Поражение почек при миеломной болезни

ПЛАН I. Введение II. Миеломная болезнь и миеломная нефропатия Этиология Классификация Патогенез
Морфологические изменения Клинические проявления Диагностика Лечение III. Список используемой литературы I. ВВЕДЕНИЕ Поражение почек расценивается как наиболее частое клиническое, морфологическое и лабораторное (биохими­ческое) проявление миеломной болезни и в то же время одно из наиболее тяжелых и неблагоприятных в прогно­стическом отношении осложнений этой болезни. Частота поражения почек при миеломной болезни колеблется от 60 до 90 и даже до 100 %. Во многих случаях патологические изменения в почках служат первыми, наиболее ранними клинико-лабораторными проявлениями миеломной болезни, что послужило основанием для выделения почечной формы этой болезни. Поражение почек, обусловленное миеломной болезнью, обозначается как «миеломная нефропатия» или «миеломная почка», реже — как «парапротеинемический нефроз». Патологические изменения в почках могут иметь различный характер и отличаться значительным полиморфизмом. В одних случаях они строго специфичны для миеломной болезни и обусловлены пара- и диспротеинозом. Этому характеру поражения почек и соответствует термин «миеломная почка». В других случаях миеломной нефропатии изменения в почках носят неспецифический (или не строго спе­цифический) для данной болезни характер и проявляются в виде пиелонефрита, амилоидоза почек, нефрокальциноза, артериолосклероза. Сравнительно частые пиелонефрит и артериолосклероз почек объясняют преобладанием среди больных миеломной болезнью лиц пожилого возраста и снижением при этом заболевании сопротивляемости организма к инфек­ции. II. МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ И МИЕЛОМНАЯ НЕФРОПАТИЯ Миеломная болезнь, или плазмоцитома,— сборная группа опухо­левых процессов в системе В-лимфоцитов, относящихся к парапротеинемическим гемобластозам, заболеваниям иммунокомпетентной системы, проявляющейся гиперпродукцией однородных (моноклоновых) иммуноглобулинов или их фрагмен­тов. Этиология миеломной болезни до сих пор не выяснена. Характерной ее особенностью является способность миеломных клеток продуцировать патологические белки — парапротеины. Поэтому миеломную болезнь обозначают еще термином «парапротеиноз». Особенностью данной группы заболеваний являет­ся однородность опухолевой массы, происходящей из одной единст­венной клетки, обуславливающей продукцию тех или иных иммуноглобулинов. Возможна патологическая продукция одного вида иммуноглобулина, двух (IgG, IgА), исходящих из плазматиче­ских клеток, либо IgМ — из лимфоидных. Возможна продукция макроглобулина (протеин-М). В случае роста клона клеток, продуцирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, развивается бо­лезнь тяжелых цепей. В 1846 г. Д. Дальримпль описал размягчение и переломы костей, обнаруженные на аутопсии. Понадобилось 40 лет, чтобы сложилось вполне современное учение об миеломной болезни. Выявленный Генри Бенс-Джонсом (1847, 1848) и позже Мак-Интайром (1850) в моче особый вид белка, по современным представлениям классифи­цируемый, как полипептид легких цепей, открыл путь к массовому изучению этого заболевания. В 1873 г. Рустицкий описал «множест­венную миелому», а О. Калер (1889) — ее полную клиническую кар­тину, в том числе миеломную нефропатию. Структуру последней детально осветили лишь в 1920 г. С. Танхаузер и Е. Краус. Болезнь встречается чаще в возрасте от 40 до 70 лет. Частота ее составляет 1:100000 населения в год. Миеломная нефропатия (МН) — грозное проявление миеломной болезни, встречается, по данным различных авторов, от 30 до 50% и даже до 80%. Все миеломные клетки развиваются из единой клетки-предшественницы. Причины, приводящие к возник­новению клона миеломных клеток, пока не установлены. Большин­ство исследователей связывают его появление с активацией (экспрессией) определенных онкогенов. Экспрессия онкогенов мо­жет быть обусловлена как наступающими в результате различных воздействий точечными мутациями онкогенов, так и различного рода транслокациями в пределах одной или нескольких хромосом. По-видимому, в результате этих изменений гены начинают кодиро­вать синтез измененной (опухолевой) информационной РНК и клет­ка приобретает все характеристики злокачественной. Опухолевые плазматические клетки стимулируются различными ростовыми факторами, в основном интерлейкином-6, а также, возможно, грануломоноцитарным колониестимулирующим фактором, интерлейкином-3, которые продуцируются костномозговыми моноцитами, макрофагами, Т-клетками (паракринная стимуляция) или самими миеломными клетками (аутокринная стимуляция). Показательно, что при миеломной болезни, в отличие от многих других заболева­ний крови, не выявлено специфических изменений хромосом. В основе процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патологических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Пролиферация плазматических клеток в костном мозге при­водит в большинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластивирующий фактор. Деструкции в первую очередь подвергаются плоские кости, позвон­ки, проксимальные отделы трубчатых костей. Многочисленные классификации миеломной болезни, выделяю­щие с различными вариациями множественно-узловую, диффуз­ную, диффузно-узловую, костную, внекостную и другие формы, по мнению многих, могут быть, скорее, этапами заболевания. Пораже­ния почек при миеломной болезни также рассматриваются различно в зависимости от морфологического подхода, либо клинического. Классификация. Учитывая сложные взаимоотношения, склады­вающиеся в организме больного, обусловленные действием ряда этиологических, а также сопутствующих факторов, метаболических расстройств, варианты МН целесообразно рассматривать, согласно схеме Л.Морел-Мароджер (1979): 1) поражения почек, прямо связанные с миеломой (протеинурия Бенс-Джонса, почечный ацидоз, синдром Фанкони с канальцевой дегенерацией, сольтеряющий нефрит, почечная недостаточность, образование канальцевых слепков, интерстициальная плазмоцитарная инфильтрация, амилоидоз, гломерулосклероз); 2) расстройства метаболизма (гиперкальциемия, гиперурикемия, дегидратация); 3) острая почечная недостаточность (вследствие внутривенной урографии). 4) инфекционные осложнения (пиелонефрит, интерстициальный нефрит). Патогенез. Из приведенной классификации видно, что характер вовлечения почек в патологический процесс гетерогенен и потому механизмы поражения почек должны быть рассмотрены раздельно с учетом прямого и опосредованного влияния диспротеинемии. Из­менения в почках, непосредственно связанные с формированием миеломы, обусловлены действием на почечную ткань парапротеинов. В метаболизме целых иммуноглобулинов почки какой-либо су­щественной роли не играют. Интактные молекулы иммуноглобули­нов не проходят через нормальный клубочковый фильтр и не реабсорбируются в канальцах. Клубочковая фильтрация этих молекул может произойти только при повреждении стенки капилляра, однако и в этом случае реабсорбции иммуноглобулинов не произойдет, и они попадут в мочу, не катаболизируясь при движении сквозь канальцы. Таким образом, наличие целых иммуноглобулинов в моче — показатель поврежде­ния клубочков.
В отличие от целых иммуноглобулинов κ и λ, легкие цепи катаболизируются в почках. При малой молекулярной массе (22 000—44 000) они проходят через нормальный клубочковый капилляр и затем реабсорбируются в канальцах и только частично попадают в мочу. В проксимальном канальце реабсорбируется до 99% парапротеина, т.е. клетки канальцев являются местом эндогенного катаболизма более 90% легких цепей. Однако этот процесс оказывает на почку патоген­ное действие. Внутривенное введение белка Бенс-Джонса вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации, массивную протеинурию, цилиндрурию, увеличение гидростатического давления в про­ксимальных канальцах, образование цилиндров, атрофию клеток канальцев, их дегенерацию, развитие хронической почечной недостаточности. Белок Бенс-Джонса преимущест­венно секретируется канальцами, оказывая токсическое действие на эпителий.
Существует и прямое повреждение эпителия канальцев проникающими в клетку легкими цепями глобулинов: десквамация и фрагментация клеток, выраженная вакуолизация цитоплазмы, оча­говая утрата ворсинок щеточной каймы проксимальных канальцев. Роль почек в метаболизме других фрагментов — иммуноглобули­нов — тяжелых цепей — Fs-фрагмента сомнительна, так как они не фильтруются, однако при повреждении клубочкового фильтра могут вызывать повреждение канальцевого эпителия. Интактные ИК могут фильтроваться или задерживаться в почках. В последнем случае они откладываются в виде депозитов вдоль гломелулярной базальной мембраной (ГБМ) или в мезангии. Часть ИК деградирует в почках, их фрагменты могут фильтроваться. Та­ким образом, возможно непосредственное воздействие парапротеинов на ткань почек. Повреждающее действие имеет внутриканальцевая преципитация легких цепей. В последнее время обсуждается роль интерлейкина-1 в генезе МН. Считают, что интерлейкин-1, стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток, приводит к прогрессированию гломерулосклероза и ХПН. Инфильтрация миеломными клетками костного мозга, наряду с их выходом в периферическую кровь с развитием картины плазмоклеточного лейкоза, сопровождается инфильтрацией ряда органов, в том числе и ткани почек. Возможны остеопорозы, локальные опухо­ли, патологические переломы, гиперкальциемия. Последняя нару­шает концентрационную способность почек и ацидификацию. Своеобразным проявлением продукции парапротеинов является развитие параамилоидоза различных органов, в том числе и почек. Остеолитический характер процесса и повышение содержания кальция в крови хорошо известно. Причина гиперкальциемии — распад костной ткани в связи с ростом опухоли. Следствие гиперкальциемии — рвота, поносы, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, что ведет к развитию преренальной азоте­мии. Кальций оказывает на ряд функций почек тормозящее дейст­вие, а остеолиз и повреждение позвоночника может нарушить функцию спинного мозга, что приводит к нарушению уродинамики. Последняя, учитывая склонность почек к инфицированию, усилен­ную назначением цитостатиков, а также уменьшение содержания нормальных иммуноглобулинов, способствует легкому развитию пиелонефрита, что и позволяет его ставить в ряд характерных для миеломной болезни осложнений, хотя и не дает оснований говорить о его патогномоничности. При миеломной болезни часто описывают атеро- и артериосклеротические поражения, возможно в связи с преобладанием среди больных лиц старшего и пожилого возраста. Cчитается, что и нефрокальциноз и амилоидоз также нельзя считать специфич­ными для миеломной болезни, так как при целом ряде заболеваний они могут встречаться с большей частотой. Образование цилиндров, связанное со способностью полипептид­ных цепей к соединению при снижении рН мочи до 6,0, приводит к закупориванию канальцев и нарушению функции нефрона. Послед­нее может быть спровоцировано нарушениями диеты и водной на­грузкой, меняющих кислотность и объем мочи. Наличие белка Бенс-Джонса указывает на вовлечение почек в патологический про­цесс, однако, возможна экскреция белка Бенс-Джонса без формиро­вания синдрома миеломной почки, но с развитием почечной недостаточности. Синдром повышенной вязкости крови обычен для миеломной болезни. В почках он проявляется существенным ухудшением мик­роциркуляции, что является одной из причин снижения их функции. Механизм возникновения данного синдрома в нарушении синтеза тромбопластина, тромбина, фибрина, у части больных развивается гипертромбоцитоз, гиперпротеинемия, возможна спонтанная агг­лютинация эритроцитов, а также ухудшение концентрирующей спо­собности почек. Накопление мочевой кислоты может быть спонтанным, а также вследствие интенсивного клеточного метаболизма. В условиях ка­нальцевого ацидоза гиперурикемия и, как ее следствие, усиленная экскреция мочевой кислоты почками увеличивает осаждение уратов, что также способствует возможному развитию обструктивной уре­мии. Морфологические изменения. Изменения при МН развиваются стадийно (3 стадии): от интерстициальных дистрофических до рас­пространенных по всем отделам нефрона с выраженной склеротиче­ской трансформацией, носящей, однако, неспецифический характер. В клубочках наиболее убедительные изменения при миеломной болезни выявляются в случае отложения амилоида. Частота этих изменений невелика, даже в сравнении с тубуло-интерстициальными и сосудистыми. В отдельных описаниях клубочковой локализа­ции амилоида отмечается мезангиальное и субэндотелиальное его отложение, однако последнее чаще носит диффузный глобальный характер. При электронной микроскопии удается определить его довольно типичную фиб­риллярную структуру, находящуюся в тесной связи с эндотелием, а возможно и базальной мембран. При других формах МН отмечают незначительную мезангиальную пролиферацию, носящую сегментарный характер, утолщение капиллярной стенки и увеличение мезангиального матрикса. Наряду с описанными изменениями, обнаруживаются микроскопические кальцификаты в ГБМ, как правило, сочетающиеся с гиперкальциемией. При быстром ухудшении функции почек выявляются внутрисосудистые коагуляты в виде фибрина, закупоривающего гломерулярный капилляр, часто сочетающиеся с мезангиальной пролиферацией. Значение внутрисосудистого свертывания доста­точно велико, так как оно вызывает обструкцию сосудов и имеет прямую связь с функцией почек. Возможно также сегментарное утолщение ГБМ с субэндотелиальными депозитами. Последние, размером до 50 нм, обнаруживаются также и в мезангии. Эндотелиальные клетки обычно остаются нормальными. Эпителиальные, увеличенные в размерах, содержат крупные гомогенные электронно-плотные депозиты, напоминающие липидные капли размерами 0,5—4,0 нм и покрывающими большую часть гранули­рованного материала. Последний находят также внутри базальной мембраны. Слегка растянут эндоплазматический ретикулум подоцитов. Даже если нет выраженной деструкции малых отростков, они часто имеют широкие основания. В интерстициальной ткани обнаруживаются различной величины скопления плазматических клеток, схожие с экстраренальными, в различных участках тела. Миеломные опухоли почек, как правило, сочетаются с другими поражениями почек при миеломной болезни. Классическим проявлением болезни являются изменения каналь­цев: слепки, гигантоклеточная реакция, атрофия канальцев и каль­цификаты. Слепки, четко эозинофильные, могут быть пластинчатыми, гиалиновыми, по форме — концентрическими или фракционными. При значительном поражении почек в периоде на­чинающейся почечной недостаточности количество слепков увели­чивается. В отличие от слепков другой природы, при миеломной болезни слепки в канальцах окружены гигантскими клетками. При­рода этих слепков однозначна. Это белок Бенс-Джонса. В образова­нии этих белковых цилиндров определенную роль играет концентрация мочевины в крови и солей в собирательных трубочках.
Канальцевая базальная мембрана заметно утолщена, содержит гранулярные тела и реже миелиновые фигуры. Цитоплазма эпите­лия собирательных трубок содержит белковые гранулы. В интерстиции видны коллагенные фибриллы. Характерная гигантоклеточная реакция вплотную примыкают к атрофичному тубулярному эпите­лию. Местами видны участки тубулорексиса, разрывы базальной мембраны.
Гиперкальциемия сопровождается образованием в почках кальцификатов, преимущественно в зоне канальцевой базальной мемб­раны: в отдельных случаях кальцификаты обнаруживают и в ГБМ. Характерны отек, воспалительная инфильтрация, коррелирующая с числом цилиндров и выраженностью атрофии. Интерстициальный фиброз бывает различной выраженности, он пропорционален тяже­сти тубулярных повреждений. Сосудистые поражения при миелом­ной болезни разнообразны, характеризуются, главным образом, развитием эндартериита, гиалиноза артерий и артериол. При электронной микроскопии выявляются гигантские клетки, окружающие эпителий, а также пролиферирующий эпителий канальцев, образующий два или более слоев пролиферирующих клеток. Цитоплазматические остатки и отдельные фибриллы видны в участках интерстиция, соседствующего с цилиндрами. Эти фибриллы напоминают амило­идные. Клинические проявления. Первый описанный больной миелом­ной болезнью был Томас Мак-Бин, который на протяжении 17 мес. страдал болями в позвоночнике; в моче был обнаружен аномальный белок. В приведенной выше классификации МН отражены соответству­ющие варианты клинических синдромов. Можно ориентироваться на основные клинические симптомы: протеинурия Бенс-Джонса, миеломная почка, канальцевая дистрофия, синдром повышенной вязкости, гломерулопатии, системный амилоидоз. Миеломная бо­лезнь редко развивается до 30 лет. Первые проявления заболевания обычно скрытые, характеризуются прогрессирующей слабостью, уменьшением веса, аппетита, возможно гастроинтестинальными симптомами. МН — частое явление. У 82,2% больных миеломной болезнью уже при первом обращении к врачу обнаружи­вается протеинурия различной выраженности. В терминальной ста­дии заболевания она выявляется практически у всех больных. Клинической триадой являются боли в костях, анемия, пораже­ния почек, 2/3 больных миеломной болезнью имеют первым симп­томом поражение почек. «Почечные маски» миеломной болезни значительно усложняет диагностику. Наиболее ранний и, постоянный и, нередко в течение ряда лет единственный, симптом — протеинурия, выявляется в 70—90% слу­чаев. Поэтому изолированная протеинурия, тем более, если она сопровождается резким увеличе­нием СОЭ и анемией, всегда должна быть проверена с точки зрения возможного выявления парапротеина. Количество экскретируемого белка различно: у 58% больных — менее 1 г/сут, у 24% — 1—2 г/сут, у 18% — более 3,5 г/сут и даже до 20 г/сут. При иммунологическом анализе теряемого белка в боль­шинстве случаев выявляется κ и λ цепи протеина. Для белка Бенс-Джонса характерна преципитация при температуре 60 °С и растворимость при повышении температуры при 100 0С. Обычно преобладает — «пик» в соответствии с γ- и реже с β-глобулином. В ряде случаев можно обнаружить аномальный белок в сыворотке при отсутствии его в моче, и наоборот, выявить белок Бенс-Джонса в моче при нормальном белковом «зеркале» крови. В противополож­ность другим нефропатиям, при которых массивная протеинурия обычно сопровождается развитием развернутого нефротического синдрома, при МН отеки, гипоальбуминемия, гиперлипидемия встречаются довольно редко. Если последнее все же развивается, то необходимо думать о наличии амилоидоза. Гематурия выявляется редко. В ряде случаев в моче обнаруживают глюкозу, это чаще бывает при развитии синдрома Фанкони. Иссле­дование белков крови выявляет гипер- и диспротеинемию, и, соот­ветственно, резкое увеличение СОЭ. Тубулярные расстройства могут приводить к полиурии и потере концентрационной способности даже при отсутствии почечной не­достаточности. Гиперкальциемия и нефрокальциноз, цилиндурия, деминерализация костей и гипофосфатемия, как проявление тубулярного ацидоза — возможные симптомы МН. В случае тяжелого поражения канальцев можно увидеть развитие синдрома Фанкони. Тубуло-интерстициальные поражения в 40—60% приводят к по­чечной недостаточности. Последняя чаще наблюдается при экскре­ции легких цепей и IgG. Темпы нарастания почечной недостаточности велики, особенно при наличии гиперкальциемии, гиперурикемии, повышения вязкости крови и внутрисосудистой коагуляции; последняя является второй после инфекции основной причиной смерти больных при миеломной болезни. Острая почечная недостаточность (ОПН) может возникать на этапе сохраненной функции почек. Наиболее неприятной ее причиной остается использование рентгеноконтрастирующих препаратов, хотя возможными поводами явля­ются гиперкальциемия, дегидратация и инфекция. Частота последней — 8%, течение прогредиентное, прогноз серьезный. Отмечается повышенная чувствительность к различным лекарст­венным препаратам, потенциально нефротоксичные проявляют свое действие достаточно бурно. Описана ОПН у больного МН, леченного рифампином. Возможно, что рифампин ингибирует экскрецию миеломного белка и тем самым провоцирует почечную недостаточ­ность. ОПН может быть также связана с дегидратацией, острой мочекислой нефропатией и с синдромом повышения вязкости кро­ви. В условиях выраженной дегидратации, высокой вязкости крови при внутривенной урографии вводимое йодсодержащее контрасти­рующее вещество может спровоцировать массивное осаждение в канальцах уратов, парапротеинов, мукопротеина Тамм — Хорсфалл, что может вызвать развитие обструктивной ОПН. ОПН развивается в 7—9% случаев, однако именно она является наиболее частой непос­редственной причиной смерти при МН. Амилоидоз при миеломной болезни встречается, по данным большинства сводок, у 10—14% больных. Ссылаясь на участие в формировании подобного амилоидоза парапротеинов, его чаще на­зывают параамилоидозом. Основная причина амилоидоза — неоп­ластическая трансформация клеток, синтезирующих аномальные иммуноглобулины. Этот параамилоидоз может быть выделен в са­мостоятельную форму, так как он отличается как от первичного, так и от вторичного амилоидоза. Фибриллярный белок параамилоид при миеломной болезни строится из легких цепей иммуноглобулина, секретируемого миеломной клеткой. Эта закономерность сохраняет­ся и при других парапротеинемических гемобластозах. Поражаются преимущественно ткани, богатые коллагеном (мышцы, сердце, язык, кожа, суставы). Отмечается учащение случаев амилоидоза в более пожилом возрасте. У большинства больных миеломной болезнью наблюдается ин­фекция мочевых путей. Ее формированию способствует нарушение иммунитета, чаще в форме иммунодефицита. Склонность больных миеломной болезнью к инфицированию обусловлено и действием иммуносупрессивной терапии, а также нарушением внутриканальцевой уродинамики. Эти явления поддерживаются возможной ато­нией мочевого пузыря и поражением предстательной железы, учащающимся с возрастом. Клинические проявления инфекции мочевых путей или пиелонефрита обычные, необходимо лишь от­метить их торпидное течение, поскольку даже активной терапией устранить причины, их вызывающие и поддерживающие, практиче­ски невозможно. Возможно развитие уросепсиса.
При миеломной болезни может определяться криоглобулинемия, преимущественно первого типа, т.е. простые моноклональные криоглобулины, в то время как второй тип (1 моноклониальный и 1 или больше поликлональных иммуноглобулинов) чаще при ревматоидном артрите, синдро­ме Съегрена, лимфопролиферативных заболеваниях, а третий тип (смешанные поликлональные криоглобулины) — при эссенциальных формах криоглобулинемии, инфекционных и аутоиммунных, лимфопролиферативных, почечных и печеночных заболеваниях.
МН может быть первым проявлением миеломной болезни. На­копление канальцевых цилиндров, сформированных больших коли­честв из белка Бенс-Джонса, приводит к обструкции канальцев и довольно типичной и часто наблюдаемой при пиелонефрите картине «тиреоидоподобной» почки: значительное расширение канальцев, изменение их эпителия. Вокруг канальцев — зоны интерстициального отека и различной выраженности лимфоидная инфильтрация. Такая картина симулирует пиелонефрит, которого в данной ситуа­ции нет ни клинически, ни морфологически. В редких случаях при миеломной болезни можно обнаружить картину гломерулонефрита (ГН). В целом клинико-патологический спектр МН достаточно широк и включает в себя острую гемоглобинурическую почечную недоста­точность, как вторичное проявление при гемолизе, ДВС, кортикаль­ный некроз, пролиферативный ГН, экстракапиллярный нефрит, нефротический синдром, гипокалиемический тубулярный ацидоз, прогрессирующую почеч­ную недостаточность при умеренной протеинурии, гепатомегалии и кардиомиопатии. Необходимо оговорить вариант так называемой «идиопатической протеинурии Бенс-Джонса». Интерес таких описаний в том, что к имеющимся клинико-морфологическим вариантам МН нужно до­бавить необычный — с длительной изолированной протеинурией без очевидных проявлений миеломной болезни. Такие ситуации встре­чаются при ДН, амилоидозе и других заболеваниях почек. Нужно помнить, что у основной массы таких больных со временем законо­мерно выявляются характерные черты основного заболевания. Не­обходимо проявлять осторожность при выборе терапии, которая должна обязательно учитывать основной патологический процесс. Смертность от миеломной болезни возросла с 0,8 на 100000 населе­ния до 1,7. В процессе развития заболевания гиперкреатининемия наблюдается у 54%. 5-летняя выживаемость составляет 20%, хотя возможно и «долголетие» при миеломной болезни. В целом основная причина смерти при миеломной болезни — миелома — 44%; инфек­ция — 20%; почечная смерть — 14%. Диагностика. Неспецифичность проявлений МН на ранних эта­пах диктует необходимость усиленного внимания к исследованиям на догоспитальном этапе. У всех больных с оссалгиями, в том числе с пояснично-крестцовым радикулитом, следует рекомендовать исс­ледование мочи и крови, а также рентгенологическое исследование позвоночника. При увеличенной СОЭ необходим электрофорез бел­ков сыворотки крови для выявления М-градиента (зона миграции парапротеинов), а при протеинурии — исследование мочи на белок Бенс-Джонса. Этих исследований вполне достаточно для постановки предварительного диагноза миеломной болезни у 90% больных. Трудности диагностики миеломной болезни связаны с многооб­разием структурных поражений почечной ткани при ней, каждое из которых характеризуется разными клиническими проявлениями. Нужно иметь в виду, что клинические проявления миеломной бо­лезни встречаются реже, чем морфологические находки: 50% против 80%. Решающим в диагностике миеломной болезни является иссле­дование костного мозга и характера протеинограммы. Рентгеноло­гический метод имеет вспомогательное значение. Для миеломной болезни характерно увеличение количества в костном мозге плазма­тических клеток свыше 15%. Иногда при множественно-очаговых формах иглой можно попасть в очаг не нарушенного кроветворения. В таких случаях необходимо произвести повторную пункцию в дру­гом месте. Подтверждением наличия миеломной болезни является также высокая парапротеинемия или наличие в моче белка Бенс-Джонса (выше 50 мг/л) Важным критерием (хотя и не патогномо-ничным) являются выявляемые при рентгенографическом исследовании дефекты костной ткани, деформация позвонков, пере­ломы ребер и других костей. При электрофоретическом исследовании белков мочи белок типа Бенс-Джонса обнаруживается в виде изолированной глобулинурии, тогда как при прочих заболеваниях почек протеинурия, как правило, имеет смешанный характер. Возможно латентное течение амилоидоза: отсутствие гипопротеинемии, НС, протеинурия селективная. Подобное замаскированное основным заболеванием течение амилоидоза может сохраняться длительно. Понятие «латентное течение» в данном случае носит условный характер, поскольку целенаправленное исследование, не­сомненно, позволило бы установить его развитие. При протеинурии с низкой селективностью морфологически оп­ределяется гломерулосклероз, практически неотличимый от диабе­тического. Подобная картина может быть причиной диагностической ошибки. Нормальная сахарная кривая не помогает диагностике, поскольку ДГ возможен и при отсутствии явного кли­нического диабета, об этом мы писали в разделе о ДН. Положение врача нефрологического отделения обязывает иметь постоянную «миеломную настороженность». Лечение. Как при каждом вторичном поражении почек, актуаль­ным остается лечение основного заболевания. Это имеет значение и для предупреждения МН и для смягчения ее прогрессирования. Очень важны выбор оптимального цитостатика, принцип непрерыв­ности лечения и своевременная смена при наступающей резистентности к нему. Широкое применение в лечении миеломной болезни получили алкилирующие препараты: сарколизин (мелфалан), циклофосфан и производные нитрозомочевины, действующие независимо от фазы клеточного деления. В комбинации с цитостатиками используется также преднизолон. Расчет ведут на его блокирующее действие на остеолиз, а также на положительное влияние при гиперкальциемии. Выбор цитостатика и схема применения определяется особенно­стями клинического течения и стадии процесса. Для лечения в поздних стадиях или вялотекущей форме заболевания используют следующие схемы лечения. 1. Сарколизин внутрь по 10 г ежедневно или через день. На курс 250—350 мг. Преднизолон по 10—15 мг в течение всего курса. Ретаболил по 50 мг внутримышечно 1 раз в неделю. Перерыв 4 нед. Далее поддерживающая терапия: сарколизин внутрь по 12,5 мг/м в течение 4 дней. Преднизолон 60 мг/м — тоже 4 дня с постепенным снижением и отменой на 9-й день. Перерыв 5—6 нед. В каждом последующем курсе дозу преднизолона снижают на 5— 10 мг/сут. К концу первого года при отсутствии лейко- и тромбоцитопении лечение продолжают без преднизолона. Неробол по 10—15 мг в течение каждого месяца. 2. Сарколизин, преднизолон и ретаболил, как изложено выше. Добавляют винкристин по 1 мг/м внутривенно 1 раз в 2 нед до конца курса. Перерыв 4 нед. Поддерживающая терапия: такая же, как изложена выше, но добавляется винкристин в такой же дозе на 9-й и 14-й дни курса. 3. Циклофосфан по 400 мг внутривенно через день. На курс 8— 10 г. Преднизолон и ретаболил — как в первой схеме. Перерыв 3 нед Поддерживающая терапия: циклофосфан внутривенно по 0,25 г/м с 1-го по 4-й день. Преднизолон и неробол — как в схеме поддержи­вающей терапии цикла с сарколизином.
4. Циклофосфан, преднизолон и ретаболил или неробол — как в третьей схеме, к этому добавляется винкристин внутривенно по 1 мг/м 1 раз в 2 нед до конца курса. Перерыв 3 нед. Поддерживаю­щая терапия: циклофосфан, преднизолон и нерабол — как в предыду­щей схеме, добавляется винкристин как во второй схеме.
В первой и второй стадии заболевания используется ударная прерывистая терапия, содержание которой соответствует изложен­ной выше поддерживающей терапии. Поскольку лечение МН должно быть прежде всего ориентировано на саму миеломную болезнь. У абсолютного большинства больных в течение 1 года после начала цитостатическои терапии развивается резистентность к препаратам, механизмы которой окончательно не изучены. Ее возникновение может быть связано с появлением в наружной мембране опухолевых клеток специфических белков, препятствую­щих входу цитостатических препаратов в клетку. В мембране рези­стентных к полихимиотерапии мезангиальных клеток обнаружен специфический β-гликопротеин. Осуществлена попытка восстановления чувствительности рези­стентных клеток к цитостатическим препаратам с помощью «нецитостатических» соединений. Оказалось, что таким свойством обладают многие препараты (верапамил, хинин, хинидин и др.). У 40% больных миеломной болезнью β -гликопротеином в мембране клеток, резистентных к той или иной схеме лечение, повторное использование этой схемы в сочетании с верапамилом (по 0,15— 0,3 мг/(кг-ч) внутривенно капельно) привело к значительному (на 50%) уменьшению массы миеломы. Предложена схему лечения VAD, включаю­щую дексаметазон, по 40 мг/сут, перорально адриобластин 9 мг/м , винкристин 0,4 мг — длительные 24-часовые внутривенные инфузии. Лечение длится 4 дня, повторяется трижды с интервалом в 4 дня, перерыв между курсами лечения — 2—3 нед. Для относительно компенсированных больных в начальных ста­диях болезни предпочтение отдается химиотерапии, изложенной как поддерживающая в схемах 2 и 4. В третьей стадии — схемы 2 и 4 основного лечения. Эффективность терапии оценивается через 3 мес от начала лечения. При ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях показана локальная лучевая терапия. Применяемая терапия способствует продлению жизни больных миеломной болезнью. Средняя продолжительность болезни адекват­но леченных больных составляет 50 мес. Значительное увеличение содержания общего белка в плазме кро­ви за счет парапротеинов служит показанием для плазмафереза даже при отсутствии клинических проявлений синдрома повышенной вязкости. После длительной химиотерапии больных миеломной болезнью отмечено учащение острых лейкозов (частота этого осложнения составляет около 2%). Солитарные плазмоцитомы должны подвергаться радикальному хирургическому или лучевому лечению. Теперь об особенностях ведения больных с МН. Ее спецификой является склонность к дегидрадации и возможность осложнений последней. Сказанное диктует важность адекватной гидратации. Же­лательно довести диурез до 3—4 л/сут. При необходимости можно воспользоваться диуретиками. Дегидратация сопровождается гиперкальциемией, что также чре­вато осложнениями. Регидратация является первым шагом в борьбе с гиперкальциемией, сходным действием обладают ГКС (преднизо­лон). Необходим контроль за уровня мочевой кислоты, в случае необ­ходимости назначается аллопуринол. ОПН лечится адекватными методами, в том числе с использова­нием гемодиализа. При ХПН вполне уместен программный гемо­диализ. Проблема в том, что и возраст больных уже не «диализный» и перспективы трансплантации сомнительны. III. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Шулутко Б. И. – Болезни печени и почек – СПб; издательство РЕНКОР 1995. 2. Гиткина Л. С. Корзун А. С. Луговец Е. А. и др.; под ред. проф. Чижа А С. – Нефрология в терапевтической практике – Мн.; Выш. шк. 1994. 3. Основы нефрологии – под ред. акад. Тареева Е. М. – М., 1972.