы этот подход активно развивается, предлагаются различные прогностические модели, в основе которых лежат критерии растворимости, липофильности, кислотно-основные свойства молекул лиганда, элементы структуры и другие параметры. Список используемых источников 1.

Переливание крови и кровезаменителей в хирургии и педиатрии: Учебное пособие, М.: Издательско-торговая корпорация «Дашков и К°», 2006; 2. Луйк А.И Лукьянчук В. Д Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов, М 1984; 3. Лакин К.Н Крылов Ю.Ф. «Биотранстформация лекарственных веществ», 1981; 4. Фармацевтические медико-биологические аспекты лекарств,

1999; 5. Тиц.Н.Г. клиническая оценка лабораторных тестов– М Медицина, 1993.