Реферат
по
Генетике
На тему:
«Синдром Мартина-Белли»
Выполнила Студент,
ММУ № 17, группы,22м-9
Степаненко Мирослав
2006г.
Краткаяистория.
Еще в начале нашего векаклинические исследования выявили значительное преобладание лиц мужского поласреди больных олигофренией. Впервые в 1934 г. J. Martin иJ. Bell была описана семья, где умственная отсталостьнаследовалась по сцепленному с полом типу. В 2-х поколениях большой семьи изАнглии насчитывалось 11 умственно отсталых мужчин и 2 женщины с более легкиминтеллектуальным дефектом. Далее таких семей описывалось все больше, в 1969 г. H. Lubs, проводя цитогенетическое обследование умственноотсталого мальчика из семьи с рецессивным, сцепленным с полом типомнаследования, выявил у него вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы вобласти 27-28.
Частотавстречаемости
Среди новорожденных мальчиковчастота заболевания составляет от 1 на 1000 до 1 на 2000. Таким образом,частота распространенности этой формы умственной отсталости среди новорожденныхлишь немного уступает распространенности синдрома Дауна.
Этиология
Выявленная цитогенетическаяаномалия относится к феномену так называемой фрагильности(fragility — ломкость, хрупкость). При даннойпатологии важно то, что ломкость затрагивает всегда один и тот же участокХ-хромосомы, где локализован мутантный ген. Ни патогенетическая рольвыявленного феномена, ни механизм его связи с мутантным геном до сего времени невыяснены. При цитогенетическом исследовании обнаружили не во всех метафазныхклетках. Было выявлено, что обнаружение его зависит от определенных условийсреды, таких как отсутствие фолиевой кислоты.
Вопрос о наследовании синдрома Мартина-Белл изучен недостаточно, лишь в 1/3 случаев онохарактеризуется как типичное Х-сцепленноерецессивного типа. Это означает, что заболевание проявляется исключительно улиц мужского пола. Генотип мужчины устанавливается по его фенотипу: если онболен, то гемизиготен по аномальному гену, еслиздоров, то свободен от него. Женщины-носительницы мутантного гена, как правило,фенотипически здоровы. Среди мужчин-родственниковматери по женской линии нередко встречаются больные с тем же заболеванием.Среди здоровых членов семьи по женской линии преобладают женщины, также как исреди здоровых сибсов пробанда. Однако в большем числе случаев (2/3)наследование синдрома носит характер нерегулярного сцепленного с Х-хромосомой,а именно получены строгие доказательства возможности передачи маркернойхромосомы здоровыми мужчинами (облигатными носителями), в потомстве дочерейкоторых отмечаются случаи рождения больных сыновей. Для ген, обуславливающегосиндром, определена неполная его пенетрантность у мужчин (79%). Кроме того,женщины-носительницы в ряде случаев (35%) имеют умственную отсталость от легкойдо тяжелой ее форм. Хотя матери и дочери мужчин-носителей гена ломкостиХ-хромосомы сходны по фенотипу, экспрессия этого гена в их потомстве различна:пенетрантность умственной отсталости выше в потомстве интеллектуальнонормальных дочерей мужчин-носителей, чем в потомстве интеллектуально нормальныхматерей мужчин-носителей. Эта ситуация, как и передача синдрома здоровымимужчинами, хорошо объясняется аутосомной супрессорной системой, которая обеспечивает неполнуюпенетрантность гена.
Ген-супрессорподавляет проявление мутантного гена у облигатного носителя-мужчины снормальным интеллектом. У его дочерей вследствие рекомбинационных процессов ген-супрессор из системы генотипа исчезает, что являетсяусловием для появления мутантного гена у их сыновей. Предположение об аутосомном гене-супрессоре впротивоположность супрессору, находящемуся в однойгруппе сцепления (Х-хромосома) допускает большую частоту их рекомбинаций(независимое комбинирование). Это повышает вероятность такой комбинациигенотипа в потомстве, когда мутантный ген входит в систему генотипа без гена-супрессора и формирует соответствующий синдром уносителя.
Существует гипотеза о ломкостиХ-хромосомы как о некотором премутационном состояниилокуса Хq27.3, сопровождающимся аномалиями рекомбинации в этом районе. Впоследующих поколениях они способствуют возникновению мутантного аллеля, обусловливающего синдром Мартина-Белл.Авторы при помощи своей гипотезы объясняют уже упомянутые особенностиродословных с нерегулярным наследованием синдрома, согласно которымобеспечивается передача мутантного гена нормальными мужчинами, причем ихгетерозиготные дочери не имеют умственной отсталости, у них либо нет ломкогоучастка, либо количество таких клеток мало. В следующем поколении треть женщин-гетерозигот имеют умственную отсталость и около 29%с ломкой Х-хромосомой. Эти женщины имеют больных сыновей.
Женщины-носительницы мутантногогена могут быть умственно отсталыми, что свидетельствует в пользу того, чтомутантный ген не является полностью рецессивным. Пенетрантность умственнойотсталости у гетерозигот у равна 30%. Степеньумственной отсталости варьирует от легкой до тяжелой, но чащеженщины-носительницы мутантного гена психически нормальны. Изменчивостьинтеллекта у женщин-носительниц аномального гена ряд авторов объясняютразличиями в инактивации ломкой Х-хромосомы всоответствии с гипотезой J. Lejeune, т.е. у женщин снормальным интеллектом рано реплицирующейся (генетически активной) чаще бываетнормальная Х-хромосома, тогда как у женщин со сниженным интеллектом — ломкаяХ-хромосома.
Клиника
Было отмечено, что средняя массатела пробандов при рождении часто повышена — от 3,5 до 4 кг.
Первым в качестве одного изнаиболее выраженных соматических симптомов у подростков и взрослых больныхотметили макроорхизм при отсутствии измененийэндокринной функции.
Прежде всего определенныепризнаки были отмечены в строении лица и тела больных: большая голова с высокими широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощеннаясредняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие,иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальныефаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожанередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки,светлые волосы. Вместе с тем вариабельность фенотипа очень широкая.
Таким образом, выявленныесистемные соматические изменения затрагивают связочный аппарат, хрящ, кожу,костную систему. Это дает основание предполагать, что в патологический процессвовлекается соединительная ткань.
По данным практически всехисследователей, неврологическая симптоматика при данном синдромехарактеризуется некоторыми слабо выраженными и неспецифическими признаками,которые часто встречаются при умственной отсталости у детей вообще. Чаще всеговыявляется мышечная гипотония и дискоординациядвижений. Кроме того, отмечаются экстрапирамидные (стереотипные гримасы),пирамидные и глазодвигательные нарушения.
Ведущим психопатологическимнарушением является интеллектуальное недоразвитие, которое отмечается всемиисследователями как постоянный синдром. По данным литературы, степень умственнойотсталости различна. Вместе с тем есть работы, где описываются больные, имеющиепограничную умственную отсталость и даже с интеллектом, соответствующим норме.
Было обращено внимание насвоеобразную речь этих пациентов. Позднее речь пациентов стали называть«повторяющейся, персеверативной,бормочущей». К ее особенностям относится ускоренный темп и выраженные эхолалии и персеверации. Она является весьма характернойименно для этой патологии и может иметь определенное диагностическое значение.
Часто выявляются разнообразныенарушения поведения: синдром двигательной расторможенности, выраженнаяаффективная возбудимость, агрессивность.
В качестве одной из частыхпсихопатологических особенностей отмечена шизофреноподобнаясимптоматика, включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, поворотывокруг своей оси, встряхивание кистями, «манежный» бег, разнообразныегримасы, монотонное хныканье.
Помимо умственной отсталости,чаще всего у больных отмечаются проявления раннего детского аутизма (отсутствиепотребности в контактах с окружающими, отгороженность от внешнего мира,слабость эмоционального реагирования по отношению к близким, недостаточностьреакций на зрительные и слуховые раздражители, приверженность к сохранениюнеизменности окружающего, боязнь всего нового, однообразность поведения сосклонностью к стереотипным примитивным движениям, разнообразные расстройстваречи, непереносимость взгляда в глаза, взгляд «мимо» и«сквозь» людей.
В литературе имеются сообщения овыявлении мужчин-носителей ломкой Х-хромосомы, но с нормальным интеллектом.
Методыдиагностики
Клинический. К минимальнымдиагностическим признакам относятся: умеренная или глубокая умственнаяотсталость (97,5%), большие оттопыренные ушные раковины (62%), выступающий лоби массивный подбородок, макроорхизм (68,4%),характерная речь (41,4%).
Цитогенетический. Существуетстандартный метод изучения культуры лимфоцитов периферической крови больных.Культуру получают на среде 199 (дефицитной по фолиевойкислоте) с добавлением 15% сыворотки крупного рогатого скота. Далее через 72часа ее фиксируют и окрашивают с помощью трипсин-гимза.Анализируют на стадии метафазы, учитывают число клеток с ломкой Х-хромосомой на100 изученных клеток.
Были описаны характерные длясиндрома изменения на ЭЭГ: отсутствие a-ритма, значительное усилениеq-диапазона, преобладание нерегулярной q — иD-активности в затылочных зонах коры, в центральных, лобных и теменных отделахполушарий отмечено доминирование высокоамплитудного q-ритма.
При анализе дерматоглифическихданных с помощью разработанной дискриминантнойклассификационной функции их диагностическая значимость составляет 80%.
Подходы клечению
В связи с тем, что ломкостьХ-хромосомы можно выявить лишь в среде, обедненной фолатами,возникло предположение о роли дефицита фолиевойкислоты в патогенезе самого заболевания. Это привело к попыткам лечитьумственную отсталость введение фолатов.
Эффект от лечения был болеевыражен у детей, чем у взрослых. В целом все авторы отмечают, что у больных прилечении препаратами фолиевой кислоты не происходитулучшения в интеллектуальном развитии, но улучшается поведение: уменьшаются гиперактивность, агрессивность, повышается внимание,моторная координация, улучшается качественная и количественная сторона речи.
Было предложено применять психостимуляторы. Авторы отмечают неплохие результаты,особенно при лечении метилфенидатом. Дети становилисьболее внимательными, сосредоточенными, у них уменьшалась двигательнаяактивность.
В 1981 г. ломкую Х-хромосомувпервые обнаружили в культуре амниотических клеток. Более точные результатыполучаются при исследовании крови плода, чем при биопсии плаценты.
Профилактика
рождения больного ребенкасущественно различается в зависимости от того, унаследована ли мутация или жеона возникла de novo. Впоследнем случае риск рождения больного ребенка крайне мал.«Свежесть» мутации можно предположить в том случае, если средиродственников нет больных мужчин и не отмечены случаи умственной отсталости уженщин, при этом у родственников тест на ломкую Х-хромосому отрицателен. Но,учитывая неполную пенетрантность гена, точно доказать спорадический случайневозможно, поэтому несмотря на единичный случай заболевания в семье, неследует утверждать, что мутация возникла de novo. Исходя из этого ребенка считают сегрегантом,а мать — гетерозиготой по аномальному гену, иследующую беременность рекомендуют вести под контролем ломкости Х-хромосомы уплода.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Куприянова Т.А. «Синдром Мартина-Белл (умственная отсталость с ломкойХ-хромосомой)»// Журнал невропатологии и психиатрии — 1991. — т.91 — вып.8- с. 115-125.
С.И. Козлова, Н.С. Демикова, Е. Семанова, О.Е. Блинникова«Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» — М.: Практика, 1996г.
ЗукинВ.Д. «Клинико-генетический анализ синдрома „ломкой“Х-хромосомы»: Автореф.дис… канд. мед. наук/Киев. ин-т усоверш. врачей.- Киев, 1991 г.
Куприянова Т.А., Горькова С.А., Маринчева Г.С.«Клиническая и цитогенетическая диагностика синдрома Мартина-Белл»//Журнал невропатологии и психиатрии — 1991. — т.91 — вып.8 — с. 54-57.
БессудноваС.С., Ильинских Н.Н. «Роль маркерной Х-хромосомы в диагностике синдрома Мартина-Белл»// Журнал невропатологии и психиатрии — 1990. — т.90 — вып.3 — с.128-132.