Формы вирусного гепатита

На правах рукописи КОРШУНОВ ПЕТР ПЕТРОВИЧ
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА 14. 00. 10 – инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САНКТ – ПЕТЕРБУРГ 1998 Работа выполнена в Военно-медицинской академии. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Лобзин Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В. В. Иванова доктор медицинских наук, профессор А. А. Яковлев Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования. Защита состоится ___ ________________ 1998 г.
в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 106. 03. 05 в Военно-медицинской академии (194044 Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ВМедА. Автореферат разослан ___ _______________ 1998 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Ю. И. Ляшенко В В Е Д Е Н И Е А к т у а л ь н о с т ь т е м ы и с с л е д о в а н и я.
Гемоконтактные вирусные гепатиты остаются одной из наиболее важных и глобальных проблем инфекционной патологии в связи с высоким уровнем заболеваемости, хронзизации, тяжестью осложнений, приводящих к значительной инвалидизации и летальности (Рахманова А. Г. , 1974; Подлевский А. Ф. , 1988; Яковлев А. А. , 1992; Покровский В. И. , 1995; Огарков П. И. , 1996; Шувалова Е. П. , Антонова Т. В. , 1996; Alter M. J. , 1995; Sherlock Sh. , 1995; Lemon S. M. , Thomas D. L. , 1997). В последние годы вирусный гепатит С (ВГС) привлекает пристальное внимание как практикующих врачей, так и ученых-медиков по целому ряду причин. Так всемирное распространение при высоком уровне заболеваемости–около 10% населения Земли, делает проблему ВГС международной (Львов Д. К. , 1995; Михайлов М. И. , 1996; Виноградова Е. Н. , 1996, 1997; Рахманова А. Г. и соавт. , 1997; Sherlock Sh. , 1993; Seymour C. , 1994; Alter M. J. ,1995 и др. ). В то же время частое развитие хронических форм (до 75 - 80%), с исходом в цирроз либо гепатоцеллюлярную карциному ставит особенно остро вопросы своевременной диагностики и назначения адекватной терапии перед инфекционистами, терапевтами и другими специалистами по гепатологии (Хазанов А. И. , 1996; Яковлев А. А. , Виноградова Е. Н. , 1997; Иванова В. В. ,1997; Reesink H. V. , Willem. , 1994; Diepolder H. M. et al. ,1995; Moradpur D. , Blum H. E. , 1996 и др. ). Важной особенностью ГС является его преимущественно скрытое течение. Хронический ГС на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Даже острый ГС протекает преимущественно в безжелтушной, малосимптомной форме. Кроме серьезных последствий для самих больных из-за отсутствия своевременного лечения, они становятся источниками инфекции для других лиц. Наиболее актуальна эта проблема для лиц, использующих наркотические вещества парентерально, а так же для реципиентов крови и ее препаратов, в случаях нарушения правил их приготовления (Ивашкин В. Т. и соавт. , 1994; Сологуб Т. В. и соавт. , 1994; Соринсон С. Н. , 1997; Gitnick G. , 1992; Esteban R. , 1994; Galeazzi B. et al. , 1995; Soriano V. et al. , 1995).
Известно, что при латентном течении HCV-инфекции происходит морфологическая перестройка ткани печени вплоть до развития фиброзного замещения, которое становится наиболее выраженным при развитии клинической симптоматики (Серов В. В. и соавт. , 1995; Логинов А. С. и соавт. , 1996; Жданов К. В. и соавт. , 1997; Moreno A. et al. , 1993; Rosini A. et al. , 1997).
Современные серологические и вирусологические диагностические методики, такие как индикация специфических антител к вирусу гепатита С в иммуноферментном анализе (ИФА) и иммуноблотинге, а также обнаружение нуклеотидных последовательностей РНК HCV в полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяют выявить инфицированных лиц и, в какой-то мере, косвенно установить клиническую форму и характер течения болезни (Мукомолов С. Л. , 1994; Лобзин Ю. В. и соавт. , 1996; Мукомолов С. Л. и соавт. , 1997).
Среди многих нерешенных вопросов в проблеме ГС существенное значение имеют аспекты, касающиеся морфологических изменений в печени в зависимости от клинической формы и характера течения болезни. Лишь в последнее время в достаточной мере стали известны клинико-биохимические, серологические и вирусологические особенности данной инфекции. Однако, в большей степени, это касается манифестных форм острого и хронического ГС (Виноградова Е. Н. , 1997; Соринсон С. Н. 1997; Alter M. J. , 1995; Panigrahi A. et al. , 1997). В то же время, клинико-лабораторные проявления латентных форм ГС изучены недостаточно. Практически отсутствуют сведения об их корреляции с морфологическими изменениями. Кроме того, недостаточно разработаны основные критерии диагностики различных клинических форм ГС у лиц молодого, в частности, призывного в Вооруженные силы возраста, что затрудняет раннюю диагностику, проведение врачебной экспертизы и выбор адекватной тактики лечения. Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящей работы. Ц е л ь и с с л е д о в а н и я :
На основании изучения характера и степени нарушения клинико-лабораторных показателей во взаимосвязи с морфологическими изменениями определить диагностические критерии различных клинических форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста. З а д а ч и и с с л е д о в а н и я :
1. Установить клинико-лабораторные особенности при различных формах ГС у лиц молодого возраста.
2. Оценить характер, выраженность и диагностическую ценность морфологических изменений в печени в зависимости от различных клинических форм и особенностей течения ГС у лиц молодого возраста.
3. На основании полученных результатов и специально разработанных математико-статистических моделей выделить наиболее информативные клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм ГС у лиц молодого возраста.
О с н о в н ы е п о л о ж е н и я , в ы н о с и м ы е н а з а щ и т у. Клинико-лабораторные проявления при ОГС у лиц молодого возраста определяются формой (манифестная или латентная) течения инфекционного процесса. Желтушные формы характеризуются непродолжительным преджелтушным периодом чаще по диспепсическому типу, легким или среднетяжелым течением болезни, умеренным цитолизом и холестазом, слабо выраженными мезенхимально-воспалительной реакцией и нарушением белково-синтетической функции печени при активной вирусной репликации.
Латентные формы характеризуются отсутствием жалоб и клинических объективных симптомов, увеличением печени по данным УЗИ, слабо выраженными цитолитическим синдромом (при бессимптомных формах) и мезенхимально-воспалительной реакцией, активной вирусной репликацией только в половине случаев и морфологическими признаками гепатита с минимальной активностью патологического процесса. При всех клинических формах ОГС отмечается отсутствие анти-NS4 в сыворотке крови и фиброза печени.
Острый гепатит С у лиц молодого возраста часто (78, 9%) трансформируется в хронический гепатит. На это указывают, выявленные нами при диспансерном наблюдении за переболевшими, длительное сохранение в крови гипербилирубинемии, гиперферментемии и активной вирусной репликации.
Хронический гепатит С у лиц молодого возраста характеризуется малосимптомным или бессимптомным течением, наличием минимальной гепатоспленомегалии по данным УЗИ, слабо выраженными цитолизом и диспротеинемией, активной вирусной репликацией, присутствием анти-NS4, морфологическими принаками гепатита с минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса и перипортальным фиброзом. При этом репликативные формы отличаются от нерепликативных большим увеличением вертикального размера левой доли печени по результатам УЗИ, более выраженным повышением активности в крови основных внутриклеточных ферментов, наличием анти-HCVcore IgM. В то же время активная вирусная репликация у больных ХГС практически не влияет на выраженность клинической симптоматики и морфологических изменений.
Латентное течение ХГС у лиц молодого возраста отличается от аналогичных форм ОГС слабой выраженностью или отсутствием объективных признаков. Среди них наибольшее значение имеют наличие полилимфаденопатии, анти-NS4, анти-HCVcore IgM и портального фиброза. Отсутствие морфологических различий при световой микроскопии биоптатов печени, в том числе в половине случаев и фиброза, между латентными формами хронического и острого гепатитов свидетельствует о гистологической неспецифичности инфекционного процесса в печени при HCV-инфекции. В этой связи световая микроскопия гепатобиоптатов (при отсутствии фиброза) не может использоваться для определения характера течения ГС (острый/хронический) у лиц молодого возраста. Н а у ч н а я н о в и з н а.
Впервые проведено комплексное сопоставление клинико-лабораторных и морфологических результатов исследования при ГС и установлены диагностические критерии его различных клинических форм у лиц молодого возраста. Выявлены корреляционные связи между клинико-биохимическими, серологическими и вирусологическими особенностями, с одной стороны, и морфологическими изменениями в печени, с другой стороны, у пациентов с HCV-инфекцией. Впервые установлено, что морфологические (по результатам световой микроскопии) изменений в печени у больных ХГС не зависят от активности вирусной репликации. Не обнаружено гистологических различий при отсутствии фиброза между острыми и хроническими латентными формами ГС у лиц молодого возраста. П р а к т и ч е с к а я з н а ч и м о с т ь.
Выполненное комплексное обследование позволило определить наиболее информативные клинико-лабораторные и морфологические критерии для диагностики различных форм ГС у лиц молодого возраста и на их основе разработать математико-статистические модели для установления фазы ХГС и характера течения латентного ГС у лиц молодого возраста, что крайне важно для ранней диагностики, проведения врачебной экспертизы и выбора адекватной тактики лечения. На основании проведенных исследований показана значимость обнаружения анти-HCVcore IgM для оценки активности вирусной репликации при ХГС и хронизации инфекционного процесса у больных с латентными формами ГС, а также определена информативность выявления анти-NS4 как критерия ХГС. Установлены место и значение пункционной биопсии печени в диагностике различных клинических форм ГС. А п р о б а ц и я и р е а л и з а ц и я р а б о т ы.
Результаты работы доложены на научной конференции, посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционных болезней (Санкт-Петербург, 1996), III Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1997), заседании Санкт-Петербургского научного общества инфекционистов (1998).
Результаты исследования внедрены в клинике инфекционных болезней ВМедА, инфекционно-диагностическом центре и специализированном гастроэнтерологическом отделении 442 ОВКГ имени З. П. Соловьева.
Материалы диссертационного исследования использованы при составлении проекта “Указаний по диагностике, лечению и профилактике вирусных гепатитов в Вооруженных Силах РФ” ГВМУ МО РФ (1998). По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. О б ъ е м и с т р у к т у р а д и с с е р т а ц и и.
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 230 источников, в том числе 95 отечественных и 135 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 26 таблицами и 2 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Настоящее исследование выполнено в 1995 - 1998 г. г. на кафедре инфекционных болезней Военно-медицинской академии (г. Санкт-Петербург, начальник кафедры Главный инфекционист МО РФ профессор Ю. В. Лобзин) и трех клинических базах: в клинике инфекционных болезней ВМедА (пом. нач. клиники - А. А. Команенко), инфекционно-диагностическом центре (нач. центра - Н. Г. Сахонь) и специализированном гастроэнтерологическом отделении (нач. отделения А. Г. Курчиков) 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З. П. Соловьева (г. Санкт-Петербург).
Под нашим наблюдением находилось 116 больных ГС. Из них с ОГ было 44 человека и ХГ–72. Кроме того, среди больных с ОГ у 29 человек диагностировались клинически манифестные формы (желтушные, безжелтушные), а у 15 человек - латентные (бессимптомные, инаппарантные). Соответственно, среди пациентов с ХГ манифестное течение наблюдалось у 25 человек, а латентное–у 47. Кроме того, все больные в зависимости от результатов ПЦР были разделены на две группы: 52 пациента находились в репликативной, и 20 - в нерепликативной фазе вируса гепатита С.
Распределение больных по клиническим формам и характеру течения представлено в таблице 1.
Диагноз ГС верифицировался на основании выявления в сыворотке крови анти-HCV при отсутствии серологических маркеров гепатитов А, В, Д (анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HDV), клинических или лабораторных проявлениях инфекционного процесса, а также результатах морфологического исследования биоптатов печени, подтверждающих признаки гепатита. Таблица 1.
Распределение больных вирусным гепатитом С по клиническим формам и характеру течения. ОГС (n=44) ХГС(n=72) ФОРМА ФАЗА манифестная латентная манифестная латентная репликации интеграции 29 15 25 47 52 20
Все больные с манифестными формами ГС как острым, так и хроническим течением болезни направлялись в специализированные отделения по клиническим показаниям. Пациенты с латентными формами ГС поступали на углубленное обследование после обнаружения у них анти-HCV при сдаче крови в качестве доноров на станции переливания крови.
С целью установления исходов острого гепатита С 19 человек наблюдались повторно с интервалом между обследованиями от 6 месяцев до 3 лет.
Все обследованные являлись лицами мужского пола в возрасте от 17 до 22 лет (средний возраст– 20, 6 +0, 3 года), военнослужащими ВС РФ. При этом большинство из них проходило военную службу по призыву (61%) или будучи курсантами училось в высших военных учебных заведениях (22%). Остальные военнослужащие (17%) проходили военную службу по контракту в качестве офицеров ВС РФ.
Распределение больных в зависимости от регионов проживания показало, что большая часть пациентов являлась жителями Санкт-Петербурга и области (67%), 10% - жители Уральского региона, 9% - жители Москвы и Центрального региона, 6% Северного Кавказа, по 3% - Западной Сибири и Украины, 2% - Казахстана. Таким образом, сформированные группы исследования были однородными по возрасту, состоянию здоровья, условиям питания, быта и трудовой деятельности. Причем, подавляющее большинство обследуемых были призваны в ВС РФ из Санкт-Петербурга. Из эпидемиологического анамнеза было установлено, что у 75 больных (65%) заражение могло произойти при эпизодическом, чаще однократном внутривенном введении наркотиков (преимущественно суррогатов опия), у 15 больных (13%) - при различных хирургических манипуляциях, сопровождаемых нарушением целостности кожных покровов. У 26 человек (22%) предполагаемые механизмы инфицирования выявить не удалось.
Кроме того, все больные не имели отягчающего преморбидного фона, каких-либо сопутствующих соматических заболеваний, а также признаков хронической очаговой инфекции. В этой связи, учитывая общую характеристику больных, можно полагать, что обследуемая группа достаточно однородна. Это позволило нам интерпретировать полученные в работе результаты, как характерные для течения ГС у лиц молодого, в частности, призывного возраста.
Комплексное обследование включало в себя: клинический осмотр больного по органам и системам, определение размеров печени по Курлову, ее консистенции и чувствительности при пальпации, размеров селезенки - пальпаторно и перкуторно по методу профессора Рагозы. Особое внимание уделялось выявлению микросимптомов, свидетельствующих о вовлечении печени в патологический процесс.
При поступлении в стационар и в динамике заболевания всем больным проводились общеклинические анализы крови, мочи. При биохимическом исследование крови определяли: содержание билирубина и его фракций, общего белка, альбуминов, глобулинов, активность АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы (на биохимических анализаторах Spectrum и Beckman), титр тимоловой пробы (унифицированным методом Мак-Лагана), протромбиновый индекс (по Квику в модификации В. Н. Туголукова), содержание белковых фракций методом электрофореза с определением альбумино-гаммаглобулинового коэффициента.
Первичное серологическое исследование крови (анти-HCV, анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HDV) проводилось в лаборатории 442 ОВКГ (нач. лаборатории - С. Н. Тихонов), НИЛ-центре крови и тканей ВМедА (нач. центра - Е. Б. Жибурт), 25-й станции переливания крови ЛВО (нач. станции - А. Л. Крушинский). Использовались отечественные (НПО “Аквапаст” и АО “Вектор”) тест-системы.
Подтверждение результатов на анти-HCV осуществлялось при содействии лаборатории вирусных гепатитов СПНИИЭМ им. Пастера (рук. лаборатории - доктор мед. наук С. Л. Мукомолов) с помощью импортных препаратов фирм Organon Teknika (Голландия), Murex (Великобритания), Orgenics (Израиль). Здесь же проводилось исследование сыворотки крови на анти-HCVcore IgM и анти-NS4. При этом использовались тест-системы, разработанные в лаборатории вирусных гепатитов Института им. Пастера совместно с лабораторией химии пептидов ГНИИ ОЧБ (рук. лаборатории–д. х. н. О. А. Кауров, вед. н. с. - А. А. Колобов), на основе синтетических пептидов, соответствующих антигенным детерминантам ядерного белка и неструктурного белка 4 HCV. В этой же лаборатории наряду с серологическими проводились и молекулярно-биологические исследования для выявления в образцах крови специфических участков вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции (Amplicor HCV, Roche).
Также, всем обследуемым выполнялось ультразвуковое исследование органов брюшной полости на аппарате Toshiba, при котором определяли толщину правой, вертикальный размер и толщину левой долей печени; общий диаметр печеночных вен 1-го порядка; диаметр воротной вены; эхогенность паренхимы печени; размеры, состояние стенок и содержимое желчного пузыря; размеры и эхогенность поджелудочной железы; размеры селезенки (селезеночный индекс), диаметр селезеночной вены.
Пункционная биопсия печени проводилась во время стационарного обследования больных, с их разрешения, после изучения состояния свертывающей системы крови (определение времени свертывания и длительности кровотечения, количества тромбоцитов, протромбинового индекса), ультразвукового исследования органов брюшной полости, отрицательной внутрикожной пробы на чувствительность к новокаину. Пункция выполнялась в процедурном кабинете натощак иглой Менгини в положении пациента “лежа на спине с запрокинутой за голову правой рукой” в IX межреберье по верхнему краю ребра, между передне - и задне-подмышечной линиями.
Морфологическое исследование гепатобиоптатов проводилось совместно с кафедрой патологической анатомии ВМедА (нач. кафедры - профессор С. А. Повзун, преподаватель кафедры В. С. Чирский) и в патолого-анатомической лаборатории 442 ОВКГ (нач. лаборатории - Е. К. Красиков).
Помимо качественной оценки состояния печени проводили гистоморфометрические исследования с помощью полуколичественных оценок. При этом использовали следующие параметры:
1. Полуколичественно оценивали активность патологического процесса в печени. Для этого использовали индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R. G. Knodell с соавторами (1981). Учитывали в баллах следующие морфологические компоненты хронического гепатита (ХГ): 1-й - перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные, - от 0 до 10 баллов; 2-й - внутридольковые моноцеллюлярные некрозы и дистрофия гепатоцитов - от 0 до 4 баллов; 3-й воспалительный инфильтрат в портальных трактах - от 0 до 4 баллов; 4 -й фиброз - от 0 до 4 баллов. Количество баллов от 1 до 3 характерно для “минимального” хронического гепатита, 4 - 8 - для “слабовыраженного”, 9 - 12 для “умеренного”, а 13 - 18 - для “тяжелого” ХГ.
2. Полуколичественно определяли выраженность фиброза (стадию процесса). Отсутствие - 0 баллов, слабо выраженный портальный фиброз - 1 балл, портальный фиброз с неполными септами - 2 балла, наличие порто-портальных септ - 3 балла, наличие порто-центральных септ и/или фокального неполного цирроза - 4 балла, диффузный неполный и/или фокальный полный цирроз - 5 баллов, диффузный полный фиброз - 6 баллов.
3. Степень разрушения пограничной пластинки (перипортальные некрозы). 4. Наличие грануляционной ткани. 5. Наличие лимфоидных фолликулов. 6. Внутридольковые лимфоидные инфильтраты. 7. Перицентральные лимфоидные инфильтраты. 8. Наличие гепатоцитов с вакуолизированными ядрами. 9. Полиморфизм ядер гепатоцитов. 10. Наличие жировой дистрофии гепатоцитов. 11. Выраженность липофусциноза гепатоцитов.
Статистическая обработка цифровых данных и их графическое отображение проведено на персональном компьютере IBM Pentium - 100 в соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики. При этом применялись методики: 1. Определение числовых характеристик переменных. 2. Сравнение двух независимых выборок. 3. Многофакторный корреляционный анализ. 4. Пошаговый дискриминантный анализ.
Оценку статистической значимости показателей и различий оцениваемых выборок производили по критерию Стьюдента при уровне значимости его p Р Е З У Л Ь Т А Т Ы И С С Л Е Д О В А Н И Я.
Острый ГС устанавливался на основании следующих критериев, отобранных на основании рекомендаций ведущих гепатологов страны и практических результатов работы кафедры инфекционных болезней ВМедА, отраженных в “Методических рекомендациях по клинике диагностике и лечению вирусных гепатитов в ВС РФ”: - наличие “точки отсчета” по данным эпиданамнеза, укладывающейся в сроки, характерные для острого гепатита;
- клинико-биохимический синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом (для манифестных форм);
- выявление анти-HCV сыворотке крови при отсутствии анти-NS4 и серологических маркеров других вирусных гепатитов;
- морфологические признаки гепатита без фиброза при исследовании биоптатов печени.
У большинства больных (59%) удалось установить предполагаемый период, в течении которого могло произойти заражение ГС. Длительность его не превышала 3-5 месяцев, что даже в случаях латентного течения болезни, подтверждало рассмотрение обнаруженного ГС как острого.
Как правило, больные поступали в стационар в среднем на 6-й день болезни. Преджелтушный период прослеживался у 23 пациентов (88%), а 3 человека (12%) не отмечали каких-либо нарушений в самочувствии до появления желтухи. В большинстве случаев преджелтушный период протекал по диспепсическому типу– 10 человек (43%), и астеновегетативному –8 человек (35%). Другие варианты течения преджелтушного периода: гриппоподобный и смешанный по 2 человека (9%), артралгический– 1 человек (4%), оказались менее характерными для ОГС. Длительность преджелтушного периода при ОГС варьировала от 1 до 13 дней, а в среднем составила 3-4 дня.
Желтушный период характеризовался достоверным незначительным нарастанием жалоб у большинства больных (88%, р
При серологическом (ИФА) и вирусологическом (ПЦР) исследовании крови у больных манифестным ОГС в период разгара болезни в 79% случаев были обнаружены анти-HCVcore IgM и в 97% - РНК HCV. Ни у одного пациента не выявлялись анти-NS4.
Таким образом, желтушные формы ОГС характеризовались наличием короткого преджелтушного периода (чаще - по диспепсическому, несколько реже - по астеновегетативному типам) длительностью 3-4 дня (как правило, с его удлинением заболевание протекает легче). Появление желтухи сопровождается незначительным ухудшением общего состояния, слабо выраженной интоксикацией, гепатомегалией, реже минимальной спленомегалией, полилимфаденопатией и гипотонией желчного пузыря по данным УЗИ, незначительными относительными нейтропенией и лимфоцитозом. По результатам биохимических и молекулярно-биологических исследований наблюдается умеренный цитолиз и холестаз, слабо выраженные мезенхимально-воспалительная реакция и нарушение белково-синтетитческой функции печени, а также активная вирусная репликация. При этом клиническое выздоровление в среднем наступало через месяц, однако, даже к концу второго месяца сохранялись незначительные гипербилирубинемия, гиперферментемия (АЛТ) и почти у половины больных вирусная репликация при отсутствии анти-NS4. Длительность госпитализации больных клинически манифестным ОГС составила в среднем 45, 4+6, 0 дн. Большинство позиций, определенных нами для течения желтушных форм острого ГС не противоречат литературным данным. В то же время, как видно из работы, нами не зафиксировано ни одного случая тяжелого течения ОГС, развития тяжелых ранних осложнений заболевания, летальных исходов. По нашему мнению это связано с тем, что в наших наблюдениях исследовалось течение гепатита у лиц молодого возраста со здоровым преморбидным фоном, без сопутствующей патологии. В группе больных ОГС у каждого третьего (15 из 44) наблюдалось латентное течение заболевания. Причем у каждого второго из этой категории пациентов при биохимическом исследовании крови не было выявлено каких-либо отклонений, однако индикация специфических маркеров HCV в сопоставлении с морфологическими изменениями в их гепатобиоптатах, позволили диагностировать у них инаппарантную форму ОГС. Другую подгруппу из 8 человек (53%) составили лица, у которых острый ГС так же протекал латентно, но при биохимическом анализе крови была выявлена гипертрансфераземия, что позволило выставить диагноз бессимптомной формы ОГС. Ни один больной с латентно протекающим ОГС жалоб не предъявлял. При осмотре лишь у 7 пациентов в бессимптомной форме (47%) удалось выявить минимальную гепатомегалию. Другие клинические признаки у больных с латентно протекающим ОГС не наблюдались.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у больных ОГС с латентным течением по сравнению с манифестным не было обнаружено достоверных различий по основным показателям. В 60% определялись гиперэхогенность паренхимы печени и начальные проявления перивенулярного фиброза.
Активность АлАТ у больных с бессимптомным течением ОГС превышала верхнюю границу нормы в среднем в 3, 5 раза. Повышение активности АсАТ у этих больных было выражено в меньшей степени и превышало нормальный уровень в среднем в 2 раза. При бессимптомном течении уровень АлАТ достоверно выше чем при инаппарантном (р
При вирусологическом исследовании крови больных с латентным течением ОГС у половины больных (53%) была установлена активная вирусная репликации по наличию РНК HCV, которая достоверно коррелировала с повышением активности АлАТ (r=0, 67; p
У больных манифестным ОГС пункционная биопсия печени проводилась в периоде реконвалесценции, после стихания остроты процесса. При этом статистический анализ показал отсутствие значимых различий по основным показателям световой микроскопии в сравнении со скрыто протекающим ОГС. В первую очередь, это наводит на мысль о единстве процессов, происходящих в печени, независимо от клинической формы острой HCV-инфекции, а во-вторых, позволяет трактовать все полученные результаты, как характерные для латентного течения ОГС. При гистологическом исследовании биоптатов печени у всех больных ОГС отмечалась внутридольковая лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, в 69% - липофусциноз гепатоцитов, отражающий компенсаторно-приспособительные процессы в печеночной ткани, в 62% - разрушение пограничной пластинки, в 54% - перицентральная лимфоидная инфильтрация, в 40% - ядерный полиморфизм, в 38% - наличие грануляционной ткани, свидетельствующей об уменьшении активности воспалительного процесса, в 23% - дегенерация (вакуолизация) ядер гепатоцитов, в 8% - обнаружение лимфоидных фолликулов и жировой дистрофии. У 77% больных ОГС установлены гистологические признаки гепатита с минимальной активностью воспалительного процесса (ИГА = 1, 9+0, 4). В 23% случаев изменения характеризовались только скудной внутридольковой лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией, компенсаторно-приспособительными и дистрофическими процессами в печени при отсутствии лимфоидных инфильтратов в перипортальной соединительной ткани и некротизированных гепатоцитов (ИГА = 0). Необходимо отметить, что у всех больных ОГС при морфологическом исследовании отсутствовали признаки фиброза, что вероятно связанно с недостаточным временем для развития фиброза у больных, перенесших ОГС и находящихся в периоде реконвалесценции.
Проведенный корреляционный анализ выявил сильную достоверную (p
Таким образом особенностью латентно протекающего ОГС у лиц молодого возраста является отсутствие жалоб и клинических объективных симптомов (за исключением минимальной гепатомегалии при бессимптомной форме), увеличение толщины правой доли и вертикального размера левой доли по данным УЗИ, незначительный относительным лимфоцитоз, слабо выраженный цитолитический синдром (при бессимптомных формах) и мезенхимально-воспалительная реакция, активная вирусная репликация в половине случаев, морфологические признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса при отсутствии фиброза печени и анти-NS4 в сыворотке крови.
19 больных ОГС наблюдалось в стационарных условиях повторно с целью определения возможных исходов инфекционного процесса с интервалом от 6 месяцев до 3-х лет. За этот период у каждого второго пациента (у 9 из 19) были выявлены те или иные жалобы, связанные с перенесенным заболеванием, а также различные объективные клинические признаки (тяжесть в правом подреберье 42%, периодическое потемнение мочи 37% общая слабость 26%, кишечная диспепсия 21%, увеличение печени 47%, увеличение селезенки 37%, полилимфаденопатия 26%). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости перенесших ОГС не было установлено статистически значимых различий по сравнению с больными в остром периоде болезни. Однако отмечалось незначительное увеличение толщины правой и вертикального размера левой долей печени при отсутствии изменений толщины левой доли по сравнению с нормой. Однако в 64% определялись гиперэхогенность паренхимы печени и начальные проявления перивенулярного фиброза. Признаки гипотонии желчного пузыря выявлялись в 27%, а хронического холецистита - в 7%. Обнаруживалась минимальная спленомегалия, а в 7% - увеличение лимфатических узлов в воротах селезенки. Необходимо учитывать, что к моменту выписки из стационара у больных ОГС еще сохранялись незначительные гипербилирубинемия (22, 9+2, 1 мкмоль/л) и гиперферментемия (АлАТ - 107, 4+12, 6 Е/л). Так содержание общего билирубина у перенесших ОГС составило 21, 0+2, 1 мкмоль/л, а активность АлАТ - 145, 6+27, 0 Е/л. Кроме того, отмечалось незначительное повышение выше нормы активности АсАТ, относительного содержания гамма-глобулинов, снижение относительного содержания альбуминов, альбумино-гаммаглобулинового коэффициента. Остальные биохимические показатели находились в пределах физиологических колебаний. При обследовании данной категории пациентов в 61% случаев была выявлена РНК HCV и в 33% - анти-HCVcore IgM. При этом опять определялась прямая достоверная (p
Таким образом, проведенные повторные исследования с интервалом от 6 месяцев до 3-х лет показали, что лишь у 4 человек из 19 перенесших ОГС, наступило полное выздоровление (наличие анти-HCV при отсутствии клинических, биохимических, вирусологических и морфологических признаков поражения печени), а у 15 пациентов (78, 9%) развился хронический гепатит.
Диагноз ХГС устанавливался на основании следующих критериев: - указания на ОГС в анамнезе;
- наличие “точки отсчета” по данным эпиданамнеза, укладывающейся в сроки, характерные для хронического гепатита;
- одновременное выявление анти-HCV и анти-NS4 в сыворотке крови при отсутствии серологических маркеров других вирусных гепатитов;
- морфологические признаки гепатита при исследовании биоптатов печени. Эпидемиологические данные у большинства больных ХГС (60%) позволили установить предполагаемую длительность инфекционного процесса, которая колебалась от 6 месяцев до 8 лет и в среднем составила около 2-х лет. У 14 человек (19%) имелись указания на перенесенный ОГС в анамнезе, что подтверждало рассмотрение обнаруженного ГС как хронического.
Наиболее часто больные ХГС жаловались на чувство тяжести, дискомфорта, а иногда болезненность в правом подреберье (40%), периодическое потемнение мочи (29%) и общую слабость (28%). Реже отмечались диспепсические расстройства (17%), кожный зуд (8%), повышенная кровоточивость десен и частые беспричинные носовые кровотечения (6%), сутавные боли (4%). При этом длительность основных жалоб в среднем составила 6 - 12 месяцев.
При клиническом осмотре установлено, что у 6% больных наблюдались единичные телеангэктазии на коже лица, шеи и груди, а у 3% - субиктеричность склер. Полилимфаденопатия выявлялась у половины пациентов. Незначительное увеличение размеров печени было установлено в 63% случаев, а болезненность ее нижнего края при пальпации - в 38%. У 28% обследованных обнаружено увеличение селезенки. Сравнительный анализ показал, что в двух группах больных (репликация/интеграция) соотношение клинически манифестных и латентных форм ХГС практически равное и статистические различия незначимы. Так клинически манифестные формы наблюдались в 28% в фазе репликации и 39% в фазе интеграции, а латентные формы–в 72% в фазе репликации и 61% в фазе интеграции. Характер жалоб и клинических симптомов, их частота по обеим группам так же довольно близки и недостоверны. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило наличие гепатомегалии (86%) и спленомегалии (62%) у значительного большинства пациентов. При этом вертикальный размер левой доли печени в фазе репликации достоверно больше (р
Результаты биохимического исследования крови позволяют полагать, что ХГС у лиц молодого возраста характеризуется слабо выраженным цитолитическим синдромом (3-4-х кратным повышением активности АлАТ и 2-х кратным повышением активности АсАТ) и незначительной диспротеинемией (минимальные повышение относительного содержания гамма-глобулинов и снижение относительного количества альбуминов и альбумино-гаммаглобулинового коэффициента).
В отличие от клинических проявлений, высокоинформативным исследованием в вопросе установления фазы ХГС оказался биохимический анализ крови. В частности, у больных ХГС в фазе репликации выраженность цитолиза (по активности АлАТ– 214, 1 + 20, 5 Е/л в фазе репликации, и 72, 6 + 19, 0 Е/л в фазе интеграции, по АсАТ – 93, 6 + 9, 4 Е/л и 42, 7 +7, 2 Е/л, соответственно) была достоверно выше, чем в фазе интеграции. Кроме того, были получены статистически значимые различия и по активности ГГТП, показателям тимоловой пробы (p
Определение анти-NS4 у больных ХГС не позволяет оценить наличие вирусной репликации, поскольку как в фазе интеграции (78%), так и фазе репликации (93%) различия оказались статистически незначимыми. Однако их обнаружение с высокой долей вероятности свидетельствует о хронизации инфекционного процесса. В практической деятельности в силу многих обстоятельств не всегда удается выполнить ПЦР или получить ее достоверные результаты. В результате проведенного сравнительного и корреляционного анализа нам удалось установить значимую корреляционную связь между отдельными клинико-лабораторными показателями и фазой ХГС. На основании выполненного пошагового дискриминантного анализа были отобраны следующие наиболее значимые признаки: наличие анти-HCVcore IgM (p
F1 = -23, 5 + 2, 7 х анти-HCVcore IgM – 0, 0005 х АлАТ+ 0, 5 х левая доля + 0, 3 х билирубин F2 = -29, 9 + 7, 2 х анти-HCVcore IgM + 0, 01 х АлАТ + 0, 5 х левая доля + 0, 2билирубин, где F1 - модель дискриминантных функций для фазы интеграции, F2 - модель дискриминантных функций для фазы репликации,
анти-HCVcore IgM - наличие (1) или отсутствие (0) признака, АлАТ - активность в абсолютных единицах, левая доля - вертикальный размер левой доли печени в мм,
билирубин - содержание общего билирубина в абсолютных единицах. Подставив значения перечисленных признаков в эти две формулы, мы получим, соответственно, два значения. То из них, которое будет абсолютно большим, и соответствует фазе ХГС. Например, если значение F1 больше значения F2, то больного можно отнести к фазе интеграции и наоборот.
Для определения фазы ХГС только на основании некоторых биохимических и ультразвуковых показателей с общей достоверностью 85% (68% - “попадание” в фазу интеграции и 91% - “попадание” в фазу репликации) рассчитана следующая модель (p
F1 = -113 - 0, 01 х АлАТ + 0, 6 х билирубин - 2, 9 х тимоловая проба - 0, 1 х ГГТП + 0, 9 х левая доля 2 + 0, 8 х селезенка + 2, 5 х альбумины + 0, 3 х левая доля 1
F2= - 109 - 0, 001 х АлАТ + 0, 5 х билирубин - 2, 6 х тимоловая проба – 0, 03 х ГГТП + 0, 8 х левая доля 2 + 0, 9 х селезенка + 2, 4 х альбумины + 0, 4 х левая доля 1, где F1 - модель дискриминантных функций для фазы интеграции,
F2 - модель дискриминантных функций для фазы репликации, АлАТ - активность в абсолютных единицах, билирубин - содержание общего билирубина в абсолютных единицах, тимоловая проба - показатель в единицах, ГГТП - активность в абсолютных единицах, левая доля 2 - толщина левой доли печени в мм (УЗИ), селезенка - селезеночный индекс в см2(УЗИ), альбумины - содержание в абсолютных единицах, левая доля 1 вертикальный размер левой доли печени в мм (УЗИ).
Подставив значения перечисленных признаков в эти две формулы, мы получим, соответственно, два значения. То из них, которое будет абсолютно большим, и соответствует фазе ХГС. Например, если значение F1 больше значения F2, то больного можно отнести к фазе интеграции и наоборот.
При гистологическом исследовании биоптатов печени у 95% больных ХГС отмечалась внутридольковая лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, у 60% - разрушение пограничной пластинки, у 40% - перицентральная лимфоидная инфильтрация и жировая дистрофия, у 38% - липофусциноз гепатоцитов, у 29% - обнаружение лимфоидных фолликулов, у 19% - наличие грануляционной ткани, у 18% дегенерацию ядер гепатоцитов и у 9% - ядерный полиморфизм.
При определении ИГА признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса установлены в 48%, а со слабовыраженной - в 43%; главным образом, за счет лимфоидной инфильтрации перипортальной соединительной ткани (92%), выраженности перипортальных некрозов (72%) и, в меньшей степени, за счет выраженности интралобулярных некрозов (8%). В остальных случаях (9%) изменения характеризовались только скудной внутридольковой лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией, компенсаторно-приспособительными и дистрофическими процессами в печени при отсутствии лимфоидных инфильтратов в перипортальной соединительной ткани и некротизированных гепатоцитов (ИГА = 0). В среднем ИГА для больных ХГС составил 3, 0+ 0, 2.
При оценке фиброза было установлено его отсутствие или незначительные проявления фиброзирования портальных трактов в 37%, наличие выраженного портального фиброза и неполных порто-портальных септ в 55%, присутствие сформированных порто-портальных септ в 8%.
Необходимо отметить, что по мере прогрессирования и клинической манифестации инфекционного процесса происходило как достоверное увеличение активности воспалительного процесса (ИГА - 2, 6+0, 3 и 3, 8+0, 3, для латентного и манифестного ХГС, соответственно, p
Таким образом, ХГС у лиц молодого возраста, как правило, характеризуется относительно редкими ссылками на ОГС в анамнезе, преимущественно бессимптомным и реже - малосимптомным (чувство тяжести в правом подреберье, периодическое потемнение мочи, общая слабость, незначительная гепатоспленомегалия и полилимфаденопатия), течением. При этом отмечается минимальная гепатоспленомегалии по результатам УЗИ, слабо выраженный цитолиз и диспротеинемия. Морфологические признаки ХГС отличаются минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса и перипортальным фиброзом. В то же время часто регистрируется активная вирусная репликация, и обнаруживаются анти-HCV NS4.
Репликативные формы ХГС у лиц молодого возраста достоверно отличаются от интегративных большим увеличением вертикального размера левой доли печени по результатам УЗИ, более выраженным повышением активности АлАТ, АсАТ, ГГТП, титра тимоловой пробы, наличием анти-HCVcore IgM при несущественных различиях по клиническим проявлениям и морфологическим изменениям.
Сравнительный анализ латентных форм острого и хронического ГС показал, что скрыто протекающий ХГС достоверно отличался от ОГС лишь наличием полилимфаденопатии, анти-NS4, портального фиброза и более частым обнаружением анти-HCVcore IgM. В этой связи учитывая малое количество отличительных признаков, нередко их разобщенность, в практической деятельности часто возникают затруднения в диагностике латентных форм ГС. В наших исследованиях удалось установить значимую взаимосвязь между некоторыми клинико-лабораторными показателями, морфологическими изменениями и характером течения латентных форм ГС. В результате пошагового дискриминантного анализа удалось построить достоверную модель (p
F1 = - 55 + 0, 4 х анти-HCVcore IgM + 0, 2 х СОЭ + 6, 5 х печень + 4 х лейкоциты 2, 4 х фиброз + 1, 2 х моноциты +0, 6 х палочкоядерные + 0, 3 х эозинофилы F2 = - 55 + 2, 8 х анти-HCVcore IgM - 0, 3 х СОЭ + 7, 2 х печень + 3 х лейкоциты 0, 6 х фиброз + 0, 8 х моноциты + 1, 4 х палочкоядерные + 0, 5 х эозинофилы В данных формулах :
F1 - модель дискриминантных функций для ОГС, F2 - модель дискриминантных функций для ХГС, анти-HCVcore IgM - наличие (1) или отсутствие (0) признака, CОЭ - показатель в мм/ч, печень - размер по правой среднеключичной линии в см, лейкоциты - показатель в абсолютных единицах, фиброз - признак в баллах, моноциты - показатель в относительных единицах (%), палочкоядерные - показатель в относительных единицах (%), эозинофилы - показатель в относительных единицах (%).
Подставив значения перечисленных признаков в эти две формулы, мы получим, соответственно, два значения. То из них, которое будет абсолютно большим, и соответствует характеру течения латентного ГС. Например, если значение F1 больше значения F2, то больного можно отнести к ОГС и наоборот. Таким образом, проведенные нами исследования клинических, лабораторных и морфологических проявлений ГС у лиц молодого возраста позволил выявить ряд особенностей, которые могут быть использованы в диагностической работе. Построенные нами с использованием дискриминантного анализа математические модели позволяют, используя общедоступные методы исследования (осмотр, общеклинический и биохимический анализы крови, УЗИ органов брюшной полости), а по возможности - определение анти-HCVcore IgM, гистологическое исследование гепатобиоптатов, с высокой достоверностью дифференцировать острый ГС от хронического, а так же установить активность вирусной репликации не прибегая к ПЦР. В Ы В О Д Ы
1. Желтушные формы острого гепатита С у лиц молодого возраста характеризуются коротким (3-4 дня) преджелтушным периодом преимущественно по диспепсическому типу, легким и среднетяжелым течением со слабо выраженной интоксикацией, гепатомегалией, реже минимальной спленомегалией, полилимфаденопатией и гипотонией желчного пузыря, незначительными относительными нейтропенией и лимфоцитозом, умеренными цитолизом (1638+176 Е/л) и холестазом, слабо выраженными мезенхимально-воспалительной реакцией и нарушением белково-синтетитческой функции печени, а также активной вирусной репликацией (РНК HCV - 97% и анти-HCVcore IgM - 79%) при отсутствии анти-NS4. 2. Латентные формы острого гепатита С у лиц молодого возраста протекают при отсутствии жалоб и клинических объективных симптомов (за исключением минимальной гепатомегалии), незначительным относительным лимфоцитозом, слабо выраженными цитолитическим синдромом (при бессимптомных формах, АлАТ - 191+17 Е/л) и мезенхимально-воспалительной реакцией, активной вирусной репликацией в половине случаев (РНК HCV - 53%), морфологическими признаками гепатита с минимальной активностью патологического процесса (77%) при отсутствии фиброза печени и анти-NS4 в сыворотке крови.
3. Исходом острого гепатита С у лиц молодого возраста в большинстве случаев 78, 9% является его трансформация в хронический гепатит. Это подтверждается диспансерным наблюдением за переболевшими, а также длительным сохранением в крови перенесших желтушные формы ОГС незначительных гипербилирубинемии (22, 3+1, 3 мкмоль/л), гиперферментемии (АлАТ - 112+15 Е/л) и почти у половины больных активной вирусной репликации (РНК HCV). 4. Хронический гепатит С у лиц молодого возраста характеризуется отсутствием клинических проявлений острого гепатита С в анамнезе, малосимптомным (чувство тяжести в правом подреберье, периодическое потемнение мочи, общая слабость, незначительное увеличение печени и полилимфаденопатия) или бессимптомным течением, с наличием минимальной гепатоспленомегалии по результатам УЗИ, слабо выраженными цитолизом (не более чем 3-4-х кратное нарастание активности АлАТ) и диспротеинемией, активной вирусной репликацией (РНК HCV - 73% и анти-HCVcore IgM - 45%), наличием анти-NS4 (91%), морфологическими признаками гепатита с минимальной (48%) или слабо выраженной (43%) активностью патологического процесса и перипортальным (включая порто-портальные септы) фиброзом (63%). При этом репликативные формы достоверно отличаются от интегративных большим увеличением вертикального размера левой доли печени по результатам УЗИ, более выраженным повышением активности АлАТ (214+21, 0 Е/л и 73+19, 0 Е/л), АсАТ, ГГТП, титра тимоловой пробы, наличием анти-HCVcore IgM (63% и 0%) и не различаются между собой по клинической симптоматике и морфологическим изменениям.
5. Латентные формы ХГС у лиц молодого возраста достоверно отличался от аналогичных форм ОГС наличием полилимфаденопатии (60% и 0%), анти-NS4 (91% и 0%), портального фиброза (51% и 0%) и более частым обнаружением анти-HCVcore IgM (37% и 7%). Отсутствие морфологических различий (за исключением фиброза) между латентно протекающими хроническими и острыми гепатитами свидетельствует о гистологической неспецифичности инфекционного процесса в печени при HCV-инфекции, что делает неинформативной световую микроскопию гепатобиоптатов (при отсутствии фиброза) для диагностики характера течения ГС (острый/хронический) у лиц молодого возраста.
6. Диагностика фазы ХГС (с достоверностью от 89% в фазе интеграции до 91% в фазе репликации) и характера течения скрыто протекающего ГС (с достоверностью от 73% при ОГС до 91% при ХГС) у лиц молодого возраста возможна при использовании специально разработанных математико-статистических моделей, учитывающих множественные взаимосвязи клинических, лабораторных и морфологических признаков. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Обнаружение анти-HCVcore IgM у больных ХГС свидетельствует о наличии репликативной фазы болезни, а у пациентов скрыто протекающим ГС косвенно указывает на возможное хроническое течение инфекции.
2. Выявление анти-NS4 у больных ГС подтверждает наличие хронического гепатита. 3. Морфологическое исследование биоптатов печени может применяться только для подтверждения или исключения синдрома гепатита по результатам световой микроскопии и не должно использоваться для определения фазы (репликация/интеграция) ХГС и характера течения HCV-инфекции (острое/хроническое) при отсутствии фиброза.
4. Наиболее информативными критериями диагностики фазы ХГС (репликация/интеграция) при отсутствии исследования на РНК HCV методом ПЦР являются (в порядке значимости): наличие анти-HCVcore IgM, активность АлАТ, вертикальный размер левой доли печени по результатам УЗИ и содержание общего билирубина. С их учетом построена и может быть использована высоко достоверная модель диагностики фазы ХГС с общим вероятным “попаданием” 90%, которая необходима для выбора адекватной тактики лечения.
5. Наиболее информативными критериями диагностики характера течения (острое/хроническое) латентного ГС являются (в порядке значимости): наличие анти-HCVcore IgM, показатель CОЭ, размер печени по правой среднеключичной линии, количество лейкоцитов, наличие фиброза, содержание моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов и эозинофилов. С их учетом целесообразно использовать построенную достоверную модель диагностики характера течения латентного ГС с общим вероятным “попаданием” 87%, что крайне важно для правильного проведения врачебной экспертизы у лиц молодого, в особенности призывного возраста. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
Некоторые клинико-лабораторные и морфологические изменения у бессимптомных носителей вирусов гепатитов В и С // Инфектология. Достижения и перспективы. Тезисы докладов юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционных болезней. – С. -Петербург, 1996. –С. 81-82. (в соавт. с Ждановым К. В. , Лобзиным Ю. В. , Мукомоловым С. Л. , Кошилем О. И. , Жеголевым К. Д. , Бацковым С. С. , Чирским В. С. , Никитиным В. Ю. , Бельгесовым Н. В. ).
Маркеры активной вирусной репликации у больных со скрыто протекающими хроническими формами вирусных гепатитов В и С // Росс. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1997. –т. VII, - № 5 -, Приложение № 4, С. (в соавт. с Ждановым К. В. , Лобзиным Ю. В. , Мукомоловым С. Л. , Кошилем О. И. , Жеголевым К. Д. , Бацковым С. С. , Чирским В. С. , Никитиным В. Ю. , Бельгесовым Н. В. ).
Маркеры активной вирусной репликации скрыто протекающей хронической формы вирусного гепатита С у лиц молодого возраста // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов. – С. -Петербург, 1998. – С. 79.
Латентное течение вирусного гепатита С у лиц молодого возраста // Тезисы докладов научной конференции “Инфекционные болезни: Новое в диагностике и терапии”. – С. -Петербург, 1998. – С. 29.
Clinical and morphologic features in HCV asymptomatic “carriers” // J. of Hepatology, 1998, V. 28, № 1, P. 214. (K. Zhdanov, Y. Lobzin, S. Mukomolov, S. Povzun, V. Chirsky, V. Plotnikova, O. Koshil, P. Korshunov. )