--PAGE_BREAK--Для підтвердження можливого патогенетичного зв’язку між носійством різних класів АФА та гістологічними змінами в плацентах проведено кореляційний аналіз (Д. Сепетлиев, 1968). Отриманий коефіцієнт кореляції r визначав ступінь зв’язку між явищами, так при r
Для порівняння абсолютних величин та середніх даних по групах, ймовірності розсіювання даних з врахуванням обмеженої виборки, отримані результати піддані варіаційному аналізові. Статистичну оцінку при порівнянні середніх величин здійснено за допомогою критерію Стьюдента t. Відносні частки показників по групах оцінені за допомогою альтернативного аналізу з використанням критерію кутового перетворення Фішера ц для обчислення критерію Стьюдента t. За таблицями визначали значення р, що відповідало отриманому t-критерію. Отримані результати оброблено за допомогою статистичного додатку програми Microsoft Excel 2007.
Для математичного підтвердження відмінностей між вивченими групами застосовано покроковий дискримінантний аналіз. Він дозволяє виділити найбільш важливі фактори, що відрізняють вивчені групи між собою, та в подальшому на підставі отриманих перемінних сформувати рівняння лінійних дискримінантних функцій та ймовірність переходу кожного окремого пацієнта в основну або контрольну групу. Дана частина дослідження виконувалась за допомогою математичного пакету SAS.
Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз медичної документації показав, що перебіг оперативного втручання у випадку розвитку клінічної картини ПВНРП поза межами стаціонару характеризувався більшим обсягом крововтрати, ступенем тяжкості анемії, тяжким станом новонароджених, показниками ранньої неонатальної смертності, ніж у разі завчасної госпіталізації вагітної. Так, в підгрупі ІА 89,3% породіль мали крововтрату понад 800мл, в підгрупі ІБ – лише 51,4%. Збільшення обсягу крововтрати мало наслідком зростання тяжкості анемії. Переважна більшість породіль І групи (96,7%) в післяопераційному періоді мала анемію різного ступеню. Однак серед жінок, що поступили до стаціонару із розгорнутою картиною ПВНРП (підгрупа ІА), 28,6% мали рівень гемоглобіну менше 70г/л, що статистично вірогідно перевищує такий показник підгрупи ІБ – 9,1%.
При аналізі перинатальних наслідків встановлено, що мертвонароджень в жодній групі не було. В І групі зареєстровано 3 випадки ранньої неонатальної смертності, в ІІ – 2 і в ІІІ – 1 випадок, всі пов’язані із глибокою недоношеністю дітей (термін гестації 25-32 тижні), що посилилась зазнаною в пологах гіпоксією. В IV та V групах випадків перинатальної смертності не було. Показник ранньої неонатальної смертності в І групі склав 49‰, в ІІ – 58,8‰ та в ІІІ – 33,3‰. Аналогічний показник по пологовому будинку за 2006 рік склав 8,6‰. Таким чином, ПВНРП зберігає своє значення в якості потужного фактору зростання неонатальної смертності.
Три випадки ранньої неонатальної смертності у І групі розподілились між підгрупами наступним чином. В підгрупі ІА протягом перших 7 днів життя померли 2 новонароджених, один з яких народився в терміні гестації 27-28 тижнів (загибель зумовлена глибокою недоношеністю), інший – в терміні 34-35 тижнів (смерть дитини стала наслідком внутрішньочерепних крововиливів гіпоксичного ґенезу, розвитку синдрому дихальних розладів, гострої ниркової недостатності, некротичного ентероколіту). Показник ранньої неонатальної смертності для ІА підгрупи склав 71‰. В підгрупі ІБ зареєстровано 1 випадок ранньої неонатальної смертності, зумовлений недоношеністю (термін вагітності 29 тижнів) та множинними вадами розвитку (внутрішня гідроцефалія, спільний шлуночок серця, гіпертелоризм, двобічний нефроптоз, полідактилія). Показник ранньої неонатальної смертності в підгрупі склав 30‰. Статистичну вірогідність різниці цього показника в підгрупах ІА та ІБ важко оцінити через невелику кількість спостережень.
Таким чином, незважаючи на збереження провідної ролі ПВНРП в якості причини зростання крововтрати, анемізації, перинатальної смертності та захворюваності, картина прогностично сприятливіша у випадку завчасної госпіталізації вагітної, яку в даному дослідженні проведено за іншими показаннями, а не в зв’язку із визначеним ризиком розвитку відшарування. Саме встановлення критеріїв, які можна використати для виділення вагітних високого ризику розвитку патології, і стало предметом подальшого пошуку.
Для розв’язання цієї задачі нами проаналізовано дані медичної документації та результати анкетування. З’ясовано, що переважна більшість породіль перших трьох груп вірогідно частіше, ніж учасниці дослідження із IV та V груп, мали явні або приховані клінічні ознаки тромбофілічних станів. Вказане твердження стосується акушерсько-гінекологічного та соматичного анамнезу, особливостей перебігу даної вагітності. Так, серед породіль І – ІІІ груп переважають такі, що мають вказівку на мимовільне переривання вагітності в малому терміні (9,8% в І групі, 8,8% – в ІІ, 6,6% — в ІІІ), вагітність, яка не розвивається (9,8% в І групі, 5,9% – в ІІ, 10,0% – в ІІІ), що вірогідно вище показників V групи (відповідно 3,3% та 0%). Для І групи специфічною ознакою є мертвонародження в анамнезі (8,1%). Всі вище перераховані стани нині об’єднані під назвою синдрому втрати плода, що має мультифакторне походження. Крім генетичних та інфекційних чинників, останнім часом все більше уваги в етіології синдрому втрати плода приділяють ролі тромбофілічних станів. Статистично вірогідне переважання таких станів серед породіль, вагітність яких ускладнилась ПВНРП, тяжкими гестозами та ПН, свідчить про місце в їх патогенезі вроджених та набутих тромбофілій. Мертвонародження в анамнезі найбільш властиве жінкам із І групи, що, крім пояснення патогенезу ПВНРП, може служити прогностичним чинником.
При аналізі даних соматичного анамнезу встановлено, що породіллі із ПВНРП вірогідно частіше за інші групи обстежених вказували на наявність таких станів, як варикозне розширення вен, пролапс мітрального клапану, гіперплазія щитовидної залози, напади мігрені (табл. 1.)
Таблиця 1 Соматична патологія серед обстежених породіль Ознака
І група
(n=61)
ІІ група
(n=34)
ІІІ група
(n=30)
IV група
(n=31)
V група
(n=33)
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
Гіперплазія щитовидної залози
13
21,3*
4
11,8
3
10,0
1
3,2
2
6,0
Варикозне розширення вен нижніх кінцівок
11
18,0*
4
11,8
4
13,3
2
6,4
2
6,0
Пролапс мітрального клапану
8
13,1*
1
2,9
1
3,3
1
3,2
1
3,0
Напади мігренозного головного болю
9
14,7*
5
14,7*
4
13,3*
1
3,2
1
3,0
Примітка: * різниця вірогідна відносно показників V групи (р
В патогенезі всіх перерахованих станів, крім інших причин, різні дослідники вбачають роль тромбофілічних станів, як вроджених, так і набутих (Е.Л.Насонов та спіав., 1998; R.Cervera et al., 1995; D.W.Branch et al., 2001). Такі особливості соматичного анамнезу також дозволяють виділити групу вагітних, що мають підвищений ризик розвитку ПВНРП.
Перебіг вагітності, що завершилась ПВНРП, характеризувався більшою частотою вагінальних кров’янистих виділень: в І групі до 12 тижнів гестації кров’янисті виділення мали 27,8% опитаних, в той час як в V групі – лише 6% (р.
Серед плацент І групи у 10% виявлено так звану placenta circumvallata, в інших групах такого явища не спостерігалось. Формування аномалії з піднятим у вигляді біло-жовтого валика краєм плаценти, від внутрішнього обводу якого відходять оболонки, відбувається на ранніх термінах вагітності після часткового відшарування хоріону. Вказана особливість може свідчити про появу морфологічного субстрату відшарування плаценти вже в процесі імплантації плодового яйця та формування матково-плацентарного кровообігу.
В передчасно відшарованих плацентах розлади циркуляції є більш поширеними, ніж в плацентах здорових породіль. Така закономірність стосується набряку, малокрів’я та гіперемії ворсин, вогнищевих крововиливів, тромбів різної локалізації. Вцілому ознаки дисциркуляції були подібними, як при ПВНРП, так і при інших ускладненнях вагітності, а також співпадали із описаними в літературі гістологічними змінами, які спостерігали у жінок із доведеним АФС. Проте в передчасно відшарованих плацентах виявлено ряд ознак, що є притаманними лише цій патології. Це стосується крововиливів в децидуальну тканину (виявлені в 22 із 30 обстежених плацент – 73,3%) та тромбозу спіральних артерій (присутні в 50% вивчених плацент). Виявлення вказаних явищ не лише в ділянці відшарування (зона1), а також в суміжній та зовні незміненій зонах (2 та 3 відповідно), вказує на дифузне ураження плаценти. Загалом, вогнищеві крововиливи в плаценті можуть бути наслідком оперативного розродження, однак дослідження плацент IV групи (оперативні пологи за непов’язаними із тромбофіліями показаннями) не виявило такої ознаки. В плацентах ІІ та ІІІ груп переважають міжворсинкові крововиливи, що свідчить про переважне ураження плодової частини кровообігу. Натомість, поява крововиливів в децидуальній оболонці є ознакою порушення функціонування саме материнської частини плаценти. Подібне значення має і виявлення тромбів в просвіті спіральних артерій, розгалуження яких є основою материнської частини кровотоку.
Найбільш поширена форма мінеральних дистрофій – кальциноз – є результатом нормальної діяльності плаценти. В плацентах І, ІІ та ІІІ груп кальцинати мали місце в більшій кількості зразків, ніж при неускладненій вагітності. При гестозах та ПН кальцинати виявлено дифузно, в тому числі в стромі ворсин. Першу групу вирізняла переважна локалізація кальцинатів в міжворсинковому просторі. Вважаємо останнє додатковим свідченням тривалого порушення мікроциркуляції на рівні материнської ланки кровообігу в передчасно відшарованих плацентах. Скупчення міжворсинкового фібриноїду є фізіологічною складовою плаценти та продуктом її нормального функціонування, а поява накопичень фібриноїду в стромі ворсин є визнаним патологічним явищем. Останнє виявлено в 30% плацент І групи, в 27,2 % — ІІ та в 44,4% — ІІІ. У стромі ворсин плацент IV та V груп фібриноїд був відсутній, тобто його наявність належить вважати маркером плацентарної дисфункції. Передчасно відшаровані плаценти містять стромальний фібриноїд, однак його поширеність менша, ніж в плацентах при інших “тромбофілічних” ускладненнях вагітності. Тобто в передчасно відшарованих плацентах ознаки недостатності плодової ланки плаценти мають місце не частіше, ніж при інших видах патології вагітності.
Прояви всіх стадій порушення кровообігу від свіжих вогнищевих крововиливів до тромбів, кальцинатів та відкладень фібриноїду є свідченням тривалого хронічного процесу, перебігу вагітності на тлі зрушення балансу локального гемостазу в бік гіперкоагуляції. Початок пологової діяльності та інші стани, пов’язані із вивільненням великої кількості біологічно активних речовин, зумовлюють злам хиткого гомеостазу, інтенсивне тромбоутворення в судинах материнської частини плацентарного кровообігу, крововилив та відшарування ділянки плаценти.
Із 30 вивчених передчасно відшарованих плацент лише в 2 виявлено ознаки запального ураження хоріону та плодових оболонок, що складає 6,6%. Частота виявлення хоріоамніоніту в решті груп коливалась в межах 10-18%. Вказані результати не відповідають розповсюдженому уявленню щодо провідної ролі запального процесу в патогенезі ПВНРП. Жодна із обстежених породіль не мала клінічних ознак хоріоамніоніту, хоча в І, ІІ та ІІІ групах були жінки із тривалим (понад 12 годин) безводним проміжком.
Виявлені в результаті гістологічного вивчення передчасно відшарованих плацент зміни вказують на роль тромбофілії в патогенезі нозології. Вроджені тромбофілічні стани є спадковим захворюванням, частота їх в популяції не перевищує 1-2%, тому ми зупинились на вивченні поширеності серед обстежених породіль набутої форми тромбофілії – носійства АФА. Встановлено, що жінки із різними ускладненнями вагітності (гестоз, ЗРП, ПВНРП) в кілька разів частіше є носіями одного або більше субтипів АФА, ніж здорові породіллі (табл.2). У переважної більшості жінок І групи (83,3%) виявлено імуноглобуліни різних класів до фосфоліпідів.
Таблиця 2
Розподіл породіль за кількістю виявлених позитивних класів АФА
Кількість виявлених субтипів АФА
І група
(n=30)
ІІ група
(n=34)
ІІІ група
(n=30)
IVгрупа
(n=31)
Vгрупа
(n=33)
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
0
5
16,7*
6
17,6*
5
16,7*
20
64,5
21
63,6
1
13
43,3*
12
35,3*
12
40,0*
2
6,4
5
15,1
2
6
20,0*
10
29,4*
7
23,3*
4
12,9
4
12,1
3 та більше
6
20,0*
6
17,6*
6
20,0*
5
16,1
3
9,1
Примітка: * різниця вірогідна відносно показників V групи (р
Для підтвердження патогенетичного значення носійства АФА в розвитку ПВНРП обчислено коефіцієнт кореляції rміж кількістю виявлених субтипів антитіл та поширеністю типових гістологічних змін в плаценті. Для тромбів в просвіті спіральних артерій вказаний коефіцієнт склав 0,62, для кровововиливів в децидуальну тканину 0,59, що є свідченням сильного зв’язку між описаними явищами.
При аналізі розподілу обстежених породіль за субтипами АФА (табл.3) встановлено, що жінок із ПВНРП, гестозами, ПН відрізняє від представниць інших груп переважне носійство АКА класу G (IgG CL). Серед породіль ІІ та ІІІ груп вірогідно частіше виявлено антитіла до негативно заряджених фосфоліпідів, зокрема ФС. Це узгоджується із теорією виникнення гестозу, в основі якої лежить неадекватне формування плацентарного кровообігу внаслідок порушення процесів екстерналізації ФС на ранніх термінах вагітності. Однак породіллі І групи є носіями таких антитіл з такою ж частотою, як і здорові жінки, тобто плодова частина плацентарного кровообігу не вражається у випадку ПВНРП. Типовим для ПВНРП визначено носійство антитіл класу M до ФЕ (IgM PE), що в І групі мало місце у 40% породіль, в той час як в решті груп не перевищувало 6,6%. Показано сильний кореляційний зв’язок (r=0,7) між виявленням IgM PE та наявністю тромбів в просвіті спіральних судин. Для крововиливів в децидуальну оболонку поєднано з IgM PE r=0,61, що є свідченням значного кореляційного зв’язку.
Таблиця 3 Циркуляція антифосфоліпідних антитіл різних класів у обстежених породіль
Клас АФА
І група
(n=30)
ІІ група
(n=34)
ІІІ група
(n=30)
IVгрупа
(n=31)
Vгрупа
(n=33)
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
IgG CL
18
60,0*
17
50,0*
18
60,0*
9
29,0
8
24,2
IgG PE
5
16,7*
6
17,6
6
20,0
1
3,2
2
6,1
IgG PS
2
6,7
10
29,4*
11
36,7*
1
3,2
2
6,1
IgG PA
1
3,3
1
2,9
1
3,3
—
—
1
3,0
IgG PG
4
13,3
12
35,2*
11
36,7*
4
12,9
3
9,1
IgM CL
3
10,0
12
35,2*
10
33,3*
1
3,2
2
6,1
IgMPE
12
40,0*#
2
5,9
2
6,7
—
—
1
3,0
Анти в2-ГП
—
—
1
2,9
1
3,3
—
—
—
—
Анти ДНК Іg G
6
20,0*
9
26,5*
10
33,3*
2
6,5
1
3,0
продолжение
--PAGE_BREAK--