Московская медицинская академия им.И.М. Сеченова
Кафедра акушерства и гинекологии.
/>
Выполнила студентка 6 курса
Лечебного факультета
49 группы Процык Л.В.
Москва, 2000
Вирусы папилломы человека.
История вопроса.Папилломавирусные инфекции были описаны еще врачами Др.Греции под названием«кондиломы».Называли их также половыми бородавками.В конце 60 гг. 19века Melnick (1952г.), А.Д.Тимофеевским(1961г.) с помощьюэлектронно-микроскопическойтехники было обнаружено постоянноеприсутствиевирусоподобныхтелец в папиллломах. Barrett (1954) установилфакт передачигенитальныхкондилом пригетеросексуальныхполовых сношениях,Dunn и Ogilvie (1968г.) выделиливирусные частицыиз генитальныхбородавок. Koss, Durfee (1956г.) ввели вклиническуюпрактику термин«койлоцитотическаяатипия», для которойхарактерныкрупныеклетки сотносительнонебольшимгиперхромнымядром, окруженнымпрозрачнойчеткой зоной светлой цитоплазмы. Авторы впервыеотметили связьмежду койлоцитотическойатипией (баллоникрованием клеток), дисплазиейи раком шейки матки.
Свойства впч.
Вирусыпапиллом относятсяк семействупаповавирусов(Papovaviridae), группеPapillomavirus (HPV)и представляютсобой группувирусов, поражающихкрупный рогатыйскот, птиц ичеловека, которыеспособны инфицироватьбазальныеклетки кожии плоскогоэпителия. Бородавкивстречаютсяу животныхмногих видов, однако эпидемиологическоезначение этогофеномена неизвестно.
Диаметрвирусных частиц55 нм. Вирус неимеет внешнейоболочки. Капсидвируса состоитиз 72 капсомеров.Генетическийматериал вирусапредставленкольцевойдвухцепочечноймолекулой ДНКдлиной около8000 пар оснований, что соответствуетмассе около5 млн. Д. Одна изнитей ДНК содержит9 открытых рамоксчитывания, которые потенциальнокодируют до10 протеинов, ирегуляторныйучасток генома.Другая нитьДНК некодирующая.
ВПЧ не размножается в культуре клеток, не может быть получен в виде массы вирусных частиц– вирионов.
ВПЧ располагается не только в ядре, но и в цитоплазме клеток.
Обнаруживается с помощью электронной микроскопии в тканях (см.приложение), а также молекулярно– гибридизационными методами.
В эпителиальных тканях образуются базофильные включения (тельца Липшютца), видимые в световоммикроскопе. Эти включения являются агрегатамивирусных частиц.
Существует иного типов ПВЧ, 30 из ниханогенитальные.
Инкубационныйпериод колеблетсяот 1 до 12 (20) мес. (всреднем 3 мес.).
ВируснаяДНК способнаперсистироватьв клеткев эписомальнойили интегрированнойформах (отсутствуетпродукциявирусных частиц).В тканях эпителиальныхдисплазий шейкиматки обнаруживаютсяэписомальныеформы ДНК ВПЧ.В большинствеслучаев РШМи в клеточныхлиниях, полученныхиз РШМ и содержащихВПЧ, вирусныепоследовательностиопределяютсяв интегрированнойформе. Предполагают, что интеграцияпредставляетсобой активационныймеханизм прогрессиинеоплазии отдисплазиитяжелой степеник раку; онапервоначальноносит поликлональныйхарактер. Сайтпреимущественнойинтеграциивирусной ДНКне определен, нередко онрасполагаетсявблизи клеточныхонкогенов.
Распространенность.
Кондиломыполовых органов, вызываемыевирусом папилломычеловека (ВПЧ), являются однимиз самых распространенныхв мире заболеваний, передающихсяполовым путем. Половой путь передачи доказан. Б.А. Теохаров (1968 г.) выявил у 69% половых партнеров остроконечные кондиломы.
Имеютсяданые о том, что число людей, инфицированныхВПЧ, за последнеедесятилетиев мире увеличилосьболее чем в 10раз. Максимальная заболеваемость, обусловленная впч, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет(следует учитывать дополнительно трансформации ракового характера в старших возрастных группах). Для распространения ПВ – инфекциизначение имеют либерализация половых связейи высокаяконтагиозность(для любого типа ВПЧ). Но основную опасностьпредставляютне косметические дефекты, а способностьВПЧ инициироватьзлокачественныепроцессы нижнихотделов половыхпутей женщины.Первые исследования, посвященныеэпидемиологииРШМ, появилисьеще в веке.Rigoni-Stern в 1842 г. опубликовалданные, основанныена изучениирегистра смертейв г.Вероне с1760 по 1830 г. Он заметил, что РШМ значительночаще был причинойсмерти замужнихженщин и вдови не встречалсяу девственници монахинь. Этообстоятельствопозволилоученому высказатьгипотезу обинфекционномпроисхожденииРШМ.
Доказано, что при ракешейки маткиболее чем в 90%случаев выявляютнаиболееонкогенныетипы ВПЧ (типы16 и 18). 46 — 67% больныхпередают ВПЧсексуальномупартнеру, угомосексуалистовпередача инфекцииотмечаетсяв 5 — 10 раз чаще, чем у гетеросексуалов.
При массовом исследовании впч обнаруживался у 40-50% молодых женщин, но в большинстве случает вирус спонтанно исчезает, лишь у 5-15% вызывает хроническуюинфекцию шейки матки, реже –вульвы и влагалища.Наиболее типичныепроявленияпапилломавируснойинфекции (ПВИ)- остроконечныекондиломы (ОК)аногенитальнойобласти, частотакоторых, поданным МинздраваРФ, в 1994 г. составила20,3 на 100 000 населения, что по сравнениюс аналогичнымиданными 1993 г.увеличилосьна 25%.
Механизм заражения.
Попадаяв организм, ВПЧ не всегдаприводит кразвитию заболевания.Это происходитлишь при наличиипредрасполагающихфакторов, ккоторым относятсявысокая сексуальнаяактивность(раннее началополовой жизни, большое количествопартнеров, частые половыеконтакты); наличиепартнеров, имевших контактыс женщиной, болеющей ракомшейки маткиили аногенитальнымикондиломами; другие заболевания, передаваемыеполовым путем; молодой возраст; курение; алкоголь; беременность; эндометриоз; авитаминози др. Полагают, что развитиевирусной инфекциипроисходитна фоне измененийв иммуннойсистеме организма, что обусловливаетнеобходимостьиммунокоррекциипри ВПЧ-инфекции.
Заражение вирусом происходит при прямом контакте. Попав на кожу или слизистые, впч вызывает разрасрастания клеток эпителия нижнего глубокогослоя в виде бородавок, иногда обширных кондилом. Разрастания заразны, легко передаются от человека человеку, обычно не вызывают метастазов(т.е. переноса в отдаленныеорганы и ткани), часто они самопроизвольно исчезают, какэто наблюдается при юношеских бородавках. Сам вирус в глубоких слоях не размножается, его интенсивное размножение происходит в поверхностных слоях – в чешуйчатых клетках (не имеющих склонности к делению).Клиническиепризнаки и диагностика.Бородавки- хроническоедоброкачественнопротекающеезаболевание.Различаютбородавкиобычные(резкоотграниченныеплотные эпидермальныеузелковыеобразованияс шероховатойповерхностью),плоские(гладкие, уплощенные, слегка возвышающиесянад уровнемкожи, эпидермальныепапулы либоузелковые илинитевидныевыросты наслизистой оболочке рта),подошвенные(обычные, нопокрытые толстымслоем ороговевшихклеток), остроконечныекондиломы(бледно-красные, мягкие, дольчатые разрастаниясосочков ипокровногоэпителия, развивающиесяв аногенитальнойобласти).
У женщин инфицируется и покрывается генитальными бородавками область преддверия влагалища, стенки влагалища, шейка матки, наружное отверстие уретры. У мужчин– головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. В родах папилломатоз передается новорожденному ребенку, вызывая у него папилломатоз гортани.
Разные типы пвч вызывают отличающиеся друг от друга заболевания(см. приложение).Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами впч:16(50-70%), 18(10-20%), 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Вирусами низкого риска онкогенного заболевания являются 5 типов впч – 6, 11, 42-44. Отмечено, что 16 тип наиболее часто встречается в ткани высоко дифференцированного плоскоклеточного рака шейки матки, а 18 тип– в ткани сплоскоклеточнымиопухоляминизкой степенидифференцировкии железистого рака-аденокарциномы. Онкогенные вирусы всегда персистируют, неонкогенные — редко. Число копий на клетку при поражении онкогенным впч 111,5, а при поражении неонкогенным впч – 3,8.
КлиническиепроявленияПВИ гениталийочень вариабельны.Возможностьих спонтаннойрегрессии ирецидивированиязатрудняетдиагностику.Длительноевремя они былималопонятныдля клиницистов.В настоящеевремя условновыделяют экзофитныеи эндофитныеформы кондилом, которые могутсочетатьсямежду собойлибо быть единичнымпроявлениеминфекции и, какправило, бываютобусловленыразличнымисеротипамиВПЧ.
Экзофитныеформы ПВИ принятоназыватьостроконечнымиили папиллярнымикондиломами(6-11); они считаютсянаиболее специфичнымпроявлениемВПЧ-инфекциии известны сдавних пор. Но даже в настоящеевремя не всеврачи способнысвоевременнодиагностироватьэту инфекцию.
Остроконечные кондиломыпредставляютсобой фиброэпителиальныеобразованияна поверхностикожи и слизистых, с тонкой ножкой, реже — широкимоснованиемв виде одиночногоузелка или вформе множественныхвыростов, напоминающихцветную капусту, малину илипетушиныегребни; бледно-розовые, телесного, беловатого цвета; безболезненны; размеры вариабельны; при мацерации поверхность их становиться ярко-красной и легко кровоточитпри травмировании.Остроконечные кондиломы обычно бывают множественными, что послужило поводом для определением их термином «кондиломатоз».Их поверхностьпокрыта многослойнымплоским эпителием(МПЭ), нередкос ороговением.В подлежащейсоединительнойткани могутвозникнутьявления воспаления, расстройствамикроциркуляциии отеки, чтоспособствуетприсоединениювторичнойинфекции. Диагностикакрупных остроконечных кондилом, какправило, затрудненийне вызывает.Остроконечные кондиломынебольшихразмеров навульве, влагалищеи шейке маткинередко можноувидеть толькос помощьюкольпоскопа.
Исследованияпоследнихдесятилетийсвидетельствуюто том, что 85% пациентокс типичнымиостроконечными кондиломамивульвы и промежностиимеют дополнительныеочаги папиллоинфекцииво влагалищеили шейке маткии почти у каждойчетвертой изних выявляютассоциированныес нею заболевания- цервикальныевнутриэпителиальныенеоплазии (ЦВН)- различнойстепени. Наиболееуязвимой дляВПЧ являетсязона трансформации(ЗТ), или местостыка многослойногои цилиндрическогоэпителия нашейке матки. Внутриуретральное расположение сопровождается хроническим рецидивирующим уретритом. Больные жалуются на неприятные ощущения при мочеиспускании.На сводах влагалища в основном у беременных остроконечные кондиломы достигают больших размеров, закрывая вход во влагалище, уретру, занимая область промежности, задний проход и половые органы. На шейке матки они образуют большие бляшки светло-желтого или беловатого цвета, располагающиеся на инфильтрированном основании.
ПроявленияПВИ могут бытьпредставленытакже гистологическимиразновидностямиэндофитныхкондилом (плоских, инвертирующихи атипических)на шейке матки, которые ещеносят названиесубклиническихформ, и картинойкондиломатозноговагинита ицервицита.Эндофитныеформы ВПЧ-инфекциигениталийпринято называтьплоскими кондиломами(ПК).
Плоские кондиломырасполагаютсяв толще эпителияи увидеть ихна шейке маткиневооруженнымглазом бываеточень трудно.Этовозможно тольков случае ихсочетания сОК или при выраженномороговении.Поэтому незаменимымив диагностикеПВИ становятсякольпоскопическийи цитоморфологическийметоды обследования.
В отличиеот плоских кондилом, кондиломатозныйвагинит и цервицитне имеют четкихграниц и могутбыть представленыв виде мельчайшихшиповидныхвозвышенийна поверхностиэпителия либобыть видимымитолько кольпоскопическис помощьюспециальногоприбора прииспользованиииопределенныхсосудисто-эпителиальныхтестов.
Большинствоученых в настоящеевремя считают, что обязательнопри обнаруженииостроконечных кондиломаногенитальнойобласти женщинуследует направитьна кольпоскопическийи цитологическийскрининг шейкиматки. Приобнаружениисоответствующихпризнаков ПВИследует производитьприцельнуюбиопсию свыскабливаниемслизистойцервикальногоканала (для диагностики типичного папиллярного строения кондилом).
ПризнакамиПВЧ-инфекциипри расширеннойкольпоскопиина шейке маткимогут бытьналичие ЗТ(нормальнойи атипической), ацетобелыхучастков, шиповидныхвыростов эпителия, мозаики, пунктации, немых йоднегативныхучастков, атипическихсосудов (картина схожа с интраэпителиальной карциномой).Поэтому женщиныс подобнымиизменениямишейки маткии влагалищатакже входятв группу рискапо ВПЧ.
С поверхностиизмененных тканей следуетобязательнобрать мазокдля цитологическогоисследования( по Папаниколау), более того, даже при нормальномПап-мазке прибольших аномальныхобразованияхна шейке маткиследует производитьбиопсию.
Характернымипризнакамикондилом являютсяналичие койлоцитови дискератоцитовпри цитологическомисследованиии специфическаягистологическаякартина в зависимостиот степенитяжести процесса(наличие гиперкератоза, паракератоза, выраженного акантоза с удлиннением эпидермальных отростков, папилломатоза, вакуолизации клеток мальпигиевого слоя).
Многочисленными работами установлено, что в 99% случаев наличие днк впч сопровождается наличием в шейке матки клеточной дисплазии.
Течение заболевания длительное, нередко осложняющееся присоединением вторичной инфекциии, что сопровождается появлением обильных белей с неприятным запахом, зуда или болевых ощущений.
Лабораторнаядиагностика.
Применяют исключительно днк – методы.
1.Неамплификационныеметоды. (только в научно –исследовательских лабораториях)До-блот, саузен-блотгибридизация, гибридизация in situна фильтре и в тканях.
2. Амплификационные методы. ПЦР(95%), лигазная цепная реакцияЛЦР.
3. Сигнальные амплификационные методы. Система гибридной ловушки. Это лучшие методы, т.к. абсолютно специфичны. Сущность: рнк-днк гибридизация в растворе с «хвостовой» иммунологической реакцией со специфическими ат к гибриду.
Дифференциальная диагностика.
Внутривидовая – определение серотипа ВПЧ.
Папулезный сифилид (при вторичном сифилисе) – анамнез, клиника, р-ция Вассермана.
РШМ – гистологическое исследование биоптата.
ПринципылеченияПолного излечения от впч- инфекции в настоящее время достичь невозможно, целью терапии является удаление кондилом, а не элиминация возбудителя. Эффективность лечения 50-94%, рецидив в 25% случаев в течение 3 месяцев после лечения.
БольныхОК и ПК следуетпредупреждатьо том, что ониявляютсяконтагиознымидля половыхпартнеров ина период леченияим должен бытьрекомендованбарьерный методконтрацепции.Необходимотакже обязательноеобследованиеи при выявленииинфекции лечениевсех партнеров, с которым пациенткиконтактировализа последние6 мес.
Лечениекондилом проводитсяв соответствиис локализацией, характеромпроцесса (наличиеили отсутствиеЦВН) и учетомсопутствующихзаболеваний(другие инфекции, нарушениемикробиоценозавлагалища).
Цитотоксические препараты (подофиллин, подофиллотоксин, 5% фторурациловая мазь).
Деструктивные методы (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция, электрохирургическое лечение).
Иммунологические методы (а, в, y – интерфероны)
Комбинированные методы.
Коррекция микробиоценоза влагалища (лактобактерин, бифидобактерин).
Всевиды локальноголечения направленына удалениекондилом иатипическиизмененногоэпителия взависимостиот их локализации.Используютсяразличные видыхимическихкоагулянтов, цитостатическихпрепаратови физиохирургическихметодов (крио-, электро-, лазертерапия, хирургическоеиссечение). Длялечения шейкиматки предпочтительныпоследние.
Однаковысокая частотарецидивированиядиктует необходимостьпоиска средствтерапии, воздействующихна возбудителяи на макроорганизм.Имеются данныео хороших результатахпримененияразличныхметодов системнойнеспецифическойпротивовируснойтерапии.
Широкоиспользуютсяв последниегоды интерфероны(ИФ) и их индукторы.ИФ являютсяэндогеннымицитокинами, которые обладаютпротивовирусными, антипролиферативнымии иммуномодулирующимисвойствами.Используютместное, внутриочаговоеи системноевведение ИФ.Наиболееперспективнойсчитаетсякомбинированнаятерапия, сочетающаяместное и системноелечение. Локальноеудаление очаговПВИ целесообразнопроизводитьне ранее чемчерез 2 — 3 нед посленачала системнойпротивовируснойтерапии, посколькуклиническийопыт свидетельствуето возможностиполного исчезновениякондилом илиих значительногоуменьшенияв количествеи размерахтолько на фонеправильноподобраннойсистемнойтерапии.
Используют:
• Подофиллин(ПД) — смола, полученнаяиз растений, и оказывающаяцитотоксическоедействие. Обычноприменяются10 — 25% раствор вамбулаторныхусловиях 1 — 2 разав неделю напротяжениимаксимум 5 нед.
• Подофиллотоксин(ПДТ) — наиболееактивное веществов составе ПД.Является действующимвеществомпрепаратакондилин (0, 5%раствор ПДТв 96% спирте). Применяюттакже 20% мазь.
• Ферезолпредставляетсобой смесьфенола (60%) и трикрезола(40%). Обработкукондилом производятс перерывомв 1 нед.
— Солкодерм- смесь органическихи неорганическихкислот. Препаратнаносят напатологическийучасток с помощьюспециальногоаппликатора(капилляра)после обработкиспиртом илиэфиром. Перерывмежду сеансами1 — 2 нед.
• Трихлоруксуснаякислота вконцентрации80 — 90% являетсяслабым деструктивнымхимическимпрепаратом, который вызываетобразованиелокальногокоагуляционногонекроза. Рекомендуетсяпри слабовыраженномпроцессе ибеременности.
• Местноевведение ИФпроизводятв виде аппликаций(человеческийИФ), свечей иливнутрикондиломно- 3 раза в неделюпо 5 млн МЕ в течени е 3 нед. Аппликацииможно производитьдо и послелазертерапии.
Средифизиохирургическихметодов в последниегоды предпочтениеотдают лазертерапии, которая позволяетразрушатьпрактическилюбые образованиялокально ищадяще подконтролемкольпоскопа, ее целесообразнопроизводитьна 5 — 7-й день цикла.Метод характеризуетсяменьшим числомрецидивов именее выраженнымрубцеванием, однако в рядеработ доказанвысокий рискзаражения ВПЧврача, производящеголазервапоризацию, через дым, возникающийпри испарениитканей. Рекомендуетсяработать вмаске и использоватьвакуумнуюэвакуацию дыма.
Каждыйиз перечисленныхметодов локальноголечения имеетдостоинстваи недостатки, поэтому тольковрач способенправильноподобратьспособ леченияиндивидуальнодля каждойбольной.Системноелечение ПВИ
Специфическиханти- ВПЧ- препаратовдля системнойтерапии несуществует.Имеются единичныеданные литературыо том, что ацикловири другиепротивогерпетическиесредства могутприменятьсядля леченияВПЧ-инфекции, однако большинствоисследованийне подтверждаютих эффективность.Вакцин противВПЧ для широкойпрактики нет.Обычно проводятнеспецифическуюпротивовируснуютерапию (витаминыВ6, С, Е ), назначаютдесенсибилизирующиесредства, транквилизаторы, ИФ и его индукторы, озонотерапию, адаптогены(настойкаэлеутерококка, китайскоголимонника), синтетическиеиммуномодуляторы(декарис, пентоксил, метилурацил, ликопид ) и др.Ликопид усиливает цитотоксические свойства макрофагов(возможна моноиммунотерапия).
Лечение беременныхи детей.
Во време беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к разрастанию и становятся рыхлыми. Лечение беременных желательно проводить на ранних сроках беременности(только физические деструктивные методы – криотерапию, СО2-лазер).Цитотоксические препараты противопоказаны.Так же лечат и детей.
ВПЧ 6 и 11 могут вызвать ларенгиальный папилломатоз у детей. Путь передачи инфекции: трансплацентарный, контактный– при прохождении по родовому каналу, постнатальный.Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с помощью кесарева сечения.
Такимобразом, кдиагностикеи лечениюзаболеваний, обусловленныхПВЧ, следуетподходитькомплексно, совместно с лечением сопутствующих состояний(дефицит лактобацилл, избыток условно-патогенной микрофлоры, обсемененность дрожжеподобными грибами, инфицированность микроорганизмами, передающимися половым путем(хламидиями, микоплазмами, вирусом простого герпеса 2-го типа). Обязательнымиявляются обследованиеи лечение обоихпартнеров, цитологическийи кольпоскопическийскрининг ииспользованиебарьерныхметодов контрацепциикак минимумв течение 6 меспосле окончаниятерапии.
Прогноз.
Теженщины, у которых длительно персистирует впч в шейке матки, по сравнению с теми, у которых нет этого вируса, находятся под 65-кратным риском развития рака шейки матки. Риск еще выше(130-кратный) у женщин старше 30 лет, если они инфицированы типами впч высокого онкогенногориска (16, 18). Сообщаетсяо значительнохудшем прогнозев случаях, позитивныхпо ВПЧ типа 18(низко-дифференцировка, быстрое течение).
При клинически установленном раке шейки матки впч современными методами исследования обнаруживается во всех случаях.Озлокачествлениеплоских кондиломбез атипиипроисходитв 5% случаев втечение 60 мес.
Рекомендуется ежегодный гистологический скрининг.
Факторы риска, увеличивающие частоту онко-заболеваний: стероидные половые гормоны, число родовболее 3, длительное применение оральных контрацептивов(более 10 лет), курение. Одноготолько инфицированиявирусом папилломынедостаточнодля индукцииопухолевогороста, и указываютна роль кофакторовв ВПЧ-зависимомканцерогенезе.Таким образом, ифекция вирусомпапилломыявляется необходимым, но не решающимфактором развитиязлокачественногопроцесса, впроцессыиммортализациии трансформациивовлеченыклеточныефакторы, участвующиев регуляцииклеточногоцикла и дифференцировкиклеток
Профилактика.
Раннее выявление и лечение больных и их половых партнеров.
Использованные материалы.
М.А. Башмакова, А.М. Савичева. ВПЧ и их роль в образовании опухолей. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд. НГМА, 1999. – 16с.: илл.
О.В.Сахарова, М.И.Нечушкин. Роль впч в патогенезе ршм,1999. – www.rosoncoweb.ru
3. С.И. Роговская, В.Н. ПрилепскаяКондиломыгениталий, обусловленные папилломавируснойинфекцией, 1999. – http://www.neuro.net
4. В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. –М.: МИА, 1999.-592с., илл..
5. Н.З. Яговдик и др. Венерические болезни: справочник.Минск, «Беларуская навука», 1998г. –341с.
6.Н.Д. Ющук, Ю.Я.Венгеров.Заразные болезни человека: Справочник.– М.: Медицина, 1997. – 256с.
7. Ю.К. Скрипкин и др. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1997. –464с., илл.
Приложение.
Вирионы папилломавируса.
/>
2. Виды поражений, вызванных впч.
3. ПВЧ.