2БИОХИМИЧЕСКАЯРЕГУЛЯЦИЯ 0 иммунного ответа
2ЦИТОКИНЫ 0
Цитокины воздействуют по
— паракринному и
— аутокринному (синтезируются макрофагами ивоздействуют на
моноциты) механизму.
Цитокины традиционно разделяют на несколько групп:
— интерлейкины (ИЛ) — факторы взаимодействиямежду лейкоци-
тами;
— интерфероны (ИНФ) — цитокины спротивовирусной активностью;
— ФНО,
— КСФ-ры — гемопоэтические цитокины,
— хемокины — хемотаксические цитокины./2317к/97/
_Иммуносупрессивныецитокины .: ИЛ-10, ТФР-бета, РАИЛ (рецеп-
торный антагонистИЛ-1).
5На этап индукции иммунного ответаусиливается влияние цито-
5кинов,активирующих этот процесс — ИЛ-1,2,4,5,6, КСФ, Pg F2a.
Относительноскоро включаются механизмы торможения ИО, которые
обеспечиваютсяп-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-
рующим факторомроста b. /7540/
_Иммуностимулирующиецитокины .: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12,
ИЛ-15, ФНО-альфа.
На этап индукции иммунного ответаусиливается влияние цито-
кинов,активирующих этот процесс — ИЛ-1,2,4,5,6, КСФ, Pg F 42 7a 0.
4Относительноскоро включаются механизмы торможения ИО, которые
4обеспечиваютсяп-ИФ, Pg E, гидрокортизоном, ИЛ-10 и трансформи-
4рующимфактором роста b. /7540/
_Гемопоэтические цитокины .: ИЛ-1,3,6,12, ФНО-альфа, Г-КСФ,
ГМ-КСФ, МВБ-1-альфа (макрофагальный воспалительный белок).
/2460к/
_Противо- и провоспалительные . — см. файл «Инфекционное воспа-
ление"
.
2Синергизмцитокинов
— ИЛ-1,6, ФНО-альфа (факторы неспецифической защиты, индук-
ция системныхповреждающих реакций, участие в патогенезе септи-
ческогошока, бактериального менингита, некоторыхаутоиммунных
заболеваний/2461к/95/)
— ИЛ-1 и ИЛ-6 (в ходе стимуляции пролиферации тимоцитов).
— ИЛ-4,5 и 6 обладают сходным действием наклетки (стимуля-
ция с увеличением ихобъема).
Как правило, цитокины усиливают свою собственную продукцию
(ИЛ-1,2,4),однако ИЛ-10, например, тормозит свой синтез. /7540/
Часто одни цитокины индуцируют синтез других(например, ИЛ-1
вызывает синтезИЛ-6), с другой стороны, ИЛ-10 может блокироать
выработку ИЛ-1./7540/
— ИЛ-6 и ИЛ-11
— ИЛ-2 и ИЛ-12
— ИЛ-2 и ИЛ-7,9,12,15 (перекрывают свойстваИЛ-2 при его не-
достатке; патологии при дефекте гена ИЛ-2нет). /2460к/
— ИЛ-8, ИЛ-2 и ИЛ-12. /2634к/99/
2Антагонизмцитокинов
────────────────────────────┬──────────────────────────────────
Цитокины │ Антагонисты
────────────────────────────┼──────────────────────────────────
ФНО-альфа │ Растворимые формырецепторов
│ (р55-, р75). /2317к/97/
│ МАТ противФНО
ИЛ-1 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-1
│ИЛ-1-рецепторный антагонист
│ 4Рецепторный ингибитор ИЛ-1
│ 4(ИЛ-1ра) — соотношение определяет
│ 4ходвоспалительного процесса
│ 4/2317к/97/
ИЛ-2, альфа-ИФ │ ИЛ-4 /2317к/97/
ИЛ-2 │ ИЛ-2-связывающийтоксин
│ИЛ-2-антагонист
│ МАТ противИЛ-2
ИЛ-4 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-4
│ИЛ-4-связывающий протеин
ИЛ-6 │ ИЛ-6-связывающий протеин
│ МАТ противИЛ-6
ИЛ-7 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-7
ИЛ-8 │ Растворимыйрецептор для ИЛ-8
ИЛ-12 │ ИЛ-10 /2634к/99/
│
Цитокины │ _Растворимыерецепторы к ним
│ _МАТк цитокинам
────────────────────────────┴──────────────────────────────────
2Общие закономерности функционированиясистемы цитокинов:
11) Индуцибельный характер образованияи рецепции
Зависимость выработки цитокинов отстимулирующих воздействий
детерминированана генном уровне. Цитокины практически не долж-
ныпродуцироваться в покоящейся ИС. ОднакоИЛ-12, ИЛ-15 в не-
большихколичествах вырабатываются спонтанно./2317к/97/
Макрофаги реагируют на цитокины быстрее, чемлимфоциты./2317к/
Например, ЛПС — моноциты — максимум мРНКИЛ-бета через 3
часа, к 18 часамсинтез РНК прекращается. Пик лимфокинов Т-лим-
фоцитовварьирует: 24 часа для ИЛ-2, 48 часовдля ИЛ-4 и ИЛ-5,
72 часа для ИЛ-9и гамма-ИФ. /2317к/97/
12) Локальность действия цитокинов
— Микробы локализуютс, как правило, вопределенном микрообъ-
еме. /2317к/97/
— ИЛ синтезируются на протяжении 1-2 суток (максимум 6).
/2317к/97/
— Цитокины практически не поступают в кровоток (в сыворотке
могутприсутствовать лишь пикограммовые количества, недостаточ-
ные для системныхэффектов). Только при интенсивных идлитель-
ных воспалительных процессах в крови накапливаются ИЛ-1,
ФНО-альфа ИЛ-6,при миеломе -ИЛ-6, при ряде опухолей — ИЛ-10.
— Время полувыведения ИЛ-1 — 2-40 минут,ИЛ-2 — 6-120 минут,
ГМ-КСФ — 5-120минут (соответственно быстрая и медленная фазы),
для Г-КСФ — 12часов. /2317к/97/
13) Избыточность системы цитокинов
— Каждый тип клеток ИС способенпродуцировать несколько ци-
токинов и каждая разновидность можетсекретироваться разными
клетками./2317к/97/
— Для всех цитокинов характернаполифункциональность с силь-
ным перекрываниемэффектов. Выработка цитокинов с обень сходным
спектром активности осуществляется разными типами клеток.
/2317к/97/
2Наследственной недостаточности ИЛ 0почти 2нет. 0
Могут отсутствовать при отключении геновцитокинов даже отк-
лонения со стороны ИС (например, при удалении гена ИЛ-2).
/2317к/97/
— При удалении генов лимфотоксинов — отсутствие развития ЛУ
(предположительноиз-за отсутствия развития ДК). /2317к/97/
— При недостаточности _ИЛ-3 иГМ-КСФ . поражаются легкие /2317к/97/;
— Отсутствует дублирование _ИЛ-4 .. После удаления гена ИЛ-4
резко сниаетсявыработка Ig E. /2317к/97/
— При инактивации гена _ИЛ-5 . развивается эозинофилопения.
/2317к/97/
— при дефиците _ИЛ-6 и М-КСФ . развивается поражение костей
/2317к/97/,
— Отключение гена _ИЛ-7 .приводит к нарушению всех ветвей лим-
фопоэза./2317к/97/
— При удалении _ИЛ-10 .поражается кишечник /2317к/97/.
— Инактивация гена гамма-цепи, общей для _рецепторов ИЛ-2, 4,
_7, 9, 13, 15 . приводит к нарушению всех ветвей лимфопоэза.
/2317к/97/
.
НЕДОСТАТОК
Последствия удаления геновцитокинов
или их рецепторов /2317к/97/
─────────┬──────────────────────────────────────┬──────────────
Цитокин,│ Ожидаемые последствия │ Неожиданные
рецепторы│ │последствия
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ИЛ-2 │Повышение уровней Ig G1, Ig E │Гемолитическая
│ │анемия, хрони-
│ │ческий энтеро-
│ │колит
Бета-цепь│Повышениеуровней Ig G1, Ig E │Гемолитическая
ИЛ-2R │ │анемия
│ │
Гамма-цеп│Нарушение развития Т- и В-клеток, │
ИЛ-2R │отсутствие NK- и 7пd 5+ 0-Т-клеток │
│ │
ИЛ-4 │Исчезновение Ig E, снижениеуровня │
│Ig G1, дефицит Th2 │
│ │
ИЛ-5 │Отсутствие эозинофилов, дефицитTh2 │
│ │
ИЛ-6 │Снижение уровня Ig A. Нарушениевыра- │Повредение кос-
│ботки острофазных белков.Снижение │тей
│образования Ig G-ответа,активности │
│цитотоксичных Т-лимфоцитов привирус- │
│ных инфекциях. │
│ │
ИЛ-10 │ │Анемия, воспали-
│ │тельные заболе-
│ │вания кишечника
│ │
ИЛ-12 │Ослабление образования Тh1 │
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
Гамма-ИФ│Множественные дефекты в ИС │
│ │
Гамма-ИФ-│Резистентность к ЛПС, чувствитель- │
│ность к листериям │
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ФНО-R1 │Устойчивость к индукции некрозовпри │
│введении ЛПС или ФНО.Выраженный ИД. │
│ │
ФНО-R2 │Устойчивость к индукции некрозови │
│летального эффекта ФНО-альфа │
│ │
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ГМ-КСФ │ │Патология
│ │легких
│ │
Г-КСФ │Множественные дефекты макрофагови │
│гранулоцитов │
│ │
М-КСФ │ │Остеопороз
─────────┼──────────────────────────────────────┼──────────────
ЛТ 7ф 0 и 7b 0 │ │Отсутствие ЛУ
│ │ипейеровых
│ │бляшек
─────────┴──────────────────────────────────────┴──────────────
2Основные типы рецепторов дляцитокинов
/2317к/97/
───────────────────────────────────────────────────────────────
Тип рецеп-│Цитокины, передающие │ Характерные особенности
торов │ cигнал │
───────────────────────────────────────────────────────────────
I.Цито- ИЛ-2(бета),3-7,9,12, На конце 4 остатка Цис, к
киновые ГМ- и Г-КСФ, мембране прилегает последо-
эритропоэтин, вательность WSXWS; 2-4 вне-
пролактин, гормон роста клеточныхдомена
II.Интер- ИФ (альфа, бета, гамма) На N- и С-концах парыостат-
фероновые ков ЦИС в характерномокруже-
нии. 1-2внеклеточных домена.
III.NGFR/ ФНО-альфа (I и II), 2-4 внеклеточных домена, в
TNFR (для ЛТ 7ф 0 и 7b 0, (атакже Fas, каждом 3-4 остатка Цис
ФНО и ФРН) СD30L,CD40L)
IV.Иммуно- ИЛ-1(I и II) Иммуноглобулиновая бета-
глобулино- структура
подобные
V.Тирозин- М-КСФ(c-fms), Цитоплазматическийдомен
киназные фактор стволовых клеток обладает активностью
(c-kit) тирозинкиназы
───────────────────────────────────────────────────────────────
.
ЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ
2Применение
— Как стимуляторы гемопоэза (ГМ- и Г-КСФ),
- противовирусные и иммуностимулирующие средства (ИФ),
— иммуностимуляторы при аутоиммунных и ИД-ых состояниях
(ИЛ-1, ИЛ-2),
— противовоспалительные средства приревматических заболева-
ниях (ИЛ-1ра,растфоримые рецепторы для ИЛ-1 и ФНО),,
— противоопухолевые препараты (ИФ-альфа и гамма, ИЛ-2,
ФНО-альфа, ИЛ-1)./2317к/97/
Использование цитокинов стерапевтической целью имеет ряд
_ограничений:
— короткое время жизни,
— трудность достижения высокой локальнойконцентрации,
— плейотропность действия
— высокая степень риска развития побочных осложнений при
многократныхинъекциях,
— отсутствие прямой зависимости доза-эффект,
— трудность прогнозирования контроля./2262к/98/
Синдромы, вызываемыепердозировкой
цитокинов /2317к/97/
────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────
Синдромы │Цитокины, вызывающие│ Проявления
│данный синдром │
────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────
Гриппоподоб-│ИФ-альфа, бета, гамма│Недомогание,потеря аппетита,
ный │ИЛ-1,2,3; │адиномия, утомляемость,
синдром │ГМ-КСФ, Г-КСФ │мышечные боли. /2317к/97/
│ │
Синдром, │ФНО-альфа, │Падение АД, ацидоз,
подобный │ИЛ-1,2,6 │внутрисосудистая коагуляция,
септическому│ │кровоизлияния,
шоку │ │лейкопения,
│ │лихорадка безбактериемии.
│ │/2317к/97/
│ │
Синдром │ФНО-альфа, │Насморк,
протекания │ИЛ-2, │гипотензия,
капилляров │ГМ-КСФ, │диарея,
│МАТ к СD3 │водянка, отеки (отек легкого),
│ │жажда. /2317к/97/
│ │
────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────
Таблица
Некоторые цитокины и антагонистыцитокинов,
находящихся на стадии доклинической иклинической
апробации /2262к/98/
──────────────┬──────────────────────┬─────────────────────────
Область │ Цитокины │Антагонисты цитокинов
применения │ │
──────────────┼──────────────────────┼─────────────────────────
Онкологические│ИЛ-1,2,3,4,9,12,13, │ИЛ-4-связывающий протеин,
заболевания │ФНО, Г-КСФ, М-КСФ, │МАТ против ИЛ-6,
│ГМ-КСФ, ЭПО, ИФ (все)│ИЛ-6-связывающий токсин
│ │
│ │
Воспалительные│ИЛ-10,ИЛ-11 │Растворимыйрецептор для
заболевания │ │ИЛ-8, МАТ противФНО
│ │
Инфекционные │ИЛ-2,12, Г-КСФ,М-КСФ,│Растворимые рецепторы для
заболевания │ИФ, ФНО │ИЛ-1 и ФНО,ИЛ-1-рецептор-
│ │ный антагонист,ИЛ-2-свя-
│ │зывающий токсин,МАТ про-
│ │тив ФНО
│ │
Аутоиммунные │Бета-ИФ │ИЛ-1-рецепторныйантагонист,
заболевания │ │растворимыерецепторы для
│ │ИЛ-1 и ФНО,ИЛ-2-антагонист,
│ │ИЛ-2-связывающийтоксин,
│ │МАТ против ФНО
│ │
Трансплантация│ИЛ-3,ИЛ-6, Г-КСФ, │МАТ против ИЛ-2,
костногомозга, ГМ-КСФ │растворимые рецепторы для
органов и │ │ИЛ-4 и ИЛ-7
тканей │ │
──────────────┴──────────────────────┴-────────────────────────
СИНТЕЗ
Основные типы клеток — продуцентовцитокинов,
условия и проявления их активации/2317к/97/
─────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────
Клетки- │ Индукторы │ Продуцируемые цитокины
продуценты, │ цитокинов │
кинетика │ │
выработки │ │
─────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────
1. _Моноциты/ . │Бактерии и ихпро-│ИЛ-1,6,10,12,15,
_макрофаги ., │дукты, │ФНО-альфа,
секреция │полиэлектролиты, │ГМ-, Г-, М-КСФ, ТФР-бета,
через 6-14 │форболовые эфиры, │ХК,
часов │цитокины │альфа-ИФ,
│ │
2. _Лимфоциты . │Связывание анти- │Th1: ИЛ-2,3,
(Т-, В-,NK),│гена/митогена и │ ФНО-альфа, бета,
секреция │корецепторов, │ гамма-ИФ,
через 10-48 │реже — других │ ГМ-КСФ,
часов │мембранных │Th2: ИЛ-4,5,3,6,9,10,13,
│структур │ ГМ-КСФ,
│ │ ХК,
│ │NK: ИЛ-1,
│ │ гамма-ИФ,
│ │ ГМ-КСФ
│ │В-лф: ИЛ-1,12,4,10
│ │
3. _Стромальные .│Контактные │ИЛ-6,7,8,11,
_клетки . │взаимодействия, │ГМ-, Г-, М-КСФ,
(фибробласты,│бактериальные │бета-ИФ,
эндотелий) │продукты │ТФР-бета
─────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────
КЛЕТКИ-МИШЕНИ
2Клетки-мишеницитокинов
/2317к/97/
─────────┬─────┬──────┬──────┬────┬────┬──┬──────────┬─────────
Цитокины│Мон./│Грану-│Эози-│Т-лф│В-лф│NK│Гемопоэти-│Эндотели-
│макр.│лоциты│нофилы│ │ │ │ческиекл.│альные кл.
─────────┼─────┴──────┴──────┼────┴────┴──┼──────────┼─────────
ИЛ-1 │ + + + │ап апд + │ + │ +
ИЛ-2 │ + │апд пд +│ │
ИЛ-3 │ + │ пд + │ + │
ИЛ-4 │ + + │апд апди + │ + │ +
ИЛ-5 │ +/- + │ апд │ │
ИЛ-6 │ │апд пд +│ + │
ИЛ-7 │ + │апд пд +│ │
ИЛ-8 │ + + │ п │ │
ИЛ-9 │ │ п │ │
ИЛ-10 │ + │ п д │ │ +
ИЛ-11 │ │ │ + │
ИЛ-12 │ │ с + │ │
ИЛ-13 │ + │ апди + │ + │
│ │ │ │
ФНО-альфа│ + + + │ п апд │ + │ +
ФНО-бета│ │ пд + │ │
│ │ │ │
ИФ-альфа│ + + │ п пд + │ │
ИФ-бета │ + + │ п + │ │
ИФ-гамма│ + + │ пд апди + │ │ +
│ │ │ │
ГМ-КСФ │ + + + │ │ + │ +
Г-КСФ │ + + │ │ + │
М-КСФ │ + + │ │ + │
─────────┴───────────────────┴────────────┴──────────┴─────