Кандидозный вульвовагинит

Кандидозный вульвовагинит (этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, современные принципы терапии) Кандидозный вульвовагинит – инфекционное по­ражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вы­зываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. По­ражает, как правило, женщин репродуктивного воз­раста, реже встречается у девушек и женщин в период пери- и постменопаузы. В последние годы распростра­ненность кандидозного вульвовагинита неуклонно ра­стет, число случаев этого заболевания составляет 30– 45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. В настоящее время эта инфекция занимает второе место среди всех инфекций влагалища и явля­ется одной из наиболее распространенных причин об­ращения женщин за медицинской помощью. В США ежегодно регистрируется 13 млн случаев этого заболе­вания. Во время беременности оно достигает 40–46% и является одной из причин развития осложнений гестационного процесса (число самопроизвольных вы­кидышей в ранние сроки беременности, угроза пре­рывания беременности увеличиваются в 1,5 раза, инфицирование плода и новорожденного – в 2,4 раза). Кандидозный вульвовагинит обнаруживают у 30% он­кологических больных и у 64% больных с различными эндокринными нарушениями. По данным J. Bingham (1999), 75% женщин репродуктивного возраста имеют, по крайней мере, один эпизод кандидозного вульво­вагинита в течение жизни, а 50% – и повторный эпи­зод. 5% женщин планеты страдают рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом.
Этиология вагинального кандидоза Грибы рода Candida – условно-патогенные микро­организмы и в качестве сапрофитов обитают на кож­ных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85–90%) возбудителем является C.albicans. По данным зарубежных авторов, в 1990-х годах этот вид выделялся в 45-70% случаев заболевания. По данным оте­чественных авторов С. albicans в России выделяется не менее чем в 80% случаев. При сохранении ведущей роли С. albicans в этиологии вагиналь­ного кандидоза внутри этого вида отмечается тенденция к росту числа ус­тойчивых к антимикотикам штаммов (до 10%). Другие виды Candida вы­деляются в 15–30% случаев вагинального кандидоза по данным ино­странных исследователей, а в России, как правило, с меньшей частотой. Вторым после С. albicans возбудителем, выделяемым при вагинальном кандидозе, является С. glabrata. Частота выделения этого вида составляет 15-30%. С. glabrata значительно чаще выделяется при вагинальном кан­дидозе на фоне сахарного диабета; носительство и заболеваемость инфек­цией, вызванной этим видом, ассоциируются также с ВИЧ инфекцией. Вагинальный кандидоз, вызванный С. glabrata, нередко протекает в хро­нической рецидивирующей форме; в 7% возбудители устойчивы к имидазольным антимикотикам. При лечении ими смешанной (С. albicans вме­сте с С. glabrata) инфекции происходит селекция С. glabrata. Третье место в разных исследованиях занимают разные виды Candida – обычно С. tropicalis, но иногда – С. krusei, С. parapsilosis, и другие дрожжевые грибы, в частности Saccharomyces cerevisiae. Менее часто при вагинальном кандидозе выделяют C. kefyr и C. guilliermondii, очень редко – другие виды Candida. Значительное учащение случаев кандидного вульвовагинита обусловлено действием ряда располагающих факторов (см. схему). Факторы риска развития кандидозного вульвовагинита
Механические: - синтетическое белье - первый половой контакт - травматические повреждения тканей влагалища - ВМС (длительное ношение)
Эндокринные: - сахарный диабет - гипотиреоз
Физиологические: - беременность - менструация
Кандидозный


Иммунодефицит:
Патология, связанная с иммунодефицитом
Прочие: - аллергические заболевания - гиповитаминоз - хронические заболевания гениталий - хронические заболевания ЖКТ
Ятрогенные: - антибиотики - кортикостероиды - иммуносупрессоры - химиотерапия онкологических заболеваний - лучевая терапия - оральные контрацептивы вульвовагинит При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологичес­кими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате рН влага­лищного содержимого увеличивается (сдвигается в щелочную сторону), процесс самоочищения влагали­ща нарушается. Кроме того, Candida обладают способ­ностью использовать антибиотики в качестве источ­ников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в поло­вых органах женщины.
Хорошо известен и факт развития кандидозного вульвовагинита при беременности. Первый эпизод кан­дидозного вульвовагинита отмечается у многих жен­щин именно во время беременности. Число случаев кандидозного вульвовагинита у беременных достигает 40–46%. Такая высокая частота обусловлена изме­нениями гормонального баланса во время беременно­сти. Наиболее высокая степень колонизации отмечает­ся и последнем триместре и у первородящих.
Кандидозный вульвовагинит – одна из болезней современной цивилизации. Развитию кандидозного вульвовагинита способствует ношение белья из син­тетических тканей, плотно облегающего тело, в ре­зультате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацера­ции рогового слоя кожи, возникновению термостат­ных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, где среди грибов штаммы С. albicans составляют свыше 95% (А.А. Антоньев, 1985). Виру­лентность С. albicans увеличивается в условиях повы­шенной влажности (потливости). Поэтому ношение тес­ного синтетического нижнего белья, подмывание во­дой под напором, использование спреев, применение прокладок являются триггером развития реакции ги­перчувствительности и предрасполагают к колониза­ции Candida. Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при от­сутствии клинических признаков кандидозного вуль­вовагинита (носительство). При определенных услови­ях под действием экзогенных и/или эндогенных фак­торов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Несмотря на наличие многочисленных исследова­ний, способ заражения и пути передачи возбудителя при кандидозном вульвовагините остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в поло­вые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагали­ща служит желудочно-кишечный тракт. В тех случа­ях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у боль­шинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно как следствие дисметаболических расстройств и дисфунк­ции иммунной системы. Возможно также заражение половым путем, хотя эта точка зрения все еще остается дискуссионной (несмотря на то, что партнеры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя). Патогенез кандидозного вульвовагинита сло­жен и недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы С. albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии кандидозного вульвоваги­нита, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина. В развитии кандидозной инфекции различают сле­дующие этапы: - адгезия грибов к поверхности слизистой обо­лочки; - колонизация грибами слизистой оболочки; - инвазия в эпителий, преодоление эпителиаль­ного барьера слизистой оболочки, попадание в соеди­нительную ткань собственной пластинки, преодоле­ние тканевых и клеточных защитных механизмов; - проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. В этой последовательности отражены все этапы раз­вития тяжелого кандидоза, однако в более легких слу­чаях инфекция может стабилизироваться на одном из этих этапов. При кандидозном вульвовагините инфек­ционный процесс затрагивает чаще только поверхно­стные слои эпителия влагалища. В силу существующе­го на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, кото­рый пытается, но не способен полностью элимини­ровать возбудитель – инфекция может персистировать десятки лет. А сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению. В настоящее время различают 3 клинические фор­мы кандидозной инфекции: 1) кандидоносительство; 2) острая форма кандидозного вульвовагинита; 3) хронический (рецидивирующий) кандидозный вульвовагинит. Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологи­ческом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в не­большом количестве (Наиболее приемлемым названием заболевания считается вульвовагинальный кандидоз (кандидный вульвовагинит), поскольку поражение вульвы, как правило, обусловливает большую часть клинической карти­ны. Соответственно локализации выделяют, помимо вагинита и вульвита, кандидные цервициты, кольпиты, уретриты, бартолиниты. Соответственно течению заболевания выделяют острую (свежую, спо­радическую) и хроническую формы. Острая форма протекает не долее 2 мес. Для вульвовагинального кандидоза вообще характерны рецидивы. Тем не менее, рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз рассматри­вается как особый вариант течения хронической формы заболевания. В этом случае под рецидивированием понимают не просто повторное появ­ление симптомов, но довольно частое – 4 и более эпизодов в течение 1 года – их возникновение, чередующееся с неманифестными периодами, в течение которых во влагалище могут обнаруживаться Candida spp. (или не обнаруживаться в ближайшие после проведенного курса лечения сро­ки). Другим, более тяжелым вариантом течения хронической формы, является персистирующий вульвовагинальный кандидоз. При нем симпто­мы заболевания сохраняются постоянно с той или иной степенью выра­женности, обычно стихая после проведенного лечения. По особенностям клинической картины выделяют следующие клинические формы забо­левания у женщин: 1) вульвит – типичные формы (острый и подострый катарально-мембранозный, хронический катаральный); вульвит – атипичные формы (хронический лейкоплакиевидный, хронический краурозоподобный, хронический пруригинозный); сочетанный кандидозно-бактериальный вульвит; экземоподобная и эрозивно-язвенная формы; 2) кольпит – острый и подострый катарально-экссудативный мембранозный, острый и подострый кандидозно-бактериальный, хронический катаральный (мембранозный), хронический асимптомный. 3) эндоцервицит; 4) уретрит; 5) цистит. Клинические формы у мужчин: 1) баланопостит – эрозивная, мембранозная, эритематозно-пустулезная формы; 2) интертригинозная форма; 3) уретрит; 4) простатит; 5) эпидедимит; 6) цистит. Кроме того, в зарубежной литературе нередко употребляются термины «осложненный» и «вторичный» вагинальный кандидоз. К осложненному кандидозу относят как хронические формы, так и нетипичную этиоло­гию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, иммунодефицит), т.е. случаи, плохо поддающиеся терапии. К вторичному вульвовагинальному кандидозу обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне су­ществующего неинфекционного поражения половых органов при красном плоском лишае, болезни Бехчета, пемфигоиде.
Основными симптомами кандидного вульвовагинита являются зуд и жжение. Эти симптомы бывают постоянными или усиливаются во второй половине дня, вечером, ночью, при нахождении в теплой постели, ван­ной, после длительной ходьбы, а у пациентов с атопической предрасполо­женностью – под действием множества разных факторов. В области вульвы и половых губ зуд, как правило, интенсивный, сопровождается расчесами. Сильный постоянный зуд нередко ведет к бессоннице, невро­зам. Чувство зуда и жжения, боли, особенно в области расчесов, препятствуют мочеиспусканию и могут приводить к задержке мочи. Болезнен­ность и чувство жжения во влагалище усиливаются во время коитуса и приводят к появлению страха перед половым сношением, расстройству половой жизни, что также способствует формированию невротических расстройств.
Следующим симптомом заболевания является наличие влагалищных выделений. Типичные выделения (бели, лейкорея) не обильны, белого цвета, густые (сливкообразные), или хлопьевидные, творожистые, плен­чатые, имеют нерезкий кисловатый запах. Редко они бывают водянисты­ми с творожисто-крошковатыми вкраплениями. Выделения могут отсут­ствовать. Как правило, симптомы развиваются быстро за неделю до менструа­ции, несколько стихают во время менструации. При хронической рецидивирующей форме заболевания симптомы возобновляются перед следую­щей менструацией, при персистирующей форме нарастает их интенсив­ность. В плане дифференциальной диагностики при этих симптомах следует, прежде всего, думать о бактери­альном вагинозе. Многие симптомы – зуд, жжение, дизурия – являются общими для кандидоза, вагиноза и других инфекций влагалища. Симптомы бактериального вагиноза, как правило, возникают в первую неделю менструального цикла, самостоятельно проходят в середине цик­ла. При хроническом бактериальном вагинозе симптомы появляются во время менструации. Рецидив бактериального вагиноза иногда следует за рецидивом вагинального кандидоза. Регресс бактериального вагиноза часто происходит после полового сношения. Субъективные ощущения при вагинозе менее выражены. Выделения при бактериальном вагинозе более обильные, имеют жидкую консистенцию и сопровождаются непри­ятным запахом. Для острого вагинального трихомониаза характерны зуд и более выраженное жжение. Выделения, как правило, более обильные, жидкие, пенистые. В острой стадии заболевания при осмотре выявляются гиперемия и отечность вульвы, клитора, половых губ. Между малыми половыми губа­ми могут располагаться легко снимаемые белые творожистые пленки. На границе слизистой и кожи у входа во влагалище образуются трещины. Иногда на коже половых губ и перианальной области можно видеть также мелкие папулы, пузырьки и пустулы с вялой покрышкой, по вскрытии которых образуются небольшие эрозии, окаймленные полоской отслоив­шегося эпителия. Для хронических форм характерно наличие инфильт­рации и трещин в области клитора, половых губ, промежности, периа­нальной зоны. На слизистой влагалища, реже шейки матки, располагаются неболь­шие, точечные или в виде бляшек диаметром до 0,5 см плотные белесова­тые пленки налета, расположенные изолированно или сливающиеся друг с другом. В острой стадии налеты снимаются с трудом, слизистая оболоч­ка под ними склонна к кровоточивости. Слизистая влагалища при острой форме и выраженных обострениях хронических форм диффузно гиперемирована; яркая гиперемия отмечается под налетом и по его периферии. Хронические стадии кандидоза отличаются меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью, легко отходящими немногочисленными пленками налета. При эритематозной/атрофической разновидности вагинального кандидоза налет отсутствует. Диагностика кандидозного вульвовагинита должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике кан­дидозного вульвовагинита наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим мето­дам исследования (микроскопия мазков вагинального отделяемого и культуральный метод исследования), диагностическая ценность которых достигает 95%. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Культуральный метод – посев ма­териала на питательную среду – позволяет опреде­лить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным пре­паратам, а также определить характер и степень мик­робной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. В последние годы применяют методы экспресс-ди­агностики, которые в минимально короткие сроки, с довольно высокой точностью позволяют выявить штам­мы гриба, при помощи готовых тест-систем с благо­приятными средами для роста грибов. Использование экспресс-диагностики является весьма перспектив­ным, оно не требует много времени, не сложно в использовании, однако ее результаты не позволяют судить о сопутствующей флоре. При тяжелых, рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита, со­провождающихся нарушениями в иммунной системе возможно определение титра антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Но этот метод исследова­ния практически не применяется из-за высокой час­тоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Колъпоскопический метод диагностики не является специфическим. Он выявляет изменения эпи­телия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания. В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей мик­рофлоры в вагинальном биотопе Candida-инфекции влагалища подразделяются на: 1) бессимптомное носительство; 2) истинный кандидоз (высокая концентрация гри­бов сочетается с высокой концентрацией лакгобацилл); 3) сочетанная форма бактериального вагиноза с кандидозным вульвовагинитом (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Такая нозологическая дифференциация целесооб­разна с точки зрения выбора рациональной этиотропной терапии.
Лечение вагинального кандидоза Приступая к лечению вульвовагинального кандидоза, следует помнить о том, что целью медикаментозного воздействия является прежде всего эрадикация возбудителя. Наличие специфических симптомов наряду с лабораторным свидетельством кандидной колонизации и воспалитель­ных явлений должно убеждать врача в том, что ему необходимо лечить в первую очередь не расстройство вагинального микроценоза и не пред­располагающие состояния, а инфекцию, вызванную Candida spp. Зачас­тую практикуемые комплексные подходы, учитывающие массу сопутст­вующих факторов и предполагающие одновременное воздействие на них, нередко приводят к необоснованной полипрагмазии, излишнему услож­нению схемы лечения как для врача, так и для пациента, а иногда способ­ствуют торпидному течению заболевания. В соответствии с классификацией Л.С. Страчунското (1994) для лечения кандидозного вуль­вовагинита в настоящее время используются следую­щие основные противогрибковые препараты: - препараты полиенового ряда: нистатин, леворин, амфотерицин В; - препараты имидазолового ряда: кетоконазол, клотримазол, миконазол, бионазол;
- препараты триазолового ряда: флуконазол, итраконазол; - прочие: гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др. Большинство случаев вульвовагинального кандидоза поддается тера­пии местными противогрибковыми средствами и антисептиками. Преимуществами местных средств являются безопасность, высокие концентрации антимикотиков, создаваемые на поверхности слизистой и меньшая вероятность развития устойчивости. Кроме того, многие антимикотики местного действия быстрее обеспечивают отмену симптомов, в основном за счет мазевой основы. При выраженных симптомах заболе­вания местные средства предпочитают системным.
Местные противогрибковые средства выпускаются в специальных фор­мах – вагинальных суппозиториях и таблетках, кремах, растворах для спринцеваний. Из азольных антимикотиков в России зарегистрированы вагинальные формы изоконазола, клотримазола, миконазола и эконазола, из полиеновых антибиотиков используется натамицин, а также разные формы нистатина и леворина. За рубежом распространены также местные препара­ты бутоконазола, тиоконазола, терконазола и фентиконазола, отличаю­щихся более высокой активностью, чем традиционные азолы. Арсенал вагинальных форм антимикотиков в России постоянно изменяется, что иногда вводит врачей в заблуждение относительно доступных в настоя­щее время препаратов. Вагинальные кремы рекомендуются для лечения вульвитов, таблетки и суппозитории – вагинитов. Препараты, как правило, вводят перед сном, с помощью прилагаемых аппликаторов (кремы) или напальчников (суппозитории). При лечении беременных местные азольные антимикотики использо­вать не рекомендуется, а при необходимости – запрещается только в 1 триместре. Натамицин («пимафуцин») разрешается использовать при беременности. Выпускаются и комбинированные препараты, содержащие одновре­менно антимикотик и другое противомикробное средство. К таковым от­носятся «макмирор комплекс 500» (нифурател и нистатин), «полижинакс» (неомицин, нистатин и полимиксин), «клион-д» (метронидазол и миконазол). Несмотря на очевидное удобство использования подобных препаратов для лечения смешанных инфекций, зарубежные авторы не ре­комендуют такой подход, мотивируя это ухудшением фармакокинетики за счет конкуренции составляющих комбинированного препарата. В ком­бинированной терапии ими рекомендуется не использовать два или более местных средства одновременно, а сочетать системное лечение с местным. Кроме того, использование безрецептурных комбинированных средств, позиционируемых как средства универсального действия, по мнению не­которых зарубежных исследователей, допускает неконтролируемое само­лечение. По мнению А.С. Сергеева, Ю.В. Сергеева (2003), комбинированные препараты, включающие противогрибковое средство, антисептик и/или антибактериальный антибиотик, от­личаются хорошей клинической эффективностью и могут с успехом приме­няться в терапии вульвовагинитов смешанной этиологии. Одним из таких препаратов является «тержинан» (в состав его входят, помимо нистатина и неомицина сульфата, орнидазол – противомикробное, антипротозойное и противогрибковое средство и преднизолон). Использование комбинирован­ных местных препаратов в ряде случаев позволяет избежать назначения пероральных антибиотиков, способствующих развитию вагинального кандидоза и вагинитов, обусловленных устойчивыми бактериями.
Местные антимикотики для лечения вульвовагинального кандидоза
Антимикотик
Вагинальные формы
Название*
Схема применения** Изоконазола нитрат Суппозитории 600 мг Гино-травоген овулум Однократно Клотримазол Таблетки 100 мг Таблетки 200 мг Таблетки 500 мг Крем 2% Канестен Кандид В6 Кандибене Кандид ВЗ Антифунгол Кандид В1 Антифунгол По 1 в течение 7 дней или По 2 в течение 3 дней По 1 в течение 3 дней Миконазола нитрат Суппозитории 100 мг Гино-дактарин По 1 в течение 7 дней Эконазол Суппозитории 150 мг Экалин По 1 в течение 3 дней Нистатин Таблетки 100 000 ЕД Суппозитории: 250 000 ЕД 500 000 ЕД Нистатин По 2-3 в течение 14 дней По 1 в течение 14 дней По 1 в течение 7 дней Натамицин Суппозитории 100 мг Пимафуцин По 1 в течение 6 дней Циклопирокс Суппозитории 100 мг Крем 1 % Дафнеджин По 1 в течение 6 дней По 5 г в течение 6-12 дней * не считая одноименных с международным ** при неосложненном кандидозе Местные антисептики включают традиционно используемые для лече­ния разных инфекций средства и их современные модификации. Широко распространены спринцевания, аппликации, промывания, ванночки с растворами соды, борной кислоты, марганцовокислого калия, анилино­вых красителей. Растворы марганцовокислого калия используют в разведениях 1:5000-1:3000, нитрата серебра – 1:3000-1:2000, анилиновых красите­лей – 1:5000-1:3000, раствора натрия тетрабората или соды – 2%, для спринцеваний и промываний. Во влагалище также вводят тампоны, смо­ченные 10-20% раствором буры в глицерине. Водные 1-2% растворы анилиновых красок (метиленовая синь, бриллиантовая зелень) использу­ют для смазываний слизистой оболочки через зеркало. Сохраняющаяся ценность традиционных антимикотиков отчасти под­тверждается тем, что в настоящее время внедряются их более совершен­ные формы. Так, борная кислота в капсулах по 600 мг/сут с успехом ис­пользуется за рубежом при инфекции, вызванной устойчивыми к азолам С. glabrata. В России используется препарат поливинилпирролидонового комплекса йода повидон-йодин («бетадин», «вокадин») в форме вагинальных суппозиториев и таблеток по 200 мг (по 1 на ночь в течение 14 дней). Рекомендуемая продолжительность лечения любым из местных антисеп­тиков – не менее 2 нед.
При выраженном вульвите назначают теплые ванночки с содой, мест­ные кортикостероидные кремы 1–11 классов (например, с гидрокортизоном, преднизолоном). Высокоактивные кортикостероидные мази III-IV классов могут привести к обострению, усилению симптомов. Патогенети­ческая терапия обострении включает также использование антигистаминных препаратов (совместимых с пероральными азольными антимикотиками) и кетотифена.
Преимуществом системных противогрибковых препаратов является распределение во многие органы и ткани и, следовательно, воздействие на возбудителя в любой локализации, без погрешностей, возможных при ме­стной терапии. Однако при системной терапии концентрации препаратов в пораженной слизистой меньше и ограничены максимальной безопасной дозой. Одним из важных преимуществ системных препаратов является удоб­ство назначения по сравнению с вагинальными местными формами, что отмечается многими пациентами. Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальная. Флуконазол рекомендуют по 150 мг однократно (хотя, по-нашему мнению, эффективность однократной дозы сомнительна), итраконазол («орунгал») по 400 мг однократно (на 2 приема) или по 200 мг в тече­ние 3 дней, кетоконазол («низорал») по 200 мг в течение 5 дней. При беременности и лактации системные препараты не используются. Флукона­зол считается препаратом выбора из-за наиболее высокой активности про­тив С. albicans, особенностей фармакокинетики и обусловленной этими факторами удобной схемы применения. Флуконазол – препарат из группы азолов, является синтетическим производным бис-триазола.Как и другие препараты группы азолов, флуконазол угнетает образование эргостерина, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14α-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях повреждения мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов, приводят к гибели клетки гриба. В отличие от других азольных препаратов, флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблюда­ется побочного действия на синтез стероидов и других метаболических процессов, связанных с этими цитохромами. Флуконазол имеет относительно широкий спектр действия, включаю­щий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia spp. и «классических» диморфных возбудителей Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis. Среди грибов рода Candida наиболее чувствительными к флуконазолу являются С. albicans, а также С. tropicalis и С. parapsilosis (их МПК составляет в среднем 1,0 мг/л). Устойчивыми считают штаммы С. krusei, в меньшей степени С. glabrata. Флуконазол растворим в воде, быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В кровь попадает более 90% от принятой внутрь дозы. Одновременный прием пищи, а также желудочная кислот­ность не влияют на абсорбцию препарата. В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основ­ное количество находится в свободной форме. Поэтому флуконазол хоро­шо проникает во все жидкости организма, в цереброспинальной жидко­сти его содержание достигает 80–90% от одновременной концентрации в плазме, а в слюне и перитонеальной жидкости содержание почти такое же, что и в плазме. В коже и ногтях создаются высокие концентрации флуконазола. Флуконазол выводится почками, до 75% от содержания в плазме вы­ходит в неизмененной форме. В моче создаются очень высокие, более 100 мг/л, концентрации препарата. Выведение препарата зависит от ско­рости клубочковой фильтрации. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью. Период полужизни в плазме составляет около 30 часов, дозировки и продолжительность терапии не влияют на период полужизни. Показания к применению Флуконазол широко используется в лечении поверхностного и глубокого кандидоза. Флуконазол – высокоэффективное средство при криптококкозе, в частности, препарат используют для лечения и предотвращения рецидивов криптококкового менингита у больных СПИД. Флуконазол можно использовать и в терапии дерматофитии, в частности, онихомикоза, вызванного дерматофитами, а также разноцветного лишая. Кроме того, флуконазол с успехом используется в лечении кокцидиоидоза, в частности, кокцидиоидного менингита. Для профилактики кандидоза и предотвращения кандидной колонизации желудочно-кишечного тракта препарат применяется в небольших дозах. Для профилактики и лечения кандидоза у больных с выраженной нейтропенией флуконазол должен использоваться с осторожностью. Флуко­назол не эффективен при аспергиллезе и мукорозе, но может оказаться эффективным в лечении трихоспороноза и гиалогифомикоза, в том числе в комбинации с другими препаратами. В настоящее время, помимо основного препарата флуконазола – Дифлюкан, синтезированы его дженерики. Фирмой KRKA (Словения) создан препарат Дифлазон, который существует на российском рынке в течение последних двух лет. Для приема внутрь препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул, содержащих 50, и 150 мг флуконазола. Для внутривенных вливаний используют раствор, содержащий 2 мг/мл флуконазола в 0,9% хлориде натрия, по 50, 100 и 200 мл во флаконах. Не рекомендуется смешивать раствор флуконазола с растворами дру­гих препаратов, за исключением указанных в фирменной аннотации. Проведенные исследования по определению среднего уровня концентрации флуконазола в плазме после приема капсул Дифлазона и Дифлюкана выявили одинаковые цифры, что свидетельствует о биоэквивалентности данных препаратов. Поскольку флуконазол хорошо всасывается, следует отдавать предпоч­тение пероральному введению препарата. Внутривенно флуконазол нуж­но вводить, только если невозможен прием внутрь. Дозировка и продолжительность лечения зависят от гриба-возбудите­ля, формы и тяжести течения инфекции, состояния пациента. Лечение поверхностных форм кандидоза проводится суточными дозами в 50 или 100 мг, лечение глубоких форм кандидоза и криптококкоза обычно про­водится первой дозой в 400 мг, а в дальнейшем – по 200 мг в день, при необходимости дозу увеличивают в 2 раза. Детская доза при криптококкозе и глубоком кандидозе составляет 3-6 мг/кг, а при кандидозе кожи и слизистых 1-2 мг/кг. В целом приме­нение флуконазола при лечении детей должно проводиться только по строгим показаниям, суточная доза составляет не более 400 мг Препарат хорошо переносится большинством пациентов. Изредка встречаются тошнота и рвота, еще реже возникают аллергические кож­ные реакции. Во время беременности препарат следует использовать только тогда, когда этого действительно требует состояние пациентки (категория С). Не рекомендуется применять флуконазол в период лактации. У больных СПИД, получающих флуконазол, может наблюдаться преходящее повышение печеночных ферментов. В целом не рекомендуется назначать флуконазол пациентам с активными заболеваниями печени.
Флуконазол потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов, увели­чивает время выведения гипогликемических средств, производных сульфонилмочевины, непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, фенитоина. Под руководством профессора Прилепской В.Н. (Научный центр акушерства/гинекологии и перинатологии, Москва), при участии медицинских университетов Ростова-на Дону, Санкт-Петербурга, Уральской медицинской академии (Екатеринбург), Новосибирской государственной медицинской академии проведено многоцентровое исследование по изучению эффективности Дифлазона в сравнении с Натамицином при вульвовагинальном кандидозе. Установлено, что выздоровление после Дифлазона наступило в 83% случаев, Натамицина – в 70%, улучшение в 13% и 20%, отсутствие эффекта в 5% и 6% соответственно.
Хронические формы заболевания, неоднократно леченные, протекаю­щие на фоне сахарного диабета, хронических заболеваний и иммунодефи­цита, относятся к категории осложненного вульвовагинального кандидоза, плохо поддающегося терапии. Неудачи системной и местной терапии иногда бывают связаны с селек­цией устойчивых штаммов грибов. Резистентность к антимикотиками встречается нечасто и в целом намного ниже, чем при орофарингеальном кандидозе. Также редко удается объяснить устойчивость к терапии сме­ной этиологии на редкие виды Candida. Тем не менее наблюдаются слу­чаи устойчивости возбудителя как к системным препаратам из группы азолов, так и к местным антимикотикам. К последним, в частности к клотримазолу, может развиваться и контактный аллергический вульвовагинит. Общей рекомендацией по лечению осложненных форм кандидного вульвовагинита является удлинение терапевтической схемы. При исполь­зовании местных средств продолжительность лечения возрастает вдвое (10 дней вместо 5, 2 недели вместо 1, повторный прием той же дозы через неделю при однократном назначении и т.д.). Таким же образом продлева­ют схемы системной терапии. Для хронических рецидивирующих и персистирующих форм вульво­вагинального кандидоза зачастую характерно возобновление симптомов вскоре по окончании стандартного или удвоенного курса терапии. В этих случаях всегда рекомендуется провести начальный курс системной тера­пии, а затем курс профилактической терапии для предотвращения реци­дива. Системные препараты назначают в стандартных дозах в течение 14 дней («флуконазол» по 50 мг ежедневно или по 150 мг дважды с интер­валом в 1 нед). Далее зарубежные авторы рекомендуют продолжать прием системных препаратов в меньших дозах в течение 6 мес.: флуконазол по 100 мг каждую неделю, итраконазол по 50-100 мг/сут, кетоконазол по 100 мг/сут. По мнению А.С. Сергеева, Ю.В. Сергеева (2003), учитывая риск развития устойчивости при ле­чении низкими дозами азолов, возможность побочных эффектов, а также более высокую экономическую эффективность местных антимикотиков, местной противорецидивной терапии следует отдавать предпочтение. Эф­фективно, в частности, использование вагинальных суппозиториев и изоконазолом по 600 мг («гино-травоген овулум») или клотримазолом по 500 мг («кандид В1»), или омоконазолом («микогал») по 900 мг однократ­но в течение первого дня каждой недели. После проведенного курса лечения по этим схемам у большинства па­циенток значительно сокращается частота рецидивов. Тем не менее у части больных заболевание склонно к рецидивированию, несмотря на проведенные курсы длительной терапии. В этих случаях приходится назначать длительную противорецидивную терапию по наи­более удобным для пациента схемам. К таковым можно отнести из сис­темных препаратов флуконазол по 150 мг однократно с ин­тервалами от 1 мес. до 1 нед., из местных – вагинальные суппозитории с 500 мг клотримазола, вводимые с интервалами в 2-4 нед. Продолжи­тельность терапии может достигать нескольких лет. Следует помнить, что одни из распространенных причин неудачного лечения – плохое соблюдение пациентками предписанной схемы, невы­полнение рекомендаций врача, а также предшествовавшее обращению к врачу самостоятельное использование местных антимикотиков. В лечении устойчивого к антимикотикам кандидоза существуют два подхода. Согласно первому, при неэффективном лечении проводится по­вторное подтверждение диагноза с посевом и выделением возбудителя, определением его вида и чувствительности к противогрибковым препара­там. Выбор системного или местного антимикотика и его дозы далее ве­дется соответственно результатам исследования. При втором подходе по­сле повторного подтверждения диагноза переходят на местную терапию антимикотиками или антисептиками, назначаемыми в высоких дозах, часто и длительными курсами. Борьба с рецидивами вульвовагинального кандидоза включает коррек­цию предрасполагающих к нему состояний: хронических инфекционных и прочих заболеваний, сахарного диабета, расстройства иммунитета. В связи с частой аллергизацией больных не рекомендуется назначение иммунокорректоров без предварительного исследования иммунологического статуса и типа гиперчувствительности. Рекомендуется также использование поливитаминных комплексов, со­держащих биотин. В заключение можно сказать, что лечение кандидоза нередко является трудной задачей, требующей комплексного подхода и, что не маловажно, больших материальных затрат. Среди современных антимикотиков ведущим является флуконазол. Надеемся, что новый дженерик флуконазола – Дифлазон фирмы KRKA, займет достойное место.