Цирроз печени

Цирроз печени - хроническое прогрессирующее заболевание, яв­ляющееся конечной стадией эволюции воспалительно-некротических и дегенеративных процессов паренхимы и желчевыводящей системы, характеризуется фибротической и регенера­торной перестройкой, образованием структурно-аномальных узлов регенерации, окруженных фиброзной тканью, сопровождается портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточно­стью. Узловая трансформация паренхимы отличает цирроз от гепа­тита.
В зависимости от того, по какому пути цирроз прогрессирует, гово­рят о мелкоузловом или крупноузловом циррозе. Выделяется еще один вариант цирроза - билиарный. По рекомендациям ВОЗ (1974), цирроз печени рассматривается как стадия хронических поражений печени, но при формулировании диагноза этот термин употребляется самостоятельно, обозначая отдельное заболевание. ЭТИОЛОГИЯ Основвая масса циррозов - не самостоятельное заболевание, а итог эволюции вирусного гепатита. Второй по частоте причиной являет­ся алкогольная болезнь печени, на третьем месте стоят лекарствен­ные поражения печени, В ряде случаев этиология не ясна, тогда говорится о криптогенных циррозах, составляющих, по некоторым данным, до 15% от всех циррозов печени. По характеристике мор­фологической структуры различают циррозы: мелкоузловой, круп­ноузловой и первичный билиарный. Принципиальное различие ме­жду мелкоузловым и крупноузловым циррозом печени заключается в том, с какой скоростью формируется процесс, какая часть печени подвергается некротическим изменениям. Если некроз развивается в части одной дольки или даже в целой дольке то это мелкоузловой цирроз, если некротическим поражени­ям подвергается значительная часть доли, то это крупноузловой цирроз печени. При вовлечении в процесс части доли происходит резкая деформа­ция, и на ощупь печень становится бугристой, неровной, ее сравни­вают с гроздью винограда. Этиологических различий мелко и круп­ноузлового цирроза нет. Все зависит исключительно от степени первичного повреждения и темпов прогрессирования заболевания. ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА Основу фиброгенеза составляет избыточное отложение протеинов внеклеточного матрикса (ВКМ). В зависимости от длительности воздействия повреждающего агента он может носить защитный характер или, напротив, приводить к тяжелым нарушениям структуры и функции органа. Так, например, в эпителиальных тканях происходит заживление кожных ран и образование рубца. В печени длительно существую­щее повреждение может служить причиной формирования фиброза и цирроза. Фиброз представляет собой морфологическую основу клинических проявлений и ряда осложнений хронических заболеваний печени. Внеклеточный матрикс печени. Протеины ВКМ печени представле­ны тремя основными семействами молекул: коллагенами (I, III, IV, V и VI типов), гликопротеинами и протеогликанами. В нормальных условиях ВКМ печени содержит коллаген I, III и V типов. Это так называемый фибриллообразующий коллаген, кото­рый располагается в капсуле печени, вокруг крупных сосудов и портальных триад. Очень незначительная часть фибрилл, содержа­щих коллаген I и III типов, локализована в субзндотелиальном про­странстве. Повреждение печени приводит к увеличению продукции коллагена всех типов, а выраженный фиброз нарушает ее нормаль­ную архитектонику. Переход в цирроз характеризуется появлением узлов регенерации с избыточным отложением ВКМ внутри и вокруг них. При диффузном фиброзе, обусловленном циррозом печени (ЦП), формируется особый вариант клеточных взаимодействий, дающий ход разрастанию соединительной ткани. Любое повреждение печени сопровождается усилением фиброгенеза. В то же время после остро­го повреждения печеночной ткани дело обычно ограничивается пре­ходящим фиброзом, так что избыток соединительной ткани быстро рассасывается и восстанавливается нормальная структура органа. Напротив, при перманентном повреждении возникает устойчивый «крен» в сторону разрастания внеклеточного матрикса (ВКМ) пече­ни, который ведет к необратимому нарушению ее структуры и функции. ЦП - общий исход вариантов хронического повреждения печени, связанных с диффузным разрастанием в ней соединительной ткани. По заключению группы экспертов ВОЗ, ЦП определяют как про­цесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией органа в аномальные узелки в результате: а) непрерывного некроза паренхимных клеток, поддерживающего хроническое воспаление; б) непрерывной регенерации печеночных клеток; в) несбалансированного фиброгенеза; г) нарушения архитектоники печеночной дольки с появлением лож­ных долек во всей печени. Основные клинические проявления ЦП связаны с отложением фиб­розной ткани по ходу синусоидов, которое нарушает диффузию пи­тательных веществ из сосудов в клетки печени. В результате всту­пает в действие «порочный круг»: гепатоциты без питания гибнут и тем самым поддерживают фиброгенез, который еще больше наруша­ет трофику гепатоцитов. При алкогольном циррозе печень прорастает тонкими тяжами фиб­розной ткани. Это сопровождается потерей печеночных клеток и развитием небольших узелков регенерации. Алкогольный цирроз - одно из наиболее тяжелых последствий хронического злоупот­ребления алкоголем. Он обычно сочетается с ожирением печени и гепатитом. Постнекротический цирроз (синонимы: поствирусный, постгепатитный; криптогенный - когда причина неизвестна) — типичный финал многих далеко зашедших повреждений печени. Морфологически он характеризуется: а) большой потерей печеночных клеток; б) коллапсом стромы и фиброзом; фиброзная ткань разрастается в виде широких полос, в которые нередко заключено то, что осталось от печеночных триад; в) беспорядочно разбросанными узелками регенерации гепатоцитов, которые варьируют в размерах от микроскопических до нескольких сантиметров в диаметре. Билиарный цирроз развивается при повреждении или длительной обструкции внутри- или внепеченочных желчных протоков. Для не­го характерны нарушение экскреции желчи, деструкция печеночной паренхимы и прогрессирующий фиброз. Первичный билиарный цирроз является следствием хронического воспаления и облитерации внутрипеченочных желчных канальцев. Основные факторы фиброгенеза. В процессе печеночного фиброгене-зa ключевая роль принадлежит печеночным звездчатым клеткам (ПЗК), или клеткам Ито. В здоровой печени их основная функция заключается в накоплении запасов витамина А. Клетки Ито, или жиронакапливающие клетки (ЖНК), располагают­ся под эндотелием в пространстве Диссе. С помощью паукообраз­ных отростков они как бы охватывают синусоид, играя роль сфинк­тера, регулирующего внутрипеченочный кровоток. Установлено, что клетки Ито являются главными" продуцентами всех компонентов ВКМ как в нормальной, так и в поврежденной печени. По-видимому, любое повреждение печени запускает фиброгенную функцию клеток Ито, которые превращаются в коллагенпродуци-рующие единицы. В качестве индукторов фиброгенеза могут высту­пать продукты распада гепатоцитов, в том числе липоперекиси мем-бран повреждаемых клеток. Эти продукты могут стимулировать ЖНК как прямо, так и через другие клетки печени.
Витамин А тормозит функцию ЖНК и подавляет их способность синтезировать коллаген и другие компоненты ВКМ в ответ на по­вреждение печени. После выделения из поврежденной печени ЖНК продолжают интенсивно пролиферировать и вырабатывать все ос­новные компоненты ВКМ. В основе фиброзирования печеночной ткани принимают участие многие элементы. Прежде всего, оказалось, что клетка Ито в со­стоянии сама контролировать свою фиброгенную активность по принципу аутокринной регуляции. Она вырабатывает такие цитокины (регуляторные пептиды), как фактор трансформации роста (transforming growth factor-beta I, или TGF-pl), инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor, или IGF-1) и тромбоцитар-ный фактор роста (platelet-derived growth factor, или PDGF). Все они усиливают синтез коллагена.
В то же время TGF-β называют «панрегулятором»-, давая понять широту его регуляторного диапазона. TGF-pi синтезируют не толь­ко ЖНК, но и другие сикусоидкые клетки печени, в том числе клетки Купфера и эндотелий синусоидов, а также тромбоциты и лейкоциты. TGF- β индуцирует миграцию клеток Ито в зону по­вреждения, их пролиферацию; фиброгенный потенциал ЖНК регу­лируют другие вблизи расположенные клетки печеночного си­нусоида. Они тоже вырабатывают сигнальные молекулы, модули­рующие ЖНК. Так, например, клетки Купфера, эндотелий синусои­дов и в целом клетки печеночного отдела ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) образуют простагландин Е2 (ПГЕ2) и простациклин (ПГЕ1), которые «гасят» фиброгенную активность клеток Ито и, напротив, потенцируюг активность коллагеназ и распад ВКМ. Уро­вень ПГЕ2 возрастает в печени, охваченной воспалительной ин­фильтрацией, но резко снижается, когда инфильтрация уступает ме­сто необратимому фиброзу. К антифиброзной функции синусоидных клеток можно отнести и то, что они очищают кровь от компонентов ВКМ. Тем самым они препятствуют отложению этих компонентов в ткани печени и до некоторой степени сдерживают рост ВКМ. При циррозах клиринго­вая функция печеночной РЭС бывает стойко нарушена Если клетки Купфера нормальной печени сдерживают фиброгенез, то те же клетки поврежденной печени оказывают обратное действие. Интерлейкин-1 и другие цитокины макрофагов инфильтрата гото­вят, или коммитируют, ЖНК к фиброгенному ответу на PDGF и другие ростовые пептиды. Надо заметить, что макрофаги в зависи­мости от ситуации образуют как факторы готовящие клетки Ито к синтезу компонентов ВКМ, так и ростовые цитокины типов PDGF и TGF- β макрофаги: · макрофаги могут вырабатывать TGF- β (ростовый цитокин) и прямо индуцировать компоненты внеклеточного матрикса в клетках Ито; · дефицит макрофагов с антифиброгенной функцией - ведет к гиперпродукции соединительной ткани клетками Иго; · гепатоциты - поврежденные гепатоциты вырабатывают факто­ры, стимулирующие пролиферацию клеток Ито, усиливается синтез коллагена клетками Ито; Т-лимфоциты, находящиеся в печени, тоже детерминируют фиброгенез, особенно при поствирусном и билиарном циррозах. Они вы­рабатывают ростовые факторы для ЖНК. Вместе с тем Т-клетки стимулируют макрофаги к выработке цитокинов, в том числе фак­торов, готовящих клетки Ито к синтезу коллагена и других компо­нентов внеклеточного матрикса; внепеченочные сигнальные молеку­лы - модулируют фиброгенез. Так глюкокортикоидные гормоны тормозят приток макрофагов в печень, блокируют их флогогенные функции in situ. В результате фиброгенез существенно меняется. В зависимости от конкретной ситуации ГКС могут как тормозить, так и способствовать разрастанию соединительной ткани, ингибируя синтез и секрецию коллагеназ или PGE2 макрофагами и другими воспалительными клетками; Процесс активации ПЗК может включать также и другие разнооб­разные морфологические изменения. К ним относятся: ♦ потеря витамина А; ♦ увеличение шероховатой эндоплазматическои сети; ♦ появление волокон α-актина; ♦ выраженное увеличение содержания матричной РНК коллагена I, III и IV типов; ♦ увеличение количества рецепторов к стимулирующим пролифе­рацию и фиброгенез цитокинам. ♦ Активированные звездчатые клетки - миофибробласты - синтези­руют большое количество коллагена и участвуют в формировании фиброза. Другие клетки (эпителий билиарных протоков, эндотелий синусоидов) меньше участвуют в отложении протеинов ВКМ. При циррозе относительная концентрация в ткани печени коллагена I и III типов, а также коллагена базальной мембраны IV типа может увеличиваться десятикратно, что ведет к нарушению обмена между синусоидами и гепатоцитами вследствие развития склероза (капилляризации) синусоидов и формированию портовенозных шунтов. Эти изменения являются основой портальной гипертензии, обу­словливающей развитие варикозного расширения вен пищевода и желудка, а также асцита. Кроме того, длительная стимуляция про­лиферации гепатоцитов в сочетании с измененным микроокружени­ем ВКМ предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карцино­мы. В качестве триггерных механизмов печеночного фиброгенеза, то есть избыточного синтеза и накопления ВКМ, могут быть различ­ные стимулы, такие, как гепатотропные вирусы, гепатотоксины, ги­поксия, иммунные механизмы, дефекты метаболизма, холестаз и даже просто механический стресс. Особенностью цирроза является возникновение механизма самопрогрессирования: нарушен характер регенерации гепатоцитов с обра­зованием узлов, отграниченных соединительной тканью. В процессе репарации в пределах фиброзной оболочки формируются новые со­суды, которые окружают сохранившиеся узелки клеток печени и со­единяют печеночную артерию и воротную вену с печеночными венулами, восстанавливая, таким образом, путь внутрипеченочной циркуляции. Эти связующие сосуды получают кровь из синусоидов. обеспечивая дренажную систему с относительно малой емкостью и высоким давлением, менее эффективную по сравнению с нормаль­ной. В результате повышается давление в воротной вене. Нарушен­ный кровоток к регенерирующим узелкам и сдавление ими печеночных венул также ведет к повышению давления в воротной вене. Появление новых сосудистых анастомозов между воротной веной, почечной артерией и печеночной веной, приводит к сдавлению и к ишемии участков здоровой ткани, вплоть до ишемического некроза ее. Таким образом, возникает своеобразная «цепная реакция»: нек­роз - регенерация — перестройка сосудистого русла - ишемия па­ренхимы - некроз - портальная гипертензия и т.д. Действие пер­вичного этиологического фактора при этом уже не обязательно. Массивность некроза и темпы формирования цирроза печени обу­славливают развитие крупно- или мелкоузлового цирроза. В рубцующихся зонах трансформируется сосудистый и лимфатиче­ский аппарат печени: регенераторные узлы снабжаются преимуще­ственно кровью из печеночной артерии, а ветви воротной вены об­разуют в обильно васкуляризованных портоцентральных соедини­тельнотканных септах анастомозы с ветвями печеночных вен в об­ход паренхиматозных клеток печени. Снабжение гепатоцитов пита­тельными соединениями из синусоидов через перисинусоидальное пространство Диссе затрудняется также вследствие перекрытия отверстий в стенке синусоидов новообразованными коллагеновыми волокнами, образующими базальную мембрану синусоидов (капилляризация синусоидов).
Сдавление регенераторными цирротическими узелками терминаль­ных разветвлений печеночных вен и ветвей воротной вены в пор­тальных трактах является основной причиной кардинального син­дрома, присущего циррозу печени, портальной гипертензии. Повы­шению давления в системе воротной вены способствуют артериове-нозные анастомозы между ветвями печеночной артерии и воротной вены в фиброзных септах, а по некоторым данным, и в увеличенной селезенке, приводящие к дополнительному притоку крови в пор­тальную систему, а также перисинусоидальный и портальный фиб­роз, создающие синусоидальную и пресинусоидальную блокаду пор­тального кровотока. На поздних стадиях цирроза печени блокада оттока портальной крови вызывает замедление или даже обратный ток крови в воротной вене. Окольное портальное кровообращение при циррозе печени обусловливает эндотоксинемию, бактериемию, активацию системы гуморального иммунитета с гипергаммаглобу-линемией, снижение обезвреживающей способности печени азоти­стых соединений кишечного происхождения, снижение метаболизма лекарственных препаратов, в норме метаболизируемых печенью при первом пассаже.
Коагулопатия при болезнях печени ассоциируется с кровоточиво­стью, в ряде случаев - тяжелой. Она возникает в результате множе­ственных нарушений гемостаза. Нарушенный синтез витамин К-зависимых факторов в данном случае опосредован внутрипеченоч-ным холестазом, ухудшением утилизации витамина К, снижением его всасывания, нарушениями диеты. Снижение синтеза других факторов, не зависящих от витамина К (факторы V, XI, XII и XIII, фибриноген), также способствует возникновению кровоточивости. Кроме того, у пациентов с болезнями печени наблюдается хрониче­ская активация свертывания крови и фибринолитической системы; регуляторные механизмы (естественные ингибиторы) последней также нарушены. Коагулопатия при заболеваниях печени. Пониженный синтез факторов свертывания крови: · Витамин К-зависимые факторы X, IX, VII, II · Витамин К-независимые факторы V, XI, XII, I, ПК, ВМК (внутрисосудистая коагулопатия) · Дисфибриногенемия · Тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов · Пониженный синтез и повышение потребления ингибиторов · Повышенный фибринолиз (ТТТАП, Фс^-антиплазмин) Снижается количество тромбоцитов, возникает их дисфункция. Первое происходит из-за уменьшения продукции костным мозгом. В результате спленомегалии увеличивается секвестрация тромбоцитов селезенкой, а в печени и селезенке усиливается их разрушение. Ме­ханизмы, лежащие в основе дисфункции тромбоцитов, неясны. Предполагают, что яри повышенном фибринолизе аномальный фибриноген, который связывается с мембраной тромбоцитов, нару­шает их реактивность. У некоторых больных возникает дисфибри-ногенемия (пониженное содержание сиаловой кислоты в фибрино­гене), что также обусловливает возникновение дефекта гемостаза. Ускоренный фибринолиз - результат повышенного уровня ТАП в плазме в связи с нарушением печеночного клиренса, отсутствием соответствующего прироста содержания ингибиторов активатора плазминогена (ИАЕ) и снижением синтеза α2-антиплазмина. В от­вет на активацию системы свертывания крови возникает гиперфибринолиз. При хронических заболеваниях печени активация свертывания кро­ви, вероятно, является результатом выделения тканевого фактора некротизированными клетками, а также нарушения клиренса акти­вированных факторов свертывания и снижения синтеза основных регуляторных белков (AT III, ПС, ПЗ, ГПП). При остром и тяже­лом поражениях гепатоцитов острая активация наслаивается на хроническую активацию свертывания. Полагают, что причинами этого являются: изменение выделительной функции некротизиро-ванных клеток, выделяющих тканевый фактор, другие прокоагулянты, интерлейкины (ФНО, ИЛ-1), эндотоксины, а также аккумуля­ция активированных факторов в расширенной портальной системе с низкой скоростью кровотока. Все это приводит к образованию тромбина и плазмина за счет активации как свертывания крови, так и фибринолитических систем. Наличие тромбина и плазмина in vivo способствует тромбозу в микроциркуляторном русле и тяжелому нарушению гемостаза, так называемому синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Цирроз печени имеет: ♦ начальную стадию (стадия сосудистой и паренхиматозной компенсации с минимальной, умеренной или выраженной начальной воспалительно-некротической активностью; ♦ стадию субкомпенсации; ♦ конечную стадию сосудистой и (или) паренхиматозной декомпенсации печени. Синдром портальной гипертензии проходит в своем развитии 3 ста­дии: 1) начальную - стадию компенсированной портальной гипертен­зии, совпадающей с начальной стадией цирроза печени; 2) стадию начальной декомпенсации; 3) стадию декомпенсированной (осложненной) портальной гипертензии. Прогноз цирроза печени в значительной степени определяется вы­раженностью и скоростью прогрессирования воспалительно-некротических процессов в паренхиме печени и сопровождающей их фиорозирующей реакции, т.е. степенью активности цирротического процесса. Наибольшее прогностическое значение имеют два факто­ра: начальная активность и возможность ранней этиотропной тера­пии. ДИАГНОСТИКА Основывается на выявлении (различной степени выраженности) следующих синдромов 1. Цитолитический, сочетающийся с печеночноклеточной недоста­точностью. Клинические признаки: лихорадка, потеря массы тела, желтуха, ге­моррагический диатез, системные проявления (пальмарная эритема, вазопатия (сосудистые «паучки», «звездочки», гинекомастия, изме­нение ногтей, выпадение волос, пигментация кожи и др.) Лабораторные: повышение в сыворотке крови трансаминаз, СРБ, ДФА, билирубина (пэеимущественно связанного), снижение уровня альбуминов, протромбина, тромбоцитов и факторов свертывания (II, VI, VII, IX, X), холестерина, снижение захвата I131. Печеночно-клеточная недостаточность обусловливает также синдромы астено-вегетативный (утомляемость, снижение работоспособности, измене­ние личности), диспепсический (тошнота, метеоризм, снижение аппетита). 2. Мезенхимально-воспалительный синдром. Клинически: лихорадка, лимфаденопатия, артралгаи, спленомегалия. Лабораторные признаки: гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия (повышение IgM, А). Снижение титра комплемента. 3. Холестатический синдром (экскреторная форма печеночно­клеточной недостаточности. Клинически: желтуха, ксантелазмы, кожный зуд. Лабораторные признаки: повышение уровня ЩФ, билирубина (свя­занного), γ-ГТФ, холестерина, р-липопротеинов. 4. Синдром портальной гипертензии (васкулярная форма печеночной недостаточности). Клинически: метеоризм, диспепсический симптомокомплекс, порто-кавальное шунтирование (венозные коллатерали, эндотоксемия), в выраженных случаях - экзогенная кома и пищеводное, желудочно-кишечное кровотечение, спленомегалия (часго с гиперспленизмом) анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. 5. Морфологические признаки цирроза: а) активности ЦП - мостовидные, ступенчагые некрозы, белковая, баллонная дистрофия, гистиолимфоцитарная инфильтрация;
б) нарушение архитектоники дольки (соединительнотканные септы, регенераторные узлы макро- или микронодулярные) при алкоголь­ ном поражении - тельца Маллори. Серологические маркеры вирусов гепатита В, Д, Е, С. Косвенными признаками являются: снижение, неравномерность на­копления изотопов, диффузно-неравномерная структура при соно­графии. Анамнестические данные: указание на перенесенный вирус­ный гепатит, гемотрансфузии, длительное злоупотребление алкого­лем, лекарственная непереносимость, контакт с гепатотропными ядами.
Для оценки степени тяжести цирроза пользуются шкалой Чайлд-Пью
Цифровой эквивалент (баллы)
Билирубин мг/дл
Альбумин г/л
Протромбиновое время, сек.
Печеночная энцефалопатия, ста­дия
асцит
1
Менее 2
Более 35
1-4
Нет
Нет
2
2-3
28-35
4-6
1-2
Мягкий
3
Более 3
Менее 28
Более б
3-4
Тяжелый Сумма балов 5-7 соответствует первой степени тяжести, 8-10 вто­рой, 11 и выше - третьей. Инструментальная диагностика. Ультрасонография - оцениваются размеры печени и селезенки, диаметр портальной вены (в норме не более 1,4 см); исключаются очаговые поражения (разрешающая способность УЗИ 20 мм, глубо­ко расположенных образований 30 мм), уплотнение ткани печени (дензитометрия), ее равномерность структуры, гепатомегалия. Нор­мальные размеры печени по данным сонографии в сагиттальной плоскости: передне-задний размер 12-13,5 см, краниокаудальный правой доли 10,5 см (максимальный 12 см), левой 8,3 см (макси­мальный 10,9 см) в зависимости от антропометрических данных. Селезенка: краниокаудальный 8,5-11,0 см, поперечный 3,5-5,0 см. Допплерография - изучение скорости кровотока в портальной сис­теме. Снижена при портальной гипертензии. Радионуклидное скани­рование печени с Тс и Аи198 - изучается структура печени, наличие очаговых образований, накопление изотопа в селезенке. Динамиче­ская гепатобилисцнтиграфия (сочетает достоинства сонографии и гепатографии), ФГС, рентгеноскопия, выявляются расширенные ве­ны пищевода и желудка. Лапароскопия и прицельная биопсия печени - устанавливает морфологический тип поражения, отчасти актив­ность процесса. Гепатография. При необходимости КТ и ЯМР. ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ Хроническое холестатическое гранулематозное деструктивное вос­палительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков, предположительно, обусловленное аутоиммунными реак­циями и способное прогрессировать до цирроза или быть ассоции­рованным с циррозом. Морфологически ПБЦ характеризуется ско­плениями лимфоидных клеток в перипортальных полях, периохо-лангиолярным и перидуктулярным фиброзом, некрозами и типичной регенерацией желчных протоков, прогрессирующих в крупноуз­ловое перерождение печени. Причина заболевания неизвестна. Патогенез Выражанная сенсибилизация лимфоидных клеток к нормальным компонентам тканей собственного организма и характерные нару­шения щеточного и гуморального иммунитета позволили отнести ПБЦ к группе аутоиммунных заболеваний. Доказательством этого может быть выраженная гипергаммаглобулинемия, значительное увеличение концентрации IgM, умеренное повышение уровня IgG, a также повышенное содержание циркулирующих ИК. Антимитохон-дриальнае AT обнаруживаются в 80-100% случаев, антинуклеарные AT - в 20-40%, AT к компонентам гладкой мускулатуры - в 10-50%, AT к компонентам желчных протоков - в 60%. Также выявля­ют антитиреоидные, антилимфоцитарные и антитромбоцитарные АТ, AT к рибонуклеопротеину (β -антигену), к ацетилхолиновому рецептору. Патогенез ПБЦ имеет некоторые особенности. При нем основным аутоантигеном выступает Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса (ПДГ-1 Е2) - антиген внутренней мембраны митохонд­рий М, антитела к которому выявляются у 95% больных. Один из возможных подходов к объяснению роли в качестве мише­ни иммунной системы именно митохондрий - вероятно антигенная мимикрия. Недавно было показано, что белок со структурой подоб­ной ПДГ-Е2, кодирует Rickettsia prowazekii. С другой стороны, митохондрии являются основным продуцентом свободных радикалов в организме, продукция которых возрастает при высокой внутриклеточной концентрации желчных солей. Сво­бодные радикалы запускают активацию каспаз, что в конечном ито­ге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия. В то же время факт выявления антимитохондриальных антител за многие годы до манифестаций ПБЦ может указывать на их первич­ную иммунопатологическую роль, а не на вторичный феномен, возникаюдий на фоне холестаза. Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лимфоциты. Большое значение придается спектру продуцируемых цитокинов, избирагельно стимулирующих клеточные субпопуляции и экспрес-сирующих мембранные молекулы, необходимые для взаимодействия иммуноцитов с клетками билиарного эпителия. В ряде исследова­ний установлено преобладание среди СD4+-лимфоцитов воспали­тельных инфильтратов Т-хелперов 1-го типа, стимулирующих кле­точный иммунный ответ посредством продукции ИФН-γ и ИЛ-2, что дополнительно подтверждает доминирующую роль Т-лимфоцитов в патогенезе ПБЦ. При первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, эпителий желчных протоков подвергается иммуноопосредованным повреждениям с деструкцией, а затем и с прогрес­сирующей утратой протоков. Известно, что ведущий механизм по­добной деструкции - апоптоз. В желчных протоках выраженный апоптоз найден при негнойном деструктивном холангите - первой стадии ПБЦ. Апоптозных телец в протоках много, даже, несмотря на то, что большая часть их отторгается в просвет. При ПБЦ апоптозы появляются и в гепатоцитах, но причина их возникновения иная, чем при вирусных гепатитах. Они вызваны со­лями желчных кислот, которые накапливаются в условиях холестаза, свойственного ПБЦ. В связи с этим считают, что гепатоцеллюлярный апоптоз у больных ПБЦ может быть результатом наруше­ния баланса между проапоптозными (цитотоксические соли жел­чных кислот) и противоапоптозными факторами.
Ответом на апоптоз, как и на любую гибель клеток, является про­лиферация эпителия. Недавно показано, что при ПБЦ апоптоз пре­обладает над пролиферацией. Клинические проявления У 25% больных ПБЦ заболевание к моменту установления диагноза протекает бессимптомно. Нередко первым шагом на пути целена­правленного диагностического поиска становится выявление повы­шения ЩФ при обследовании по другому поводу. При этом уро­вень трансаминаз может быть повышенным или нормальным. Описаны больные, у которых выявлялись антимитохондриалыше анти­тела в диагностическом титре при нормальных показателях функ­циональных печеночных тестов. У таких пациентов в конечном ито­ге формируются клиническая и биохимическая картина холестаза, а также гистологические признаки ПБЦ, при этом течение болезни обычно отличается медленным прогрессированием. Наиболее час­тый симптом - общая слабость в силу своей неспецифичности ма­лоинформативна для установления диагноза. Зуд наблюдается более чем у половины больных, при этом он может за несколько лет предшествовать развернутой" клинической картине. Часто такие больные длительно и безуспешно лечатся у дерматолога с диагнозом «нейродермит». В других случаях зуд присоединяется на более поздних этапах развития болезни. В финальной стадии заболевания на фоне нарастания признаков печеночной недостаточности зуд обычно ослабевает или полностью прекращается.
Желтуха к моменту диагностики наблюдается относительно редко. Быстро нарастающая желтуха рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом, отражающий прогрессирование печеноч­ной недостаточности. Темно-коричневая пигментация кожи чаще всего локализуется в межлопаточной области; впоследствии она может распространяться на весь кожный покров. Ксантелазмы, обусловленные отложением липидов, наиболее часто образуются на коже век. В редких случаях формируются су­хожильные ксантомы, приводящие к нарушению движения в ко­нечностях. Сосудистые «звездочки» и «печеночные» ладони на цирротической стадии наблюдаются относительно нечасто по сравнению с другими формами циррозов. На развернутой стадии заболевания на первый план нередко высту­пают осложнения холестаза, из которых наибольшее значение имеет остеопороз, обусловленный нарушением всасывания витамина D и кальция. Клинически остеопороз проявляется болью в костях, пато­логическими переломами, в том числе тел позвонков, расшатывани­ем и выпадением зубов. Дефицит витамина А ведет к расстройству сумеречного зрения. Геморрагический синдром вследствие снижения синтетической функции печени усугубляется нарушением всасыва­ния витамина К. Возможно развитие развернутой картины мальаб-сорбции, проявляющейся преимущественно стеатореей. Печень, как правило, увеличена значительно, селезенка также уве­личена. Портальная гипертензия при первичном билиарном циррозе возни­кает довольно поздно, и механизм ее развития отличается от такого при мелко- и крупноузловом циррозе печени. В связи с этим вари-коз вен пищевода, расширенные геморроидальные вены выявляются не более чем у половины больных. У этих больных редко наблюдается кровотечение. Для билиарного цирроза характерна пресинусои-дальная портальная гипертензия. Иммунологическая предрасположенность, дефект специфических и неспецифических Т-супрессоров, аномальная экспрессия HLA-антигенов, перекрестные реакции между инфекционными и ткане­выми антигенами обуславливают вовлечение в аутоиммунный про­цесс при ПБЦ разных органов. Это определяет две его наиболее ха­рактерные черты: системность поражения, явления, которые можно рассматривать как проявление системности, но по выраженности и по значимости их можно трактовать как ассоциированные заболева­ния. К последним относится развитие у 4% больных РА. В этих случаях речь идет не об артралгии, не о поражении суставов, как мы это имеем у больных системными заболеваниями, а о развитии типич­ного РА с деструкцией хряща, с остеолизом, со всеми присущими этому заболеванию изменениями. У таких больных обнаруживается РФ. Из ассоциированных болезней можно назвать склеродермию, синдром Сьегрена, мембранозный гломерулонефрит, склеродактилию, дерматомиозит, аутоиммунный тиреоидит, гиперпаратиреои-дию, наличие барабанных палочек. Довольно характерно для этого заболевания, развитие периферической невропатии, почечного канальцевого ацидоза и гипосекреции поджелудочной железы. Характерными для ПБЦ лабораторными данными является увели­чение содержания билирубина обнаруживается практически у всех больных, однако высокие показатели - обычно не более чем у поло­вины. Наиболее патогномоничным лабораторным тестом, практиче­ски обязательным для всех больных, является рост активности фосфатазы. Активность ЩФ в 10 раз превышает нормальную, очень стойко держится и мало уменьшается под влиянием терапии. Вто­рым таким же постоянным симптомом является гиперхолестеринемия, которая сохраняется до терминального периода заболевания печени, когда содержание холестерина довольно быстро падает. При билиарном циррозе уровень холестерина сохраняет высоким, даже на этапе печеночной недостаточности. У этих больных, как правило, обнаруживается значительное увеличение СОЭ, нередко увеличение β - и γ-глобулинов, при иммунологическом исследовании находят очень высокие показатели IgM. Такие привычные нам показатели поражения печени как изменения общего белка, аминотрансфераз, при билиарном циррозе не столь часты. Диагностика Для дифференциальной диагностики используются иммунологиче­ские тесты. Особое значение в диагностике ПБЦ придается антими-тохондриальным AT. В настоящее время известны AT к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. AT к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случая ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболева­ния, антимитохондриальные AT и М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и АИГ (overlap syndrom), к М8 - при быстропрогрессирующей форме ПБЦ, к М9 - на ранних стадиях ПБЦ. Среди антимитохондриальных AT преобладают AT, относящиеся к IgM и IgG3, которые являются показателями ранней фазы иммунно­го ответа или ответа на тимуснезависимый антиген. Аутоантитела к субклеточным структурам и белкам сыворотки служат, как хорошо известно, маркерами аутоиммунного процесса. AT, направленные против антигенов ядра, цитоплазмы и мембраны гепатоцитов, в не­высоких титрах встречаются при самых различных заболеваниях печени. Наиболее постоянно и в высоком титре, они обнаруживают­ся при первичном билиарном циррозе, в связи с чем их относят к маркерам этого заболевания. Титр антимитохондриальных AT при ПБЦ, в зависимости от применяемых методов, колеблется от 1:20 до 1:250 и выше. Отмечаются выраженная Т-лимфоцитопения, снижения содержания Т-супрессоров в крови и их активности in vitro, Хелперно-супрессорное отношение повышается до 3-4 (норма 1,8-2,4). Снижа­ется содержание ауторозеткообразующих клеток (ауто-РОК), пред­ставляющих собой молодые посттимические лимфоциты, образую­щие розетки с аутологичными эритроцитами in vitro. Данные лим­фоциты под влиянием различных гуморальных факторов могут дифференцироваться как и хелперы, так и в супрессоры. Считается, что ауто-РОК играют важную роль в регуляции аутоиммунных процессов и угнетают синтез AT. Отмечается снижение макрофагальной трансформации мононуклеаров и фагоцитарной активности.
Используют чрескожную и эндоскопическую ретроградную холан-гиографию. Выявляются обеднение рисунка и сужение желчных протоков, нарушение прохождения контрастирующего вещества. Морфологические изменения: характерно сочетание желчных тром­бов, в меньшей степени жировой дегенерации, с воспалительной инфильтрацией, в области к желчных протоков самого малого ка­либра. Важным тестом считается обнаружение митохондриальных AT.
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ 1. Режим а) исключается чрезмерная физическая нагрузка, сменная работа в) производственный контакт с гепатотропными ядами г) профессиональный спорт д) исключение или резкое ограничение экстремальных факторов, стрессовых ситуаций - охлаждения, перегревания, инсоляции и др. е) запрещается употребление алкоголя ж) прием лекарственных препаратов по строгим показаниям Диета: стол 5 - в период обострения: а) достаточное количество белка - 2 гр. белка на 1 кг массы тела (при отсутствии признаков печеночной недостаточности) б) введение 50% животных и 50% растительных белков в) углеводы 4-6 г/кг массы тела (молочные, растительные.) г) ограничение водных и солевых нагрузок (при портальной гипертензии, наличии асцита). При наличии асцита количество жидкости равняется диурезу за предыдущий день + 500 мл е) полноценное витаминное питание с достаточным, может быть, повышенным по сравнению с нормой содержанием витаминов, па­рентеральное введение витаминов. Медикаментозная терапия Существуют несколько путей коррекции печеночного фиброгенеза: устранение причины формирования фиброза путем лечения основного заболевания; уменьшение воспаления в печени с целью торможения активации ПЗК; прямое торможение активации ПЗК; усиление разрешения избытка протеинов ВКМ путем активации механизме фибролиза. Наиболее эффективный путь коррекции фиброза - устранение дей­ствия причинного фактора. Он подразумевает абстиненцию при ал­когольной болезни печени, избыток железа и меди при гемохроматозе и болезни Вильсона, достижение вирусного клиренса при хро­нических вирусных гепатитах, эрадикацию инфекционного агента при шистосомозе и других инфекциях, а также декомпрессию при механическом генезе билиарной обструкции. Уменьшение воспаления в печени с целью торможения активации П3К. Воспалительная инфильтрация приводит к высвобождению ряда факторов активации ПЗК. Поэтому препараты с противовоспа­лительной активностью привлекают внимание специалистов как по­тенциальные антифибротические агенты. Глюкокортикоиды, используемые в лечении аутоиммунного и тяже­лого алкогольного гепатита, уменьшают воспалительную инфильт­рацию в печени. Однако в экспериментальных моделях и клиниче­ских исследованиях их влияние на печеночный фиброгенез не уста­новлено. Противовирусные препараты. Прямым и опосредованным антифибротическим действием обладают интерфероны (ИФН) α и β за счет влияния на синтез коллагена и уменьшения воспалительной актив­ности в печени соответственно. В серии исследований показано, что при использовании ИФН- α при хроническом вирусном гепатите С и аналогов нуклеозидов при вирусном гепатите В уменьшается степень фиброза. Этот эффект не зависит от противовирусного ответа и уровня активности сыворо­точных аминотрансфераз. Механизм антифибротического действия аналогов нуклеозидов пока остается не вполне ясным и требует дальнейших исследований. Прямое торможение активации ПЗК. Учитывая, что центральное место в фиброгенезе занимает трансформация ПЗК в активные миофибробласты, в ряде исследований пытались добиться прямого торможения этого процесса. Одним из триггеров активации ПЗК служит оксидативный стресс. В связи с этим сохраняется интерес к антиоксидантам как к ангифибротическим агентам (α -токоферол, фосфатидилхолин). В отдельных клинических исследованиях продемонстрировано влияние α - токоферола на уменьшение степени фиброза. Однако, согласно результатам других исследований, однозначного подтвержде­ния этого факта нет. В настоящее время продолжаются исследова­ния по применению в качестве антифибротического агента фосфатидилхолина у больных алкогольной болезнью печени. Силимарин оказывает защитное действие в экспериментальных мо­делях повреждения печени свободными радикалами и токсином бледной поганки. В отдельных клинических исследованиях сообща­ется об увеличении выживаемости больных алкогольным циррозом печени класса А по Чайльду-Пью на фоне лечения силимарином. Однако для подтверждения эффективности препарата необходимы дальнейшие исследования. В экспериментальных моделях показано влияние ИФН-γ и факто­ров роста гепатоцитов на процесс активации ПЗК и соответственно на уменьшение фиброза. Клинических исследований не проводи­лось. Усиление деградации избытка протеинов ВКМ посредством актива­ции механизмов фибролиза. Одним из первых препаратов, обладаю­щих способностью нарушать синтез коллагена избирательно в пече­ни, был НОЕ077. При участии р450 он переходит в активную фор­му и блокирует синтез коллагена на этапе гидроксилирования. В ре­зультате образуется негидроксилированный коллаген, который пло­хо собирается в фибриллы и быстро разрушается. Эффективность НОЕ077 в предотвращении фиброза подтверждена в экспериментальных моделях. Клинических исследований не про­водилось. Колхицин наряду с противовоспалительной активностью стимули­рует секрецию коллагеназы in vitro. Данные исследований показали, что колхицин способствует улучшению клинических показателей у больных первичным билиарным циррозом и циррозами печени раз­личной этиологии. Однако он не влиял на выживаемость больных. Поэтому его антифибротическая активность считается недоказан­ной. Перспективным направлением в контроле печеночного фиброза представляется применение цитокинов и антагонистов их рецепто­ров. Это обусловлено непосредственным участием ростовых факто­ров на всех этапах сложного комплекса межклеточных взаимодейст­вий в процессе фиброгенеза. Нужно так же помнить, что многочисленные осложнения ЦП связа­ны с эндотоксином. В норме эндотоксин полностью экстрагируется из портальной крови клетками Купфера, синусоидальными эндотелиальными клетками и гепатоцитами, тогда как при циррозе этого не происходит. Гепатоцеллюлярный ответ на эндотоксемию (осо­бенно обусловленную липополисахаридами грамотрицательных бак­терий) проявляется продукцией и высвобождением протеинов ост­рой фазы, угнетением печеночного синтеза белков, ингибированием глюконеогенеза, выходом кислых органических анионов (лактата) в кровь. В виде реакции печени на эндотоксемию осущетвляются синтез и секреция первичных медиаторов воспаления - цитокинов, среди которых основным провоспалительным действием обладают следующие: туморнекротизирующий фактор (TNF- α), интерлейкин-6, интерлейкин-8. Печень способна продуцировать большое количе­ство TNF- α. Поэтому всякая реакция воспаления сопровождается его выходом в системную циркуляцию. Помимо выработки цитоки­нов в ответ на эндотоксемию происходят следующие реакции:
нарушается печеночный кровоток, обусловленный высвобожде­нием мощного вазоконстриктора эндотелина-1; очаговые окклюзии печеночных синусоидов тромбоцигами, активированными купферовскими клетками; гибель эндотелиальных клеток и лейкоцитов, формируются фибриновые микротромбы в синусоидах;
массивные некрозы печени (как следствие ишемии). К тому же в силу шунтирования портальная кровь с эндогоксином прямо поступает в системную циркуляцию. Нарастающая эндоток-семия может серьезно ухудшать состояние больного, вызывая коагулопатию, гепаторенальный синдром и другие полиорганные рас­стройства, столь характерные для ЦП. Поэтому к числу принципиальных стратегий лечения ЦП нужно отнести борьбу с эндотоксемией. С этой целью необходимо: а) подавление микрофлоры, продуцирующей эндотоксин в толстой кишке; б) снижение адсорбции эндотоксина из просвета кишечника (желче­гонные препараты, слабительные); При наличии геморрагического симптомокомплекса лечение заклю­чается в коррекции дефицита витамина К. Витамин К вводится па­рентерально, и степень коррекции ПВ определяется через 6-8 ч. За­местительная терапия включает трансфузию больших объемов све­жезамороженной плазмы (6-8 доз), которая содержит все факторы свертывания и ингибиторы, способствующие остановке кровотече­ния. При сильном кровотечении (во время или после хирургическо­го вмешательства) для обеспечения гемостаза необходимо вводить СЗП каждые 6-12 ч. В некоторых случаях требуются дополнитель­ные меры, например заменные трансфузии, применение концентра­тов протромбин-комплекса (активированный ФХ может вызвать ДВС), трансфузии тромбоцитов, введение концентратов AT III. Больным с тяжелыми дефектами функции тромбоцитов можно вво­дить десмопрессин. Перед удалением зубов пациентам назначают антифибринолитические препараты, например ЭАКК. Подготовка к большой хирургической операции, как правило, вклю­чает: 1) лечение введением витамина К и свежезамороженной плаз­мы; 2) трансфузии тромбоцитов для обеспечения их количества на уровне приблизительно 100000/мкл. Трансфузии тромбоцитов при подготовке к эндоскопии, торакоцентезу, лапароцентезу и люмбальной пункции показаны больным с количеством тромбоцитов Основным терапевтическим принципом профилактики и лечения желудочно-кишечного кровотечения является снижение портального давления, β-блокаторы уменьшают сердечный выброс и способству­ют висцеральной вазоконстрикции. Изосорбнда-мононитрат являясь донором NO, приводит к дилатации сосудов портальной системы и уменьшает приток портальной крови, снижая, таким образом, дав­ление в портальной системе. Возможные сочетания пропранолола с другими препаратами для снижения портального давления у больных ЦП. Группа Препараты α2-адреномиметики Клонидин Диуретики Спиронолактон Блокаторы серотонина Кетансерин,ритансерин Пролонгированные нитраты Изосорбида 5-мононитрат, изосорбида динитрат, нипрадиол Ингибиторы АПФ Эналаприл Портальная гипертензия Введение В последние 20 лет число больных, госпитализируемых по поводу ПГ и ее осложнений в разные лечебные учреждения - от районных больниц до крупных медицинских центров, значительно возросло. Этот рост связан прежде всего с увеличением заболеваемости хроническими диффузными поражениями печени (в основном вирусной и алкогольной этиологии), финалом которых часто является цирроз печени (ЦП). Пациенты с ПГ, имеющие высокую угрозу пищеводно-желудочного кровотечения, с состоявшимся или продолжающимся кровотечением из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка, представляют одну из наиболее сложных групп больных в области хирургической гастроэнтерологии. Сотрудникам нашей клиники приходится часто выезжать в разные стационары для оказания консультативной и хирургической помощи. При этом нередко встречаются ситуации, когда больному либо не оказывается адекватная помощь ввиду ошибочного решения об инкурабельности пациента, либо это делается с серьезными тактическими и лечебными ошибками вследствие недостаточности знаний медицинского персонала о существе и особенностях данной патологии. Это одинаково часто происходит в разных по уровню и медицинскому оснащению лечебных учреждениях. Многолетний опыт работы нашей клиники позволяет нам дать критическую оценку разным методам лечения этой тяжелой патологии в надежде на то, что это поможет клиницистам неспециализированных учреждений лучше ориентироваться в ней. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ Портальная гипертензия обычно развивается в результате препятствия кровотоку на любом участке воротной вены. A. O. Whipple в 50-е годы прошлого столетия предложил деление ее на внутрипеченочный и внепеченочный типы. В настоящее время различают пресинусоидальную (внепеченочную или внутрипеченочную) и собственно внутрипеченочную портальную гипертензию. Классификация портальной гипертензии Пресинусоидальная Внепеченочная Внутрипеченочная Печеночная Внутрипеченочная Постсинусоидальная Блокада воротной вены Увеличение кровотока через селезенку Инфильтрация портальной зоны Токсическая Печеночно-портальный склероз Цирроз Другие заболевания, сопровождающиеся образованием узлов Блокада на уровне печеночных вен Существует две теории патогенеза портальной гипертензии при циррозе печени (рис. 8). Основой одной из них (backward flow) является увеличение печеночного сосудистого сопротивления, преимущественно на уровне синусоидов. Факторы, повышающие резистентность, делятся на статические, связанные с фиброзом и формированием узлов регенерации, которые нарушают архитектуру печени, и обратимые ‑ в результате изменений метаболизма местно действующих вазоактивных веществ, таких как NO, ЭТ-1, норадреналин, ангиотензин, тромбоксан А2 , фактор, активирующий тромбоциты, лейкотриены и других. При этом активность NOS в цирротически измененной печени уменьшается, а уровень ЭТ-1 увеличивается. В настоящее время цирроз печени принято рассматривать как финальную, необратимую стадию хронического гепатита с неблагоприятным прогнозом. В его этиологии основную роль играют вирусы гепатитов В, С, а также алкоголь и другие токсические вещества. Длительное их нахождение в организме сенсибилизирует макрофаги печени и эндотелий синусоидов к вторичным индукторам воспаления, прежде всего к эндотоксину грамотрицательной микрофлоры, давая толчок к хронизации процесса. Источником эндотоксемии, как правило, является кишечник. Считается, что эндотоксины представляют нормальную составляющую портальной крови.
Поврежденные гепатоциты продуцируют реактивные виды кислорода; сенсибилизированные макрофаги - флогогенные цитокины (интерлейкины-1, -6, -8, туморнекроти-
зирующий фактор-a), хемокины, фактор, активирующий тромбоциты; эндотелиальные клетки - NO, ЭТ-1, при участии которых как на поверхности гепатоцитов, так и синусоидальных клеток происходит адгезия нейтрофилов с формированием в околососудистых пространствах мононуклеарных инфильтратов. В период своей активности последние капилляризируются и прорастают соединительной тканью, в чем ключевую роль играют фибробласты, предшественниками которых в печени являются клетки Ито или липоциты. Под влиянием ростовых цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, трансформирующего фактора роста-b1), выделяемых мононуклеарами, стимулируется их фиброгенная активность, что ведет к гиперпродукции соединительной ткани в зоне мононуклеарного инфильтрата. Изменения клеток печени и внеклеточного матрикса при фиброзе печени В нормальных условиях субэндотелиальное пространство Диссе содержит компоненты базальной мембраны синусоидов. В отличие от мембран других сосудов она имеет низкую плотность, создавая эффект «фенестрации» эндотелия, что позволяет осуществлять обмен веществ между гепатоцитами и кровью синусоидов. В процессе фиброгенеза накопление фибриллообразующих коллагенов I, III и IV типов в пространстве Диссе приводит к его «капилляризации» и нарушению микроциркуляции печени (рис. 9). Эти изменения являются основой развития портальной гипертензии. Таким образом, как диффузный фиброз и сформировавшиеся узлы регенерации, так и нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ, вырабатываемых синусоидальными клетками, способствуют повышению портального сосудистого сопротивления. Как следствие, предсуществующие коллатеральные вены расширяются, формируя портокавальные шунты. Вместе с тем нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что приводит к хронизации портальной гипертензии (теория forward flow). Спланхническое полнокровие вследствие вазодилятации и внутриорганного венозного застоя снижает эффективный объем крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензинальдостероновой и симпатической нервной систем, высвобождение натрийуретического фактора, повышение выработки норадреналина, ЭТ-1. Однако, как показали исследования, чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам при портальной гипертензии значительно снижена. Причиной гипердинамического состояния внутриорганного кровотока могут быть поступающие через сеть естественных портокавальных шунтов сосудорасширяющие вещества, такие как глюкагон, адреномедулин, простагландины, аденозин, желчные кислоты и другие, а также бактериальный липолисахарид, обычно устраняемый печенью. Действительно, эндотоксемия при циррозе прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует NOS эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO. В частности, гиперактивность NOS при портальной гипертензии отмечена в аорте и верхней брыжеечной артерии. Установлено, что у больных циррозом печени с эндотоксемией повышено содержание нитритов и нитратов как в плазме, так и моче. Кроме того, предполагается, что вследствие избыточной продукции NO уменьшается активность протеинкиназы С. Это обстоятельство способствует снижению чувствительности сосудов к циркулирующим вазоконстрикторам. Следует отметить, что анемия вследствие кровопотери усугубляет нарушения гемодинамики, характерные для цирроза печени. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА Клинические проявления синдрома ПГ разнообразны и во многом зависят от уровня блока воротного кровообращения. При внутрипеченочной ПГ симптоматика в значительной степени зависит от нозологической формы и стадии ЦП, который является основной причиной, вызывающей повышение портального давления. Гепатомегалия чаще развивается при алкогольном и билиарном ЦП. Уменьшение размеров печени у большинства пациентов является следствием перенесенного вирусного гепатита. Спленомегалия у больных ЦП часто сопровождается явлениями гииерспленизма, основным клиническим проявлением которого в отдельных случаях бывает геморрагический синдром, обусловленный выраженной тромбоцитопенией. Иногда выраженная спленомегалия сопровождается периспленитом и инфарктом селезенки, для которых характерны болевой синдром в левом подреберье, гипертермия и реактивный плеврит. Асцит, как правило, развивается на поздних стадиях болезни и является признаком декомпенсации патологического процесса в печени. Поначалу асцит бывает транзиторным, довольно легко поддается медикаментозному лечению и не вызывает серьезных страданий. В последующем становится резистентным к консервативной терапии, требует все более частого применения лапароцентеза, приводящего к быстрому истощению больных, развитию асцит-перитонита и печальному исходу. Появлению асцита при циррозе способствуют гипертензия в лимфатической системе печени, функциональная недостаточность печени, снижение онкотического давления крови вследствие гипоальбуминемии, гормональные сдвиги, ведущие к нарушению водно-электролитного баланса. Иногда при ЦП отмечается выраженное расширение подкожных вен в области пупка (так называемая голова медузы), свидетельствующее о функционирующей пупочной вене - синдроме Крювелье - Баумгартена. Кровотечения из ВРВ желудка и пищевода у больных ЦП бывают обильными, сопровождаются рвотой алой кровью, меленой и приводя! к значительному ухудшению функции печени. Появляются и могут прогрессировать желтуха, асцит, энцефалопатия. Острая гепатопортальная энцефалопатия связана с всасыванием большого количества токсических продуктов из кишечника, системным шунтированием части портальной крови и прогрессирующим нарушением детоксикационной функции печени. Ее клиническими проявлениями являются нарастающая сонливость, дезориентация пациента во времени и на месте. При дальнейшем прогрессировании энцефалопатии развивается печеночная кома. В отличие от ЦП, при ВПГ первыми клиническими проявлениями синдрома являются случайно обнаруженная спленомегалия или внезапно возникшее кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, которое по интенсивности может быть очень тяжелым. При этом в анамнезе отсутствуют данные о диффузном заболевании печени, не бывает гепатомегалии и энцефалопатии. В редких случаях порок развития портальной системы, приведший к развитию ВПГ, сочетается со стриктурой внепеченочных желчных путей. В результате желтуха может проявиться ведущим синдромом болезни и привести к ошибочному диагнозу цирроза печени. Асцит при ВПГ наблюдается крайне редко. Иногда транзиторный асцит возникает после профузного кровотечения из варикозно расширенных вен. Гиперспленизм при этой форме портальной гипертензии встречается значительно реже, чем при ЦП.
Для синдрома Бадда - Киари абсолютно патогномоничными признаками являются гепатомегалия и асцит. В отличие от ЦП, при острой форме этого синдрома данные симптомы возникают внезапно и очень быстро прогрессируют, асцит сразу становится резистентным к терапии. Спленомегалия и варикоз вен пищевода и желудка развиваются позднее, по мере хронизации патологического процесса. Гастроэзофагеальные кровотечения при этой патологии бывают редко.
В острый период очень характерны полицитоз, высокий гемоглобин и гематокрит вследствие быстрой гемоконцентрации за счет перемещения жидкой части крови в брюшную полость. Кроме того, при острой форме болезни Киари быстро прогрессирует печеночная недостаточность, и при отсутствии интенсивного тромболитического и антикоагулянтного лечения у большинства больных наступает летальный исход в течение нескольких недель. Для синдрома Бадда - Киари характерно выраженное расширение подкожных вен, начинающееся от паховых складок и распространяющееся по переднебоковым стенкам брюшной полости и грудной клетки. Данный симптом возникает вследствие расширения и активного функционирования естественных кава-кавальных связей, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс не только печеночных вен, но и нижней полой вены. Наряду с клиническими проявлениями окончательная верификация диагноза определяется эндоскопическим, ультразвуковым и ангиографическим методами исследований. Эзофагогастродуоденоскопия позволяет выявить наличие и локализацию варикозных вен, оценить степень их расширения, а также наличие "красных маркеров", гематоцистных пятен, эрозий и других патологических изменений, способствующих возникновению пищеводно-желудочных кровотечений. Понятие "красные маркеры" включает ряд макроскопических признаков ВРВ. которые возникают при ПГ: небольшие субэпителиальные геморрагические пузырьки (гематоцисты), связанные с субэпителиальными капиллярами, телеангиоэктазии. Наличие "красных маркеров" свидетельствует о повышении риска кровотечения в 2-3 раза. Различают три степени ВРВ пищевода и желудка: 1-я степень - вены диаметром до 3 мм, 2-я - 3-5 мм, 3-я степень - более 5 мм. Чем выше степень варикозной трансформации и выраженнее явления васкулопатии, тем больше вероятность возникновения из них кровотечения. Ультразвуковое исследование помимо определения размеров печени и селезенки позволяет изучить структуру этих органов, выявить зоны регенерации и неоднородность паренхимы печени, характерные для ЦП; оценить проходимость и кровоток в сосудах портальной системы, печеночных вен и нижней полой вены. Полученные данные позволяют не только уточнить вид ПГ, по и определить целесообразность и возможность выполнения того или иного вида портокавального анастомоза. Несмотря на высокую информативность ультразвукового исследования в ряде наблюдений, особенно при осуществлении портокавального шунтирования, иногда необходима ангиография, которая позволяет верифицировать не только магистральные сосуды портальной системы, но и их анатомические варианты. ЛЕЧЕНИЕ В идеале развития портальной гипертензии можно избежать, например, путем воздействия на процесс фиброгенеза. Несмотря на то что этот вопрос интенсивно изучается, говорить о каких-либо конкретных клинических результатах еще рано. На практике препараты, выбранные для фармакотерапии портальной гипертензии, должны либо уменьшать спланхническое полнокровие и, соответственно, портальный кровоток, либо редуцировать печеночное сосудистое сопротивление. Кроме того, риск развития побочных реакций на фоне лечения не должен превышать опасности самого кровотечения. Критерием эффективности проводимой терапии в настоящее время считают снижение портопеченочного градиента давления ниже 12 мм рт. ст., или более чем на 20% от исходного. Несмотря на то что исследовано большое количество групп препаратов для профилактики и лечения варикозных кровотечений, лишь немногие из них нашли клиническое применение. Препараты, применяемые для фармакотерапии портальной гипертензии Вазопрессин и его аналоги (терлипрессин, десмопрессин, питуитрин Органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат) Адреноблокаторы: Селективные a1-адреноблокаторы (празозин) Селективные b1-адреноблокаторы (бетаксолол) Селективные b2 –адреноблокаторы (тербуталин) Неселективные b-адреноблокаторы (пропранолол, анаприлин, надолол) Неселективные b- и a1-адреноблокаторы (карведилол) Блокаторы серотониновых (S2) рецепторов (кетансерин, ритансерин) Соматостатин и его аналоги (октреотид, сандостатин) Центрально действующие агонисты a2-адренорецепторов (клонидин) Диуретики: Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид) Антагонисты альдостерона (спиронолактон, канренон) Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, тетрадрил, дилтиазем) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, ирбесартан) Ингибиторы туморнекротизирующего фактора a (талидомид) Прокинетики (метоклопрамид, цисаприд) Вазопрессин (антидиуретический гормон) является одним из наиболее изученных лекарственных средств для лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Он представляет собой пептидный нейрогормон, синтезируемый крупноклеточными ядрами гипоталямуса и депонируемый в гипофизе. При взаимодействии со специфическими V1-рецепторами гладкой мускулатуры артерий, в частности, артериол органов брюшной полости, вазопрессин вызывает их сокращение. Антидиуретический гормон способствует снижению кровотока в воротной вене на 55%, портального давления - на 35%, а портопеченочного градиента давления - не менее чем на 50%, что коррелирует с уменьшением давления в пищеводных варикозах. Вместе с тем отмечено, что на фоне гиповолемии эффективность препарата намного ниже, чем в стабильном состоянии. Системная вазоконстрикция вследствие назначения вазопрессина нередко сопровождается неблагоприятными гемодинамическими эффектами с увеличением периферического сосудистого сопротивления и уменьшением сердечного выброса, ЧСС и коронарного кровотока. Это может привести к таким серьезным осложнениям, как инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, мезентериальная ишемия, цереброваскулярные расстройства, и другим. Вследствие чего, по данным литературы, в 25% случаев терапия вазопрессином была отменена. Сочетание нитроглицерина и вазопрессина увеличивает редукцию портального давления, при этом нивелируются побочные эффекты вазопрессина. Нитроглицерин, высвобождая NO, уменьшает печеночное сосудистое сопротивление и улучшает функцию миокарда. Наличие нежелательных системных сосудистых реакций вазопрессина способствовало разработке аналогов, у которых они менее выражены. Одним из них является терлипрессин (триглицил-лизин вазопрессин) - синтетический полипептид пролонгированного действия, который после внутривенного введения конвертируется в вазопрессин посредством ферментативного распада триглицилового остатка на тканевые пептиды.
Органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат), являясь потенциальными вазодилататорами с преимущественным влиянием на венозную систему, действуют на специфические нитратные рецепторы гладкомышечного слоя стенки сосудов, вызывая их расслабление. Исследования показали, что они могут быть использованы как для профилактики, так и лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, при этом без какого-либо побочного влияния на функцию печени. Назначение нитратов в высоких дозировках, вызывающих артериальную гипотонию, способствует редукции портального венозного сопротивления и расширению портосистемных коллатералей вследствие стимуляции барорецепторов высокого давления. Напротив, их низкие дозы снижают портальное давление за счет уменьшения притока крови в систему воротной вены, возникшего в результате рефлекторной спланхнической вазоконстрикции в ответ на венозный застой.
Вместе с тем органические нитраты могут увеличить уже существующую периферическую вазодилатацию при циррозе, вызывая нарушение функции почек (снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, задержку натрия и воды). Кроме того, развитие толерантности к ним при длительном приеме, а также трудность подбора оптимальной дозировки делают вопрос о применении их в качестве монотерапии портальной гипертензии спорным. Однако продолжительное лечение изосорбида-5-мононитратом больных компенсированным циррозом печени будет безопасным, если оно сочетается с назначением неселективных b-адреноблокаторов. Комбинированная терапия не приводит к негативному эффекту на обмен натрия, т.к. слабая системная вазоконстрикция и супрессия выделения ренина, вызванная b-блокадой, противодействует системному и почечному влиянию изосорбида-5-мононитрата. Как известно, нервная регуляция сосудов внутренних органов осуществляется симпатическими нервными волокнами. При этом a-адренергические средства, действуя местно, вызывают вазоконстрикцию, тогда как b-адренергические препараты ‑ дилатацию. Блокада b2-адренорецепторов оказывает неограниченное a-адренергическое влияние, способствуя сужению артериол внутренних органов. Это и, возможно, уменьшение сердечного выброса за счет блокады b1-адренорецепторов являются причиной редукции портального притока. Первым из неселективных b-адреноблокаторов для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода был применен пропранолол. В настоящее время его влияние на гемодинамику у больных циррозом печени хорошо изучено. Так, блокада b2-адренорецепторов посредством пропранолола приводит к вазоконстрикции, не только в спланхническом артериальном ложе, но также и в портосистемных коллатералях, уменьшая азигальный кровоток и давление в пищеводных варикозах. Неселективные b-адреноблокаторы редуцируют перфузию печени, слизистой оболочки желудка, почек. Несмотря на увеличение активности ренина, дисфункция почек при приеме пропранолола встречается редко. Исследования показали наличие a1-адренергических рецепторов в гладких мышцах воротной вены, и их стимуляция за счет вазоконстрикции увеличивает сопротивление портальному кровотоку. Празозин относится к антагонистам a1–адренергических рецепторов и широко используется при лечении артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Обнаружено, что у больных циррозом этот препарат, снижая печёночное сосудистое сопротивление, уменьшает портальное давление и улучшает перфузию печени. Вместе с тем продолжительная терапия празозином обусловливает усугубление периферической вазодилатации и может способствовать задержке натрия и воды. Другим потенциальным недостатком длительного применения препарата является развитие истинной толерантности, связанной с уменьшением экспрессии a1–адренергических рецепторов в ответ на артериальную гипотензию. Карведилол является неселективным b-адреноблокатором с существенной анти-a1–адренергической активностью. Его эффект схож с таковым при комбинированной терапии, включающей пропранолол и празосин. Показано, что кратковременное назначение карведилола у больных циррозом печени вызывает более выраженное уменьшение портального давления, чем при применении пропранолола. При длительном приеме препарата получены аналогичные результаты. Величина снижения портопечёночного градиента давления была на 50% большей, чем при назначении пропранолола. Более того, при использовании карведилола процент больных, у которых были достигнуты заданные значения портопеченочного градиента давления (уменьшения на 20% и более от исходных, или ниже 12 мм рт. ст.), является значительно большим (58%), чем при лечении пропранололом (23%). Эти результаты подтверждают хороший потенциал препарата для лечения портальной гипертензии, по крайней мере у больных с недостаточным ответом на неселективные b-адреноблокаторы. Важно отметить, что в отличие от действия пропранолола снижение портопеченочного градиента давления, индуцированное карведилолом, не сопровождается сопутствующим уменьшением перфузии печени. При приёме карведилола величина редукции сердечного выброса была меньшей, а снижение портоколлатерального (азигального) кровотока аналогичным таковому при использовании пропранолола, что указывает на более выраженное b1–адренергическое блокирующее действие последнего. При продолжительной терапии влияние карведилола на артериальное давление и системное сосудистое сопротивление является менее выраженным, чем после его кратковременного назначения. Это может быть связано с генерализованным истощением сосудорасширяющего эффекта, описанного у больных циррозом, получавших длительное лечение a1–адренергическим блокатором празозином. Постоянное назначение карведилола не влияет на функцию почек, но вызывает задержку воды и натрия, способствуя увеличению объема циркулирующей плазмы. Установлено, что при портальной гипертензии сосуды системы воротной вены являются гиперчувствительными к вазоконстрикторному влиянию серотонина, синтезируемого в энтерохромаффинных клетках, главным образом кишечника, и действующего через S2–рецепторы. Ритансерин является специфическим и селективным антагонистом S2–рецепторов, лишенным системного влияния. Он редуцирует портальное давление посредством уменьшения печеночного сосудистого сопротивления, не вызывая изменений в системной гемодинамике. Использование его в комбинации с пропранололом усиливает этот позитивный эффект. В физиологических условиях гормон поджелудочной железы глюкагон оказывает сосудорасширяющее действие, а при циррозе печени избирательно индуцирует спланхническую вазодилатацию. Соматостатин, ингибируя его сосудорасширяющее влияние, а также подавляя индуцированное ЭТ-1 сокращение синусоидов печени, способен увеличивать сопротивление сосудов внутренних органов, эффективно снижать портальное давление и портоколлатеральный (азигальный) кровоток с умеренным уменьшением печёночной перфузии. Эти данные послужили основанием для применения соматостатина, а в последние годы его синтетического аналога сандостатина (октреотида), у больных с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода. Установлено, что он столь же эффективен, как и терлипрессин, и сочетание последнего с нитроглицерином, при меньшей частоте осложнений. Однако длительное применение сандостатина вызывает гипочувствительность к его действию, что отражается на результатах лечения.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВРВ пищевода и желудка с рецидивами или угрозой кровотечения из них являются основным осложнением ПГ, требующим хирургического лечения, так как каждый рецидив пищеводно-желудочного кровотечения помимо непосредственной угрозы жизни больному приводит к значительному ухудшению функции печени, нередко к развитию печеночной недостаточности, энцефалопатии и асцита.
Именно этим симптомом ПГ объясняется повышенный интерес хирургов к обсуждаемой проблеме и высокий риск нахождения таких больных в терапевтических стационарах. Кровотечение из ВРВ пищевода и желудка является главной причиной летального исхода у больных ПГ . Лечение и профилактика этого осложнения - основное показание к хирургическому вмешательству при ПГ. У больных ЦП и ПГ профилактическое хирургическое лечение показано только при наличии ВРВ пищевода и желудка 2-3-й степени с трофическими нарушениями слизистой оболочки над венами и "красными маркерами". Больных с ВРВ пищевода и желудка 1-й степени следует наблюдать и проводить ежегодный эндоскопический контроль. При BПГ показания к профилактическому хирургическому лечению могут быть более широкими: портокавальное шунтирование приводит к выздоровлению, а возможности технического выполнения шунтирующих операций выше в молодом возрасте, на ранних стадиях патологического процесса. Резистентный асцит при ПГ также является показанием к хирургическому лечению, гак как качество жизни страдающих этим заболеванием крайне низкое, а дальнейшее консервативное лечение бесперспективно. В большинстве наблюдений стойкий асцит является признаком декомпенсированной стадии ЦП. В этой ситуации риск радикальных операций крайне велик, и они не решают проблему лечения основного заболевания, поэтому преимущество должно отдаваться паллиативным хирургическим вмешательствам, облегчающим жизнь больных. Единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени. Хотя и хирургии ПГ в течение последних двух десятилетий отмечен значительный прогресс благодаря совершенствованию технического обеспечения и технологий операций, внедрению малоинвазивных методов лечения, дальнейшее улучшение результатов хирургическою лечения связывается с совершенствованием механизма отбора пациентов, методов предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации. Отбор больных с ПГ для выполнения различных хирургических вмешательств является очень ответственным моментом. Пациенты с внепеченочным блоком, как правило, не требуют специальной предоперационной подготовки. Благодаря сохранности функциональной способности печени объем их подготовки не отличается от лаковой у пациентов общехирургического профиля. Существенно иная картина складывается в отношении пациентов с ЦП и ПГ. Алгоритм лечебнодиагностических мер у них выглядит следующим образом: 1) первая и главная ступень лечебно-диагностического процесса - оценка тяжести течения заболевания, степени компенсации хронической печеночной недостаточности и резервных возможностей организма; решение вопроса о возможности проведения и объеме хирургического пособия в зависимости от тяжести течения заболевания; определение необходимости предоперационной подготовки, ее продолжительности и компонентов в зависимости от степени компенсации заболевания и предполагаемого объема хирургического пособия. Существенную помощь в оценке результатов предоперационной подготовки оказывают критерии системы Чайлда - Туркотта. Эта классификация позволяет разделить больных натри функциональных класса: А - с компенсированным течением цирроза печени, В-с субкомпенсацией и С - с декомпенсацией заболевания. Наши исследования позволили ввести дополнительный параметр в систему критериев Чайлда - Туркотта, характеризующий состояние центральной гемодинамики, и выделить переходные группы. Исходя из степени компенсации резервных возможностей больных ЦП и ПГ, мы выделяем пять стадий хронической гепатоцеллюлярной недостаточности: А - стадия компенсированной хронической гепатоцеллюлярной недостаточности; А-В - стадия относительной компенсации; В - стадия субкомпенсации; В-С - стадия начальной декомпенсации; С - стадия полной декомпенсации. Классификация Чайлда - Туркотта представляет интерес как ориентировочная прогностическая система. Паша модификация предназначена для более глубокого изучения резервного потенциала больных и решения трудных тактических вопросов. Помимо указанной классификации при выборе метода лечения рецидивов гастроэзофагеальных кровотечений важным моментом является определение степени активности воспалительного процесса в печени, определяемой с помощью биохимических тестов или морфологического исследования этого органа. Значительное повышение уровня билирубина, аминотраисфераз, СОЭ и гамма-глобулинов свидетельствует об активном патологическом процессе в печени и высоком риске хирургического лечения. Придерживаясь классификации Чайлда - Туркотта, большинство исследователей считают возможным и целесообразным применение хирургического метода лечения у больных функциональных классов А и В. При декомпенсированном циррозе печени (класс С) риск операции крайне высок, поэтому при возникновении кровотечений из ВРВ преимущество отдается малоинвазивным или консервативным методам лечения. Согласно модифицированной системе Чайлда - Гуркотта пациенты, составляющие группу А. не требуют какой-либо специальной предоперационной подготовки и после проведенного обследования могут быть направлены на операцию. Операцией выбора у них является портокавальное шунтирование. Пациенты группы С с тяжелой декомпенсацией резервных возможностей не подлежат хирургическому лечению, поэтому в их отношении следует говорить не о предоперационной подготовке, а о проведении специализированной поддерживающей терапии. Больные ЦП и ПГ с относительной компенсацией (группа А-В), субкомпенсацией (группа В) и относительной или начальной декомпенсацией (группа В-С) резервных возможностей печени и организма подлежат предоперационной подготовке. Пациентам группы А-В может быть выполнен портокавальный сосудистый анастомоз, но этому должен предшествовать короткий (до 2 недель) этап предоперационной подготовки. Операцией выбора у больных группы В должна быть гастротомия с прошиванием ВРВ желудка и пищевода с последующим применением малоинвазивных эндоскопических методов профилактики кровотечения. В пользу этого вывода свидетельствуют данные отдаленных результатов гастротомии и прошивания варикозов, которые не уступают исходам портокавального шунтирования у пациентов группы А. Пациенты группы В подлежат более длительной (не меньше месяца) специализированной предоперационной подготовке, в результате чего степень компенсации у ряда больных может повыситься и станет возможным проведение шунтирующей операции. У пациентов с ЦП и ПГ группы В-С с начальной декомпенсацией заболевания проведение полостных операций в плановом порядке нецелесообразно ввиду крайне высокого риска развития полной декомпенсации. Для этой группы больных в зависимости от клинической ситуации должны рассматриваться различные варианты или сочетанное применение малоинвазивных вмешательств.
Предоперационная подготовка больных ЦП и ПГ подразумевает нормализацию функциональных отклонений печени, улучшение процессов метаболизма, уменьшение или устранение клинических проявлений основных синдромов заболевания. Комплекс лечебных мероприятий включает в себя общие и специализированные методы терапии. К общим направлениям лечения следует отнести по показаниям следующее:
инфузионно-гемотрансфузионная терапия с переливанием препаратов крови (альбумин, плазма.эритроцитарная масса), глюкозо-солевых растворов; кардиальная терапия; витаминотерапия; местная и общая терапия воспалительных и трофических поражений слизистой пищевода и желудка; гормонотерапия. Специализированные методы предоперационной подготовки включают следующее: диуретическая терапия под контролем водного баланса; медикаментозная профилактика угрозы кровотечения из ВРВ; лечение латентной или клинически явной печеночной энцефалопатии; 4)антиоксидантная терапия; 5) нутриентно-метаболическая терапия (НМТ), направленная на коррекцию белково-энергетической недостаточности и важнейших обменных нарушений. Мы различаем парентеральную, энтеральную или комбинированную специализированную нутриентно-метаболическую терапию. Специализированный характер этого метода лечения связан с необходимостью применения особых продуктов парентерального и энтерального назначения, состав которых отличается от состава общепринятых препаратов, используемых у пациентов общехирургического и общемедицинского профиля. Главной особенностью этих продуктов является специфический состав источника аминоазота, в котором снижена пропорция ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и повышено содержание аминокислот с разветвленной боковой цепочкой (лейцин, изолейцин, валин). С целью парентерального питания применяют метаболически адаптированные аминокислотные смеси, такие как 5% и 8% раствор аминостерил-гепа или 10% раствор аминоплазмаль-гепа. С полью энтеральной зондовой НМТ может быть использован разработанный в нашей клинике гепэнцефамин. При сохранении возможности орального питания или переходе от зондового к питанию через рот в качестве дополнения к натуральным пищевым продуктам используют специализированные белково-аминокислотные модули, содержащие минеральные вещества, микроэлементы и витамины. Снижение толерантности к белковой нагрузке и наличие признаков латентной или шунтовой энцефалопатии требуют назначения дополнительно к диете специализированных белково- аминокислотных модулей. Это лечение может быть дополнено применением препаратов лактулезы. Если в результате предоперационной подготовки не получен заметный терапевтический эффект, нужно еще раз оценить резервные возможности больного и соотнесли их с риском планируемой операции. При любых сомнениях в переносимости предполагаемого хирургического вмешательства следует отказаться от планируемой операции в пользу менее травматичного пособия и продолжить корригирующую терапию. Не менее важны профилактические мероприятия на интра- и послеоперационном этапе лечения. Хотя гак гика послеоперационной реабилитации у больных ЦП и ПГ строится на известных принципах интенсивной терапии, используемых у пациентов общехирургического профиля, серьезное внимание следует уделять коррекции нутритивно-метаболического статуса. Главной идеей па этом этапе является уменьшение отрицательных последствий воздействия хирургической агрессии на течение основных направлений трофического гомеокинеза, особенно в условиях исходно сниженных резервных возможностей организма. Исходя из этого, необходимо обеспечить оптимальные условия, поддерживающие кислородный режим тканей и нутритивный поток.