Биоэнергетика сердца

«БИОЭНЕРГЕТИКА СЕРДЦА» РАПОВЕЦ В.А врач-кардиолог СОДЕРЖАНИЕ Общие положения Вступление Аэробное окисление глюкозы и ЖК Митохондрии Транспорт Е Заключение Общие положения Современная кардиология немыслима без изучения процессов на молекулярном и субмолекулярном уровнях. Только благодаря современным тонким методам исследования стали возможны открытия в области такой науки,

как биоэнергетика сердца. Одна из функций, присущих всему живому способность к энергообеспечению за счет от тех или иных внешних энергетических ресурсов. Это и изучает биоэнергетика. Само слово вошло в обиход с легкой руки А. Сцепт – Дьерди, прославившегося в свое время выделением первого витамина – аскорбиновой кислоты. Так называлась небольшая книжка, опубликованная А.

Сцепт –Дьерди в 1956 г. В этом труде было множество увлекательных мыслей и гипотез, но испытание временем выдержало лишь слово, вынесенное автором на обложку. Сначала в некоторых биологических центрах появились лаборатории, отделы биоэнергетики (отдел МГУ был создан в 1965 г.). Затем с конца 60-х годов стали издаваться журналы и сборники, пошли симпозиумы, конференции, курсы под этим названием. И вот сегодня биоэнергетика – одно из популярных научных направлений

со своим кругом идей, объектов и методов, своими лидерами и соперничающими школами; словом интернациональный организм, живущий и развивающийся по собственным законам. Вслед за известными успехами этой ветви биологии пришла мода и появилась тенденция писать слово «биоэнергетика» во всех случаях, где идет речь об энергетическом аспекте живых существ, невзирая на степень их сложности. В этом смысле первым биоэнергетиком нужно признать

Платона, размышлявшего о судьбе пищи в организме. Что же до современных исследователей, пытающихся добыть точные сведения о биологических преобразователях Е, то их правильнее называть «молекулярными биоэнергетиками». Сейчас непосредственно о биоэнергетике сердца. Вступление Энергетический метаболизм клеток сердца включает в себя 3 раздела: 1–й раздел: процессы аэробного окисления глюкозы и

ЖК, которые приводят к образованию АТФ в митохондриях; 2–й раздел: процесс внутриклеточного транспорта Е; 3–й раздел: реакции использования Е: а) для сокращения миофибрилл; б) перенос ионов против градиента их концентрации через клеточные мембраны; Примечание. Эти два процесса взаимосвязаны и их рассмотрим вместе

Сейчас перейдем к первому большому разделу: образованию энергии. 1–й раздел: процессы аэробного окисления глюкозы и ЖК Источником биологической Е для организма служит пища, в которой эта Е заключена в химических связях сложных соединений, главным образом в связях С-С и С-Н. Биохимические процессы, производящие Е, можно подразделить на 2 группы:

1-я группа: процессы, идущие с поглощением О2 воздуха; 2-я группа: без доступа кислорода. Биологический синтез любой химической связи требует в 3 раза больше Е, чем может образоваться при простом расщеплении подобной связи. Поэтому организм прибегает к обходному пути, чем достигает больший кпд. Аэробный путь был открыт в 30-х годах Энгельгардтом и назван окислительным фосфорилированием, потому

что на промежуточных этапах окисления освобождающаяся Е фиксируется в пирофосфатных связях молекул АТФ и других соединений. Эти связи Энгельгардт назвал макроэргическими – т.е высокоэнергетическими. АТФ и ее аналоги играют роль универсального аккумулятора Е в организме. В этом соединении Е концентрируется в удобной форме, пригодной для утилизации.

Процессы, идущие с выделением Е, связаны с синтезом АТФ. Процессы с поглощением Е сопряжены с расщеплением АТФ. Таким образом, АТФ выступает связующим звеном между ними. Благодаря АТФ, 2 процесса расчленяются во времени. Это придает Е-обмену большую гибкость. Е – законсервирована и может расходоваться в любое время и на

любые нужды. АТФ не только посредник, но и депо Е. Во время работы количество АТФ уменьшается, идут реакции гликолитического фосфорилирования: увеличиваются АДФ, АМф, фосфат неорганический. После нагрузки уровень АТФ восстанавливается. Роль запаса Е и донора фосфатов для АТФ играет также другой макроэрг – КФ. КФ не поставляет

Е для клетки, а обменивает свой фосфат с АТФ. Реакция протекает по уравнению: Креатин + АТФ кфк КФ + АДФ При энергообразовании реакция идет вправо, идет запас КФ. При потреблении Е – влево – увеличение АТФ. Все субклеточные структуры сердца, которые потребляют Е (миофибриллы, мембраны) содержат КФК (ММ - изофермент), сопряженную с АТФ –азными реакцими. Аэробный путь энергетически более выгодный.

Первые его этапы совпадают с гликолизом – до стадии образования ПВК. Но в присутствии О2 ПВК не превращается в МК, а вступает в цикл трикарбоновых кислот Кребса. В цикле Кребса при окислении пирувата образуется 1 макроэргическая связь, сохраняемая в молекуле ГТФ, который передает ее на АТФ. Такое фосфорилирование называется субстратным. Вся остальная Е, содержащаяся в субстратах цикла Кребса передается без потерь на ферменты

НАД и НАДФ, и фиксируется в их эфирных связях. Дальнейшее окисление этих коферментов через флавиновые ферменты и цитрохромную систему называется терминальным. Это самый выгодный участок дыхательной цепи, так как здесь идет больше всего реакций окислительного фосфорилирования. Здесь образуется 3 молекулярных АТФ. Таким образом, Е субстратов цикла Кребса переходит в

Е АТФ. Почти все остальные субстраты имеют неуглеводную природу:- аминокислоты, ЖК, -подвергаясь ферментативным превращениям, образуют либо метаболиты цикла Кребса, или А –Ко – А (активированная форма уксусной кислоты). В итоге – превращение Е идет или с окислением ПВК или АКоА. 1 молекула ПВК дает 15 макроэргических связей.

Сейчас рассмотрим, как работают митохондрии. Митохондрии Функцию выработки и сохранения Е в клетке несут митохондрии. Грин назвал митохондрии биохимическими машинами, которые трансформируют и консервируют Е. Они составляют 25 – 30% всей массы миокарда. Форма их зависит от вида клеток. Митохондрии сердца имеют цилиндрическую форму, расположены между миофибриллами и в непосредственной

близости к ним, так как тесный контакт облегчает обмен АТФ. Это твердые тельца, окруженные гидрофильным золем и заключены в оболочку с избирательной проницаемостью. Мембраны – две. Внешняя – гладкая. Внутренняя образует выпячивания. Палад назвал их кристами. От наружной мембраны внутрь, к центру отходят гребни. Они разделяют митохондрии на камеры, заполненные матриксом.

В митохондриях клеток миокарда, где интенсивно идет Е- обмен, число крист – наибольшее. Количество матрикса отражает побочные функции митохондрий. В миокарде его мало. Наружная мембрана и гребни состоят из ЛП и ФЛ. Киндэй и Шнейдер в 1948 г. нашли в митохондриях полный набор ферментов для цикла Кребса. Грин, Рихтерих в 50-х годах обнаружили ферменты для окисления

Б, Ж, У до субстратов цикла Кребса. Наконец, Чейнс, Вильямс показали, что ферменты терминального окисления (цитохромы, НАД) находятся только в митохондриях. Ферменты находятся в строгом порядке, одни – растворены, другие – прочно связаны со структурным белком. Побочная функция митохондрий – синтез своих структурных белков и некоторых ферментов. Цитохромы, дегидрогеназы поступают от рибосом, извне.

Митохондрии в работе клетки – самое слабое звено. Они очень чувствительны на любое воздействие, особенно, на кислородную недостаточность. Первичной реакцией является торможение окислительного фосфорилирования, называемое мягким разобщением. Это включение свободного окисления. В 60-х годах Митчел создал хемиоосмотическую теорию, по которой окислительное фосфорилирование есть перенос е*, р*,

Н* во вне через мембрану, способную создавать и удерживать таким образом мембранный потенциал. Этот потенциал и регулирует распределение ионов, в том числе, и возможность обратного входа Н* для синтеза АТФ. Сильные нарушения движения ионов вызывает изменение РН. При свободном же окислении потенциала нет, и весь поток Е идет по короткому пути, в обход фосфорилирующих реакций, без синтеза

АТФ. е* быстро переносится с восстановителя на окислитель. Скулачев в 1962 г. показал, что свободное окисление – вынужденная мера, энергетически она не выгодна. При заболеваниях сердца митохондрии страдают сильнее. Переключение реакций на свободное окисление уменьшает Е – снабжение. В далеко зашедших случаях подавляется и свободное окисление.

Визуально наблюдается набухание митохондрий, что приводит к нарушению высокой организации внутренней структуры. Нарушается расположение ферментов и проницаемость мембраны. Возникает порочный круг, так как для восстановления структуры необходим приток Е. АТФ выходит из митохондрий и не может быть использована миофибриллами. Наступает необратимое разрушение мембраны и гребней.

При гипертрофии сердца митохондрии вначале набухают, затем уменьшаются в размерах. Кристы исчезают. Появляются жировые включения. Функция митохондрий зависит от РН клетки. В кислой среде, когда РН ниже 6,6 фосфорилирование тормозится, мембраны набухают. Это обратимо. В более кислой среде митохондрии сморщиваются. В щелочной среде митохондрии набухают. При воздействии

КА митохондрии сокращают свои размеры, и буквально, забиты кристами. Таким образом, любое патологическое состояние ведущее к нарушению обмена веществ (гипоксия, ацидоз, алкалоз, гиперметаболизм) – ведет к обратимому, либо к необратимому повреждению митохондрий. Главными источниками Е для миокарда являются: глюкоза, лактаты и свободные ЖК. В незначительной степени участвуют кетотела (<

10%). Как же меняется Е-обмен при различных экстремальных условиях? Нормально функционирующее сердце использует для энергетических целей различные субстраты, в выборе которых сердце весьма лабильно. В условиях покоя важнейшим источником Е является глюкоза крови, (до 30 %).Утилизация глюкозы миокардом, в основном, определяется не ее концентрацией, а содержанием инсулина. При мышечной работе потребление глюкозы уменьшается – до 10%.

Организм экономит глюкозу для мозга и других органов. А при повышении концентрации глюкозы в крови утилизация ее миокардом возрастает. Окисление жира при этом снижается. 20-30% Е обеспечивают лактаты. Миокард свободно утилизирует из крови МК и ПВК. При мышечной работе лактаты все больше окисляются в миокарде, и дают 70% всей Е. Лишь при пульсе 190-200 ударов в минуту в сердце начинает преобладать анаэробный

метаболизм, с выделением МК. Сердце окисляет также СЖК, которые при голодании и натощак становятся основным источником. Е. В последнее время подчеркивается роль в обмене миокарда ТГ и ЖК. В покое доля СЖК – 40%, ТГ – 15%. Во время работы доля жиров уменьшается в 2 раза. Такую лабильность следует рассматривать как проявление адаптации миокарда к различным условиям функционирования.

Транспорт Е В сердечных клетках Е переносится от митохондрий КФ ко всем местам использования: миофибриллам и клеточным мембранам, субклеточным мембранам. КФ-пути внутриклеточного транспорта Е в сердечных клетках приведены на схеме. Схема КФ-пути внутриклеточноготранспорта Е в сердечных клетках 1-2 Главным макроэргом, выходящим из митохондрий, является

КФ. В митохондриях работает замкнутый цикл превращения АТФ и АДФ, связанный через КФК - митохондрий. 3А Сила сокращения миофибриллы и длительность ПД коррелирует не с концентрацией АТФ, а с КФ, который, в свою очередь, от креатинина. Таким образом, на силу сокращения влияет не только поток Са++, но и концентрация КФ. КФ через КФК миофибриллы рефосфорилирует

АДФ для акта сокращения. 3В Локализация КФК на мембране клеточного ядра позволяет считать, что Е - КФ используется в биосинтетических процессах ядра. Обеспечивая эффективный транспорт Е, КФК - реакции выполняют также регуляторную функцию, участвуя в системе обратной связи между процессами образования и использования Е. Точное выяснение природы обратной связи требует дальнейшего изучения.

3–й раздел: Реакции использования Е Для того, чтобы понять, как происходит сокращение мышцы сердца, необходимо знать строение кардиального миоцита. Клетка на поперечном срезе содержит : ядро, миофибриллы, митохондрии, Т-система, СПР. Основную массу клетки занимают миофибриллы. Их число доходит до 400-700 тысяч. Миофибриллы представляют длинные нити, которые переходят из саркомера в саркомер. Они состоят из 2 типов нитей. Толстые, нити миозина, находятся по середине соркомера.

Ось миозина образует легкая субъединица – L-меромиозин. H- меромиозин – главная, тяжелая субъединица, снабжена головками, на расстоянии 400 А°, которые образуют мостики с актином. Нити актина – тонкие, расположены между толстыми, в области Z – линии каждая соединена с 3-4 – мя соседнего саркомера. F- актин за счет Е – АТФ может переходить в G – А, глобулярный

А. К актину прикреплен тропомиозин, который не фиксирован и может перемещаться. Он блокирует главные центры актина. Тропомиозин несет на себе тропонин. Тропонин имеет 3 субъединицы: - TN – C – связывающая Са++; - TN – I – ингибитор актина; - TN – T – привязывает тропонин к тропомиозину. Таким образом, тропонин – тропомиозин - в комплексе блокирует актин.

Сейчас о роли Са++ в сокращении. Главное депо Са++ – это T – система, СПР и митохондрии. T– система образуется выпячиваниями сарколеммы в области Z – линии внутрь клетки. СПР состоит из сети продольных трубочек и латеральных цистерн, где и концентрируется Са++ для очередного залпа. В цистернах содержится мукополисахарид, который быстро связывает Са++. Таким образом, свободный Са++, попав в продольную сеть, движется к цистернам, где его концентрация

меньше, а связанного – больше, это – транслокация Са++. Запас Са++ создается только на 1 залп. Цистерны близко прилегают к T – системе. Во время плато ПД увеличивается проницаемость мембраны для Са++, и он входит в клетку через Cа – каналы. Это медленный Са++ ток. Дальше часть Са используется в миофибриллах для сокращения, равного 40 % всего

Са. Вторая часть поступает в СПР, про запас. Когда деполяризация достигает T – системы, срабатывает Na – триггер, и СПР выбрасывает весь запас Са из цистерн. Это 60 % всего Са. В соркоплазме концентрация Са увеличивается в 100 раз, с 10-8 до 10-5 М. Для расслабления необходимо уменьшить его концентрацию в миофибриллах. 1-й механизм: Обмен Na – Cа. Cа удаляется из клетки против концентрационного градиента

за счет Е движения Na внутрь клетки, по концентрационному градиенту. Это Na – Cа – насос. 2-й механизм: Кальциевый насос продольных трубочек СПР быстро поглощает Са++ из миоплазмы. Сам Cа активирует свое поглощение, стимулируя АТФ – азу мембраны СПР. АТФ дает Е для транспорта Са++ против градиента концентрации. Эти процессы начинаются еще во время систолы и препятствуют сильному напряжению.

Время транслокации Са++ в цистерны и определяет восстановление сердечной мышцы. Благодаря ему не происходит титанических сокращений. Концентрация Са++ вблизи миофибрилл уменьшается, Cа покидает тропонин – тропо – миозиновые комплексы, так как СПР поглощает его в 3 раза более активнее, наступает расслабление. Таким образом, во время ПД медленный ток Cа в клетку предопределяет и сокращение, и включение механизма

расслабления. Быстрый ток Na в клетку вызывает выход Са++ из СПР – триггер и дает Е для удаления Cа из клетки. 3-й насос – K- Na, за счет Е АТФ, удаляет Na, и возвращает K. Наступает реполяризация мембраны, и клетка переходит в исходное состояние. Таким образом, необходимо говорить о едином механизме сопряжения возбуждения с сокращением и расслаблением.

Собственно мышечное сокращение происходит следующим образом. Когда Са++ присоединяется к тропонину – С (TNC), в нем происходят конформационные изменения, в результате чего тропонин - тропомиозин – комплекс сдвигается и обнажает центры актина. Головки H-меромиозина образуют мостики с нитью актина. Используются Е – АТФ, ионы Са++, Mg++. Свойства фермента –

АТФ – азы проявляет сам H-меромиозин. Мостики образуются и вновь разрушаются. Таким образом, нити актина скользят между миозином к центру соркомера, каждый раз на 1 шаг - 400 А°. Мышца укорачивается, происходит систолическое сокращение. В результате химическая Е связей АТФ переходит в механическую работу. Тропонин - тропомиозин – комплекс (с TN–I) блокирует актин.

Ионы Са++ проходят через поры мембраны, и из СПР, Cа взаимодействует с TN – C, тропонин – тропомиозин поворачиваются, актин взаимодействует с миозином. Cа уходит из клетки или в СПР. Заключение Таким образом, согласованное во времени протекание всех 3-х реакций – образования, транспорта и использования Е – обеспечивается эффективными механизмами их взаимной регуляции. Главный фактор, влияющий на Е – метаболизм - сам акт сокращения, регулируемый потоком

Са++ во время плато ПД. Особенность сердца состоит в том, что значительное увеличение работы и потребления О2 мало изменяют концентрацию макроэргов в клетке (АТФ и КФ). В сердце велик метаболический оборот этих соединений, эффективная обратная связь: Синтез Е Расход Е Мы рассмотрели главные пути обмена Е в миокарде. Пока еще не все ясно. Многие вопросы еще требуют изучения.