Опыт терапии адинамических депрессий различного генеза препаратом профлузак (флуоксетин-акри) Введение
Совершенствование терапии депрессивных расстройств традиционно являлось и продолжает являться одной из ведущих задач современной психиатрии. Несмотря на имеющийся в настоящее время широкий спектр фармакотерапевтических средств, аффективные (прежде всего депрессивные) расстройства занимают одно из ведущих мест в общей структуре психической заболеваемости. До 4, 1% всего мирового населения страдают этими расстройствами, среднегодовой прирост составляет 122, 8 млн новых случаев, они являются причиной длительной инвалидности больных, которых насчитывается 146 млн человек [1]. Клинические особенности проявления и динамики депрессивных синдромов, формирование резистентных к терапии состояний, отмечающееся рядом авторов, тенденция к хроническому течению обусловливают необходимость использования антидепрессантов новых поколений [2–6]. Проведено несравнительное пострегистрационное изучение терапевтической эффективности препарата "Профлузак" (флуоксетин-акри), относящегося к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [7]. Данные, приводимые в отдельных публикациях, посвященных определению терапевтической эффективности ряда препаратов данной группы, свидетельствуют, что аналоги препарата обладают высокой антидепрессивной активностью, однако имеют и выраженные побочные действия, обусловливающие не только необходимость осторожного применения, но и использование в целях коррекции других психотропных средств, в частности, транквилизаторов [8].
Адинамические депрессии в общей структуре аффективных расстройств занимают особое место, характеризуясь, как правило, длительностью течения, специфичностью и устойчивостью симптоматики, сравнительной малокурабельностью. Терапия депрессивных расстройств с адинамическим компонентом достаточно часто требует длительного времени, одновременного использования нескольких препаратов. Особенности фармакологического действия препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и накопленный в настоящее время опыт применения отдельных средств позволяют рассматривать препараты данной группы как наиболее эффективные в терапии адинамических депрессий [9, 10].
Основная цель исследования –определение эффективности и безопасности использования препарата в терапии депрессивных расстройств психогенного и эндогенного генеза различной степени тяжести с адинамическим компонентом; изучение эффективности препарата при лечении депрессивных расстройств в структуре синдромов смешанного типа; выявление и изучение возможных побочных эффектов и осложнений при его применении. Методы и структура исследования
Исследование представляло собой открытое пострегистрационное испытание терапевтической эффективности и безопасности профлузака (флуоксетин-акри) при лечении депрессивных расстройств психогенного и эндогенного генеза. Все пациенты, включенные в исследование, проходили комплексное клиническое обследование (психопатологическое, неврологическое, общетерапевтическое) в стационарных условиях, с последующим прослеживанием динамики видоизменения синдрома в течение всего периода терапии препаратом. Для оценки особенностей динамических изменений состояний пациентов в исследовании использовали шкалу Гамильтона (HDRS) и шкалу GCI.
Таблица 1. Динамика тяжести заболевания пациентов в процессе терапии профлузаком (флуоксетин-акри) по шкале GCI, % от всей группы пациентов Оценка состояния на момент обследования Начало терапии После 42-го дня терапии абс. % абс. % Здоров 24 80, 0 Пограничное состояние 2 6, 7 Легко болен 5 16, 7 3 10, 0 Болезнь средней тяжести 19 63, 3 1 3, 3 Тяжело болен 6 20, 0 Очень тяжело болен Примечание. Здесь и в табл. 2-4; "-" - не отмечено.
Таблица 2. Динамика редукции депрессивной симптоматики в группе пациентов с психогенными депрессивными расстройствами по шкале GCI (% больных) Характеристика состояния Длительность терапии, дни 7 14 21 28 35 42 Очень значительное улучшение 54, 5 72, 7 81, 8 Значительное улучшение 18, 1 36, 4 27, 3 18, 2 Минимальное улучшение 9, 1 45, 5 9, 1 Отсутствие динамики 90, 9 36, 4 Минимальное ухудшение Значительное ухудшение Очень значительное ухудшение
Таблица 3. Динамика показателей шкалы Гамильтона в процессе терапии профлузаком (флуоксетин-акри) в группе пациентов с психогенными депрессивными расстройствами (усредненные данные) Показатели субшкал (средние данные) Дни терапии 0-й 7-й 14-й 21-й 28-й 35-й 42-й Гипотимия 3, 1 3, 1 2, 1 1, 1 0, 4 0, 1 Психомоторная заторможениость 3, 4 2, 8 1, 5 0, 4 0, 1 Тревога 2, 9 2, 9 2, 8 2, 8 2, 8 1, 3 0, 3 Диссомнические расстройства 2, 3 2, 1 1, 8 1, 6 1, 3 1, 2 0, 4 Расстройства мышления Общее значение 18, 5 17, 5 10, 2 7, 3 5, 1 2, 8 1, 6
Таблица 4. Динамика редукции симптоматики в группе пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами по шкале GCI (% больных) Характеристика состояния Длительность терапии, дни 7 14 21 28 35 42 Очень значительное улучшение 27, 8 73, 7 Значительное улучшение 11, 1 16, 7 22, 2 27, 3 Минимальное улучшение 16. 7 27, 8 33, 4 38, 9 0тсутствие динамики 94, 7 83, 3 61, 1 50, 9 11, 1 Минимальное ухудшение Значительное ухудшение 5, 3 Очень значительное ухудшение
Таблица 5. Динамика показателей шкалы Гамильтона в процессе терапии профлузаком (флуоксетин-акри) в группе пациентов с психогенными депрессивными расстройствами (усредненные данные) Показатели субшкал (средние данные) Дни терапии 0-й 7-й 14-й 21-й 28-й 35-й 42-й Гипотимия 3, 8 3, 7 3, 7 3, 5 3, 1 2, 2 0, 3 Психомоторная заторможенность 3, 1 2, 6 2, 6 1, 4 0, 6 0, 5 0, 1 Тревога 2, 6 2, 5 2, 5 2, 4 2, 1 1, 9 1, 6 Диссомнические расстройства 2, 7 2, 4 2, 3 1, 9 1, 7 1, 7 0, 9 Расстройства мышления 1, 6 1, 7 1, 5 1, 3 1, 3 1, 1 1, 1 Общее значение 20, 3 19, 4 18, 2 16, 9 14, 4 7, 3 1, 8
Депрессивные расстройства определяли по критериям МКБ-10 [11]. Основные признаки депрессии (учитывали не менее 2 признаков): - Снижение настроения большую часть дня.
- Сужение круга интересов, неспособность получать удовольствие от ранее положительных переживаний. - Чувство утраты энергии и повышенная слабость.
- Дополнительные признаки депрессии (учитывали как дополнительный признак, так и признаки общим количеством до 4).
- Снижение способности к концентрации внимания. Снижение самооценки и уверенности в себе. - Нарушения сна (инсомния, диссомния, сомния).
- Снижение аппетита и снижение (или увеличение) массы тела. - Нарушения психомоторной активности с возбуждением или заторможенностью. - Суицидальные тенденции. - Идеи самообвинения или самоуничижения. Сбор материалов
Всего в испытание было включено 30 пациентов (20 женщин и 10 мужчин в возрасте от 22 до 75 лет, средний возраст 42, 5 года) с длительностью заболевания от 2 до 6, 8 лет (средняя длительность заболевания 2, 9 года).
При формировании группы наблюдения выделяли пациентов, у которых были отмечены длительные депрессивные состояния непсихотического и психотического уровня с выраженным адинамическим компонентом. Все больные проходили ранее как в амбулаторных, так и в стационарных условиях терапию антидепрессантами, преимущественно гетероциклического типа, транквилизаторами, в ряде случаев–нейролептиками, без существенного (или достаточно выраженного) эффекта. Лечение антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ранее никто из больных не проходил. Критериями исключения из исследования служили :
- особо тяжелые депрессивные состояния с наличием выраженных суицидальных тенденций;
- клинически значимые тяжелые соматические заболевания с декомпенсацией функций отдельных внутренних органов или систем; - период беременности или лактации у женщин;
- наличие в анамнезе выраженных аллергических проявлений. Все пациенты были информированы о проведении исследования, эффекте действия лекарственного средства, возможных побочных проявлениях и выразили согласие на проведение терапевтического курса лечения профлузаком (флуоксетин-акри). У пациентов, вошедших в группу наблюдения, предварительно были отменены все психотропные средства сроком на 7–8 дней. Преимущественная суточная терапевтическая доза препарата составляла 20 мг (1 капсула) с приемом в утренние часы дня; в отдельных случаях суточную дозу увеличивали 40–60 мг. Длительность терапевтического курса – от 28 до 50 дней. Все пациенты были подразделены на 2 группы: на 1-я группа - 11 пациентов с психогенными депрессивными расстройствами и 2-я группа– 19 пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами. Результаты
Динамику редукции депрессивных расстройств фиксировали в процессе постоянной оценки состояния пациента, используя специальную карту, с выделением этапов объективных изменений основных показателей (симптомов), входивших в структуру основного синдрома, а также показателей шкал GCI, HDRS еженедельно (от 1 до 6 нед).
Улучшение психического состояния (в той или иной степени) при терапии препаратом отмечено у абсолютного большинства пациентов–96, 7% от всей группы пациентов, редукцию симптоматики (полную или значительную) наблюдали в 83, 9%, в 1 (3, 3%) случае применение препарата было прекращено в связи с выраженным побочным действием. В целом при анализе изменений интенсивности проявлений депрессивных расстройств во всей группе пациентов, наибольший терапевтический эффект (устойчивое купирование симптоматики) наблюдали к 42-му дню терапии (табл. 1).
Следует отметить, что данные, приведенные в табл. 1, касаются собственно аффективных нарушений у пациентов; в случаях хронических эндогенных заболеваний положение шкалы "Здоров" соответствовало состоянию выраженной ремиссии при сохранении основного диагноза. Терапевтическая эффективность препарата включала в себя последовательное проявление стимулирующего (на протяжении всего периода терапии), тимолептического (с 4-й недели ) и анксиолитического (после 5-й недели приема препарата) действия. Сопоставление эффективности действия препарата у мужчин и женщин не выявило существенных различий; также не было выраженных особенностей действия препарата у пациентов различного возраста. Однако при сравнении интенсивности редукции симптоматики в выделенных группах психогенных и эндогенных депрессий динамика состояния пациентов различалась. В группу психогенных депрессивных расстройств были включены пациенты с длительными (от 1 года до 2 лет) аффективными нарушениями, а также больные с выраженными астенодепрессивными расстройствами (диагнозы по МКБ-10: депрессивный эпизод средней тяжести - F 32. 1, дистимия F 34. 1). Больные субъективно отмечали "положительные изменения" в состоянии с 8-го дня терапии, что тем не менее не носило объективного характера; позитивное видоизменение депрессивного синдрома в большинстве случаев наблюдали на 3–4-й неделе лечения (табл. 2), с максимумом к 6–7-й неделе. Практически у всех пациентов с психогенными депрессиями отмечена положительная динамика состояния различной интенсивности; к 35–38-му дню терапии в большинстве случаев фиксировали существенную редукцию симптоматики, больные субъективно отмечали "возрождение интереса к жизни", строили планы на будущее, ориентировались на возвращение к практической деятельности или прерванному обучению.
Характер изменения структуры как собственно депрессивного, так и астенодепрессивного синдромов носил практически одинаковый характер, включая последовательную редукцию симптомов, преимущественная последовательность которых отражена в табл. 3.
С начала терапии (особенно со 2–3-й недели) отмечена наибольшая выраженность стимулирующего эффекта, начиная со 2-й недели, к 28-му дню терапии у всех пациентов проявления психомоторной заторможенности были купированы полностью, тимолептическое действие следовало за стимулирующим, также достигая максимального значения к концу 5-й недели лечения, анксиолитическое влияние препарата проявилось в последнюю очередь (не ранее 6-й недели терапии). Наиболее устойчивыми к воздействию препарата оставались тревожные и диссомнические расстройства. Следует отметить, что субъективные переживания пациентов несколько опережали показатели оценочной шкалы, большинство больных отмечали "значительное улучшение самочувствия" к концу 2-й, а в отдельных случаях, к концу 1-й недели лечения, что не соответствовало объективным характеристикам состояния.
В группу эндогенных депрессивных расстройств были включены пациенты с собственно аффективными психозами, а также ряд пациентов с выраженными депрессивными расстройствами, проявлявшимися в структуре сложных смешанных аффективно-бредовых синдромов (диагнозы по МКБ-10: биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод умеренной депрессии– F 31. 3; шизотипическое расстройство – F 21; шизофрения параноидная –F 20. 0). Динамика купирования депрессивной симптоматики в группе имела определенные особенности, прежде всего в сроках купирования расстройств (табл. 4) по сравнению с аналогичными показателями, наблюдавшимися у пациентов с психогенными депрессиями.
При сохранении аналогичной последовательности эффекта действия редукцию депрессивной симптоматики объективно наблюдали с 6–7-й недели терапии, с максимумом к 42–45-му дню. Субъективные переживания пациентов более соответствовали объективным оценкам состояния. Начальный этап редукции симптоматики характеризовался прежде всего, снижением адинамии; пациенты отмечали "прилив сил", их поведение становилось более активным, без существенного изменения депрессивного настроения и пессимистических оценок своего настоящего и будущего. Собственно тимолептическое действие препарата достоверно фиксировали у большинства пациентов к концу 6-й недели лечения, оно не носило столь выраженного характера, как у пациентов 1-й группы наблюдения.
Специфичность редукции структурных компонентов депрессивных синдромов при сохранении прежней последовательности эффекта действия также требовала большего времени и имела тенденцию, при сравнительно быстром частичном купировании, к сохранению симптоматики в меньшей (и значительно) степени выраженности (табл. 5).
Стимулирующий эффект действия препарата также был наиболее выражен у пациентов группы, однако значительную редукцию психомоторной симптоматики фиксировали не ранее 4–5-й недели терапии; больные заявляли о "появившейся активности и стремлении к деятельности", оставаясь достаточно пассивными и бездеятельными. Тимолептическое воздействие объективно отмечено, преимущественно, с 5-й недели лечения, достаточно часто интенсивны клинические проявления стимулирующего и тимолептического действий препарата совпадали, но если редукция психомоторной заторможенности носила относительно плавный характер, купирование гипотимии происходило в более сжатые сроки, отдельные больные субъективно отмечали "взрывной эмоциональный подъем". В последнюю очередь и с наименьшей интенсивностью проявлялся анксиолитический эффект; показатели динамики редуцирования тревожных переживаний и диссомнических нарушений были значительно меньше.
Следует отметить, что особенности клинической эффективности препарата при терапии пациентов с эндогенными депрессиями имели определенные различия в зависимости от структуры синдрома :
- у пациентов с собственно аффективными психозами редуцирование симптоматики носило сочетанный, достаточно равномерный характер; снижение интенсивности гипотимичеких и адинамических проявлений практически совпадало по времени; - у пациентов с депрессивным компонентом в структуре сложных смешанных состояний редукция симптоматики различалась в зависимости от клинических особенностей синдрома. В случаях депрессивных нарушений у пациентов с шизотипическим расстройством отмечено сравнительно быстрое снижение адинамических проявлений с более замедленной редукцией собственно гипотимии. У пациентов с депрессивными нарушениями в структуре аффективно-бредовых синдромов (препарат применяли после предварительной терапии нейролептиками бутирофенонового ряда) в первую очередь стабилизировалось настроение, улучшался ночной сон; в последующем редуцировались адинамические проявления. Пациенты с шизотипическим расстройством практически во всех случаях наблюдения отмечали выраженный стимулирующий эффект действия препарата, заметно повышалась работоспособность, поведенческая активность. При сопоставлении длительности пребывания в стационаре пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами фиксировано определенное сокращение сроков терапии по сравнению с предыдущими госпитализациями.
У ряда пациентов (7 наблюдений) отмечено субъективное улучшение самочувствия уже на 3–4-й день терапии. Фармакокинетические особенности препарата не позволяют объяснить данный феномен собственно действием профлузака (флуоксетин-акри). Следует все же отметить, что в отдельных публикациях есть указания на стимулирующий эффект с момента приема препарата [9]. По-видимому, субъективное ощущение улучшения состояния у пациентов связано с эффектом отмены предшествующей терапии (прежде всего антидепрессантов трициклического типа), что приводило к снижению интенсивности холинолитических проявлений, субъективно воспринимавшееся больными как улучшение.
В ходе проведенного исследования были выявлены следующие побочные эффекты: - в целом наиболее выраженным побочным эффектом терапии профлузаком (флуоксетин-акри) являлось усиление тревоги к 4–6-му дню приема (3 пациента). Тем не менее только в 1 случае интенсивность тревожных переживаний потребовала отмены препарата, у остальных больных к 4–5-му дню фиксировано снижение уровня тревожных переживаний без дополнительной коррекции; в 4 случаях в течение первых дней (до 3 сут) приема препарата отмечены диспептические нарушения, которые носили транзиторный характер, они не имели значительной интенсивности, проявлялись в первые дни терапии и не требовали специальных мер для купирования. Выводы
- Профлузак (флуоксетин-акри) обладает высокоэффективным антидепрессивным действием и может быть рекомендован для терапии адинамических психогенных и эндогенных депрессий.
- Препарат обладает выраженным терапевтическим действием как при монотерапии, так и при комплексной терапии смешанных синдромов, оказывая существенное влияние на депрессивный компонент состояний.
- Препарат имеет сравнительно мало побочных эффектов, в большинстве случаев не вызывает у пациентов дискомфорта при приеме. Заключение
Результаты проведенных клинических испытаний профлузака (флуоксетин-акри) свидетельствуют о достаточно высокой эффективности препарата при терапии адинамических депрессий различного генеза. Препарат обладает преимущественно стимулирующим и тимолептическим, а при длительном применении (не менее 5 нед), –анксиолитическим действием. Профлузак (флуоксетин-акри) может быть рекомендован для терапии как собственно депрессивных состояний, так и депрессивных расстройств в структуре смешанных синдромов. Активирующий эффект действия препарата имеет положительное значение для реабилитационных мероприятий, улучшения социальной адаптации пациентов. Препарат эффективен при терапии больных, резистентных к традиционным гетероциклическим антидепрессантам. Побочные эффекты встречаются относительно редко, носят кратковременный характер и, как правило, не требуют дополнительных мер коррекции.
Профлузак (флуоксетин-акри) обладает достаточно высокой эффективностью при терапии как психогенных, так и эндогенных депрессивных расстройств. Препарат показал наибольшую терапевтическую активность, прежде всего, у пациентов с психогенными астенодепрессивными состояниями, в большинстве случаев полностью (или значительно) купировав психопатологическую симптоматику, наблюдавшуюся у больных. Эффективность препарата в терапии эндогенных депрессий достаточно значима при депрессивных синдромах в рамках биполярных расстройств при средней степени выраженности депрессивного синдрома. Следует отметить безусловную эффективность препарата у пациентов со сложными синдромами в рамках параноидной шизофрении. Наблюдаемый терапевтический эффект у большинства больных, проходивших раннее терапию гетероциклическими андепрессантами, не показавшими достаточного лечебного действия, повышает ценность препарата, так как, как правило, у значительного числа больных терапию депрессивных расстройств часто начинают с использования трициклических антидепрессивных средств. Анализ динамики психических расстройств группы наблюдения и применявшихся раннее методов терапии позволил определить группу пациентов, принимавших участие в испытаниях препарата, как группу больных, резистентных к традиционно применяемым антидепрессантам. Совершенствование терапии таких больных представляется исключительно важной практической задачей, учитывая часто наблюдаемую у больных тенденцию к увеличению длительности патологических состояний и утяжелению депрессивных расстройств. Полученный положительный лечебный эффект при терапии препаратом профлузак (флуоксетин-акри) позволяет отнести данный препарат к эффективным средствам выбоpa для терапии длительных депрессивных расстройств различного генеза. Активирующий эффект действия препарата весьма положительно сказался на восстановлении работоспособности и социальной адаптации большинства пациентов. Результаты исследования согласуются с данными, приводимыми в отдельных публикациях, посвященных анализу терапевтической активности фармакологических аналогов исследуемого препарата. Следует все же отметить, что стимулирующий эффект действия в первые дни приема обусловливает необходимость осторожного применения препарата, так как возможно значительное повышение интенсивности тревожных переживаний пациента, однако побочные эффекты сравнительно кратковременны и чаще всего не требуют дополнительных мер коррекции.
Статья М. А. Лебедева, М. А. Кинкулькиной Кафедра психиатрии и медицинской психологии ММА им. И. М. Сеченова