Эффективность курсовой и профилактической терапии поздних депрессий Важной клинической особенностью депрессивных расстройств в позднем возрасте является их тенденция к затяжному течению с длительным сохранением симптомов (хронификация депрессий) или, в случае рекуррентного течения, с учащением приступов и наличием резидуальной симптоматики в ремиссиях. Согласно эпидемиологическим данным, частота исходов с сохранением резидуальных расстройств при поздних депрессиях варьирует от 45 до 65%, а вероятность рецидивов в течение первых двух лет после развития приступов в старческом возрасте составляет 60–70%. Поэтому эффективная терапия поздних депрессий предполагает не только купирование депрессивного эпизода, но и профилактику ранних рецидивов и повторных приступов. С другой стороны, среди факторов, способствующих формированию затяжного течения в позднем возрасте, немаловажное значение имеют особенности реагирования больных на психотропные препараты. Возможности интенсивного терапевтического воздействия на депрессивные расстройства с помощью значительного повышения доз, назначения антидепрессантов (АДП) в комбинации друг с другом и другими психотропными препаратами, применения различных модификаций метода “обрыва терапии” в старости существенно ограничены особенностями фармакокинетики препаратов и повышенной чувствительностью пожилых больных к их побочным эффектам. Предпочтительность монотерапии депрессивных состояний в старости не вызывает сомнений, однако чтобы повысить ее эффективность, крайне важен тщательный подбор АДП с учетом особенностей их клинического действия в этом возрастном периоде.
Эффективность и особенности клинического действия трициклических и атипичных АДП при лечении поздних депрессий
В настоящее время распространено мнение об одинаковой эффективности различных АДП при лечении поздних депрессий. Отсюда вытекает, что при выборе АДП решающее значение имеет профиль побочных реакций. Однако этот взгляд основан на крайне обобщенной оценке результатов клинических испытаний: как правило, авторы подчеркивают отсутствие различий между сравниваемыми АДП в конце исследования, обычно на 5–8-й неделе терапии. Между тем результаты метаанализа с помощью компьютерной обработки базы, обобщающей данные большого количества испытаний антидепрессантов, выявили существенные различия их эффективности. Другой характеристикой клинического действия АДП является быстрота развития терапевтического эффекта. В испытаниях АДП уменьшение тяжести депрессии регистрируется, как правило, уже на 1–2-й неделе лечения, хотя отчетливое клиническое улучшение достигается не ранее 3–4-й недели. Считается, что ни один из известных АДП не имеет окончательно доказанных преимуществ перед другими в отношении быстроты появления эффекта. Однако и этот взгляд не является бесспорным. В отдельных сравнительных исследованиях выявлены значимые различия степени редукции депрессии в целом или отдельных ее компонентов на начальных этапах терапии разными АДП. Важным при назначении АДП больным старческого возраста является вопрос о взаимосвязи их эффективности с клинико-психопатологическими особенностями депрессий. В этом возрастном периоде депрессии отличаются синдромальной незавершенностью клинической картины и полиморфизмом симптоматики с наличием тревожных астенических, соматизированных, ипохондрических и других симптомов, личностно-реактивных проявлений, сопутствующих психоорганических расстройств, что значительно затрудняет как их диагностику, так и выбор лечения. Чтобы уточнить особенности терапевтического эффекта АДП с различным механизмом действия при лечении поздних депрессивных состояний и выявить симптомы депрессии, которые могут рассматриваться в качестве предикторов их эффективности, был проведен анализ результатов клинических испытаний четырех АДП: трициклического АДП амитриптилина, который до сих пор является одним из наиболее часто назначаемых при поздних депрессиях препаратом; избирательного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина (прозак); тианептина (коаксил), основной механизм действия которого связывают с усилением обратного захвата серотонина; миансерина (леривон), действующего преимущественно на норадренергическую систему.
В исследование включали больных старше 50 лет с картиной депрессии, соответствующей критериям большого депрессивного эпизода по DSM-IV и тяжестью состояния не менее 17 баллов по шкале депрессии Гамильтона. Больных обследовали в день, предшествующий началу лечения, и на 7, 14 и 28-й день, а при лечении флуоксетином также на 42-й день с помощью шкалы Гамильтона для оценки депрессий и шкалы побочных эффектов. АДП назначали после периода отмены (7 дней ). Дозу амитриптилина, тианептина и миансерина подбирали индивидуально. Флуоксетин назначали в фиксированной дозе 20 мг/сут. В период испытания больные могли продолжать прием снотворных и соматических препаратов. Обследован 101 больной, из них 49 получали амитриптилин, 23– флуоксетин, 15 – тианептин и 14 –миансерин. Возраст больных составлял от 51 года до 83 лет (в среднем 65 лет), длительность болезни–от 1 года до 40 лет (в среднем 10 лет). Преобладали больные с рекуррентными депрессиями, в половине случаев прослеживалась тенденция к затяжному течению фаз.
При использовании одного из наиболее распространенных показателей эффективности (степень улучшения, т. е. уменьшение суммы баллов в процессе терапии, выраженное в процентах к первоначальной оценке) не выявлено различий между амитриптилином, тианептином и миансерином. Эффективность флуоксетина была достоверно ниже на 7, 14 и 28-й день терапии, и лишь к 42-му дню значительно повышалась. Эти данные указывают на более медленное развитие терапевтического эффекта флуоксетина.
Сравнительно-возрастной анализ эффективности АДП в трех возрастных группах (инволюционный период– 50 – 59 лет, предстарческий – 60 – 69 лет и старческий – 70 –79 лет) показал, что по мере увеличения возраста больных терапевтический эффект амитриптилина, тианептина и особенно флуоксетина развивается медленнее. В начале терапии амитриптилином (7-й день) улучшение в группе больных старческого возраста было достоверно ниже по сравнению с таковыми в более молодых возрастных группах. Аналогичная тенденция наблюдалась при лечении тианептином. При лечении флуоксетином эта тенденция прослеживалась вплоть до 28-го дня, и различия между возрастными группами исчезали лишь в конце терапии. Анализ данных литературы подтверждает этот результат. Так, количество респондеров к 42-му дню терапии флуоксетином при депрессиях позднего возраста варьировало, по данным разных авторов, от 25 до 46%, а при депрессиях среднего возраста–от 63 до 72%. Вместе с тем к 56-му дню терапии флуоксетином эти различия исчезали, и отчетливый терапевтический эффект препарата в обеих возрастных группах наблюдался в среднем у 65–70% больных. При лечении тианептином пожилых больных степень редукции депрессивной симптоматики на 28-й день терапии варьировала от 30 до 50%, а у больных среднего возраста–от 50 до 75%. Исключением среди изученных АДП являлся миансерин. Его эффективность не только не снижалась, но даже несколько повышалась по мере увеличения возраста больных. В исследованиях миансерина, проведенных другими авторами, степень редукции депрессии в среднем и позднем возрасте существенно не различалась, составляя в среднем около 50–60%. В предшествующем исследовании эффективности мапротилина (лудиомил), действующего преимущественно на обратный захват норадреналина, также не выявлено взаимосвязи между эффективностью терапии и возрастом больных. Несколько факторов могут определять более медленное развитие терапевтического эффекта АДП в старости. Это, во-первых, изменение фармакокинетики АДП. В результате замедления процессов метаболизма и выведения препаратов увеличивается период их полужизни, косвенно связанный, по данным некоторых авторов, со скоростью развития эффекта. Так, эффект флуоксетина, отличающегося длительным периодом полужизни, развивается значительно медленнее по сравнению с таковым других АДП. Во-вторых, имеет место повышенная предрасположенность пожилых больных к побочным реакциям. Как показали результаты клинико-эпидемиологического исследования, частота осложнений приема психотропных препаратов достоверно повышается по мере увеличения возраста больных. Побочное действие АДП, как правило, проявлялось на начальных этапах терапии (1–2-я недели), и фиксация больных на этих симптомах могла “маскировать” намечающееся клиническое улучшение. Так, при лечении амитриптилином побочные эффекты, препятствующие проведению терапии, встречались приблизительно в 2 раза чаще, чем при лечении атипичными АДП. К третьей группе факторов относятся особенности патогенеза депрессий в старости. Возрастные изменения нейромедиаторных систем носят гетерохронный характер. Наиболее ранние и выраженные изменения наблюдаются в дофаминергической и норадренергической системах. Возрастные особенности серотонинергической системы в целом идентичны, хотя и не происходит изменения активности процессов обратного захвата. Обращает на себя внимание то, что в старости замедлялось наступление эффекта АДП, избирательно действующих на серотонинергическую систему (флуоксетин, тианептин), тогда как эффективность АДП, действующих преимущественно на норадренергическую систему (миансерин, мапротилин), не изменялась. Существует целый ряд методов, направленных на увеличение эффективности АДП и обеспечение более быстрого наступления терапевтического эффекта. Однако при их использовании необходимо помнить о высоком риске развития осложнений в старости. Так, распространенный метод назначения наряду с АДП небольших доз нейролептиков с учетом общих путей их метаболизма создает ситуацию, опасную в плане возможных осложнений и снижения эффективности. Наиболее безопасными и перспективными в старости представляются следующие методы:
• инфузионное введение АДП; при назначении амитриптилина внутривенно капельно терапевтический эффект на 7-й день терапии был выше по сравнению с таковым при пероральном его применении;
• комбинированное назначение АДП с ноотропами; имеются данные об эффективности высоких доз ноотропила (2, 4– 9 г/сут) в комбинации с АДП при терапии резистентных депрессий; • комбинированное назначение АДП с литием; этот метод в настоящее время рассматривается как один из наиболее эффективных при лечении резистентных депрессий, отмечено быстрое наступление улучшения;
• комбинированная терапия с препаратами, блокирующими a2-адренергические и 5НТ-1А-серотонинергические ауторецепторы. Предполагается, что воздействие на механизмы саморегуляции может способствовать более быстрому развитию эффекта. К таким препаратам относится пиндолол, однако данных о его действии в группе больных пожилого возраста пока нет.
Наконец, важное значение для повышения эффективности лечения имеет выбор АДП в соответствии с клиническими особенностями депрессивного синдрома. Изучение симптоматологических предикторов эффективности различных АДП при поздних депрессиях с помощью корреляционного и факторного анализа показало, что выраженность их терапевтического эффекта существенно зависит от клинических особенностей депрессивного состояния. Так, эффект амитриптилина положительно коррелировал с тяжестью депрессии и был достоверно выше при большей выраженности в структуре депрессии таких симптомов, как чувство вины, суицидальные тенденции, параноидные симптомы и безнадежность. При этом выраженность остальных симптомов депрессии (тревога, адинамия, соматовегетативные расстройства и др. ) не имела прогностического значения для определения эффективности. Эффект миансерина положительно коррелировал с выраженностью психических проявлений тревоги. Эффективность флуоксетина положительно коррелировала с тяжестью депрессивного настроения, ажитацией, симптомами психической и соматической тревоги и отрицательно–с выраженностью таких симптомов депрессии, как снижение активности и работоспособности и витальная астения. Напротив, терапевтический эффект тианептина положительно коррелировал с симптомами витальной астении и соматовегетативными расстройствами и отрицательно– с выраженностью симптомов тревоги. Таким образом, при выборе АДП в старости спектр и выраженность их побочных реакций являются не единственным, хотя, безусловно, и очень важным критерием. Необходимо учитывать также быстроту наступления эффекта и соответствие спектра терапевтического действия клиническим особенностям депрессивного синдрома. Так, при наличии в структуре депрессии черт меланхолического состояния (глубокая депрессивная переоценка окружающего, выраженность депрессивных идей) целесообразно начинать лечение с амитриптилина, при выраженности симптомов тревоги–с миансерина или флуоксетина (учитывая, однако, относительно медленное развитие его терапевтического эффекта в старости), при преобладании астенических и соматовегетативных симптомов– с тианептина.
Эффективность профилактической терапии поздних депрессий Работы, посвященные сравнительному изучению эффективности различных препаратов при профилактике рецидивов поздних депрессий, единичны. Эффективность АДП изучалась в трех двойных слепых исследованиях с плацебо-контролем. Длительность катамнеза в этих исследованиях составила 1-2 года. Частота рецидивов при длительном лечении нортриптилином варьировала от 20 до 53, 8%, при лечении фенелзином составила 13, 3%, дотиепином– 30%, а в группе больных, получавших плацебо, –65-80%. Частота рецидивов при лечении активными препаратами была в среднем в 2-4 раза ниже по сравнению с таковой на фоне приема плацебо. Хотя конкретные показатели эффективности, полученные разными авторами, существенно различаются, а сроки катамнеза относительно небольшие, эти данные показывают, что длительное назначение АДП эффективно предупреждает развитие рецидивов в первые 2 года после депрессивного эпизода, когда риск их возникновения особенно велик. Еще меньше данных об эффективности нормотимических препаратов при профилактике поздних депрессий. Поэтому было проведено сравнительное изучение эффективности и безопасности карбоната лития и карбамазепина при профилактике поздних аффективных и шизоаффективных расстройств. В исследование включали больных старше 50 лет, перенесших к началу профилактической терапии не менее трех аффективных фаз с интервалами не более 1 года. Обследовано 55 больных, из них 32 получали карбонат лития, 23– карбамазепин. Возраст больных составил 51 – 78 лет (в среднем 65 лет), длительность болезни до начала терапии – от 1, 5 до 43 лет (в среднем 9 – 10 лет), длительность катамнеза –от 2 до 13 лет (в среднем 3, 5 года). Преобладали больные с рекуррентной депрессией и биполярным аффективным расстройством (85%). Частота рецидивирования у большинства больных составила 1– 2 фазы в год, а у отдельных больных достигала 3 –6 фаз в год. Методика назначения карбоната лития и карбамазепина не отличалась от общепринятой. Доза лития варьировала от 300 мг/сут до 1200 мг/сут (в среднем 600 мг/сут) при его концентрации в крови 0, 4–0, 7 мэкв/л. Доза карбамазепина варьировала от 200 до 600 мг/сут (в среднем 350 мг/сут).
В зависимости от результата терапии больные были разделены на 4 группы. Хорошим эффектом считалось полное прекращение фаз, умеренным–сокращение общей продолжительности аффективных нарушений не менее чем на треть и уменьшение их глубины с переходом на амбулаторный уровень, слабым–сокращение общей продолжительности аффективных фаз без уменьшения их тяжести, отсутствием эффекта–сохранение аффективных колебаний в прежнем ритме или их утяжеление. Общая эффективность лития и карбамазепина достоверно не различалась: хороший эффект наблюдался соответственно у 15, 6 и 26, 1% больных, умеренный– у 37, 5 и 21, 7%, слабый – у 21, 9 и 30, 6%, отсутствие эффекта –у 25 и 21, 7%. Таким образом, в обеих группах приблизительно у половины больных наблюдалось прекращение фазообразования или значительное уменьшение тяжести аффективных расстройств, что способствовало более эффективному их купированию. Важный показатель эффективности профилактической терапии –изменение суммарной длительности аффективных расстройств в течение года. Если до начала профилактической терапии прослеживалась тенденция к увеличению суммарной длительности болезненных состояний, то в процессе лечения обоими препаратами наблюдалось достоверное снижение этого показателя, начиная уже с первого года назначения препаратов. Наряду с этим обнаружено, что прием карбамазепина приводит к более выраженному сокращению длительности аффективных нарушений, чем прием карбоната лития.
Побочные реакции при терапии литием и карбамазепином наблюдались соответственно у 65, 6 и 47, 8% больных. В большинстве случаев (70–80% больных в обеих группах) побочные явления были не резко выраженными, обратимыми, проходили спонтанно или при снижении дозы. Осложнения терапии, потребовавшие отмены препаратов, наблюдались у 4 больных, получавших карбонат лития, и у 3 больных, лечившихся карбамазепином.
Итак, профилактическая терапия карбонатом лития и карбамазепином оказалась эффективной и достаточно безопасной у большинства больных. Хотя эффективность лития и карбамазепина в целом не различалась, эти препараты обнаружили определенные клинические особенности действия: карбамазепин, по-видимому, более интенсивно воздействует на продолжительность фаз, тогда как литий в большей степени способствует уменьшению их глубины. Заключение
В настоящее время при терапии психических заболеваний в позднем возрасте и, в частности, депрессий принято руководствоваться принципами “щадящей” терапии, взятыми из опыта общей геронтологии. В целом они сводятся к использованию минимальных доз психотропных препаратов, обеспечивающих терапевтический эффект, сокращению количества одновременно назначаемых лекарств и сроков их назначения. С некоторыми из этих принципов (назначение малых и средних доз АДП, постепенное их наращивание или снижение, предпочтительность монотерапии) нельзя не согласиться. Вместе с тем особенности развития депрессивных расстройств в старости требуют длительного назначения психофармакотерапии. Необоснованно ранняя отмена АДП и отказ от использования нормотимических препаратов при рекуррентном течении значительно повышают риск обострения болезни и затрудняют дальнейшее лечение больных. Напротив, длительная терапия АДП, тщательно подобранными с учетом особенностей их клинического действия в старости, при соответствии спектра терапевтической активности препарата ведущим проявлениям депрессивного синдрома, а также своевременное назначение профилактического лечения нормотимическими препаратами существенно улучшают прогноз заболевания при поздних депрессиях.
Статья М. П. Андрусенкова Отдел геронтопсихиатрии Научного центра психического здоровья РАМН, Москва " Эффективность курсовой и профилактической терапии поздних депрессий "