_ 2МОСКОВСКАЯМЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА
Кафедра гистологии
Литовкина О.М., студентка
3группы 1 л/ф 2 курса
НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯИММУННОГО ОТВЕТА
Реферат
Научный руководитель:
Хачатурян Е.А.
Москва — 1995
— 2 -
ВВЕДЕНИЕ
Иммунный ответ организма — процесс высокоспецифический, однако
его интенсивность неспецифически регулируется нейрогуморальным спо-
собом.
На современном этапе исследованийнейрогуморальной регуляции про-
исходит анализ ее механизмов, изучаются возможные мишени нейрогумо-
ральных воздействий, нервные и гуморальные компоненты их передачи,
причем в последние годы арсенал гуморальныхфакторов, участвующих в
реализации связи между нервной и иммуннойсистемами существенно уве-
личился, что обусловлено обнаружением роли вэтом процессе регуля-
торных пептидов.
В целостном организме работа иммунной системы коррегируется моз-
гом. К структурам мозга, модулирующиминтенсивность иммунного ответа
относят такие зоны, как заднеегипоталамическое поле, переднее гипо-
таламическое поле, гиппокамп, ретикулярная формация среднегомозга,
ядра шва, миндалины.
Вегетативная нервная система, ее симпатический и парасимпатичес-
кий отделы, может участвовать в реализации центрально обусловленных
изменений интенсивности иммунных реакций. Этапередача, по-видимому,
может осуществляться через нейромедиаторы, которые воспринимаются
рецепторами, расположенными на лимфоидных клетках, и через систему
вторичных передатчиков — циклическихнуклеотидов — изменяют метабо-
лизм и функциональную активность лимфоцитов.
Центральная модуляция функций иммунной системы может осущест-
вляться, разумеется, и через эндокринную систему, т.е. посредством
центрально обусловленных изменений уровняразличных гормонов в крови.
— 3 -
Пути и механизмы регуляциииммунного ответа.
Гормональные, нервные и нервнопептидные пути относят к основным
способам передачи модулирующих сигналов отголовного мозга к иммун-
ной системе. Нервная и гуморальная регуляция осуществляется с по-
мощью нейромедиаторов, нейропептидов игормонов.
Каковы же их пути воздействия на иммунныеклетки?
Известно, что как строма, так и паренхима лимфоидных органов
снабжена нервами симпатической ипарасимпатической системы. Нейроме-
диаторы и нейропептиды достигают органовиммунной системы с помощью
аксоплазматического транспорта, т.е. по аксонам симпатических и па-
расимпатических нервов.
Гормоны же выделяются эндокринными железами непосредственно в
кровь и доставляются к органам иммуннойсистемы.
Действие гормонов, нейромедиаторов и пептидов непосредственно на
клетки происходит при их связывании срецепторами клетки на мембра-
не, в цитоплазме или ядре.
Существуют две основные клеточные регуляторныесистемы. Одна из
них контролируется стероидными и тиреоидными гормонами. Свободные
молекулы этих гормонов диффундируют в клеткии связываются с цитоп-
лазматическими рецепторами. Затемгормонорецепторный комплекс связы-
вается с определенными участками хроматина ивлияет на синтез мРНК и
определенных белков.
В отличие от преимущественно ядерныхэффектов стероидных гормо-
нов, пептидные гормоны и нейромедиаторывзаимодействуют с рецептора-
ми, расположенными на мембране ирегулирующими ферментативные систе-
мы мембраны и цитоплазмы. Это ведет к изменению мембраной проницае-
мости для ионов кальция. Они поступают внутрь, образуют комплекс с
белком кальмодулином и активируют АЦ (аденилатциклазу) и ГЦ (гуани-
— 4 -
латциклазу). Это одни из важнейших мембранныхферментов, катализиру-
ющих образование цАМФ (аденозинмонофосфата) и цГМФ (гуанозинмомно-
фосфата), которые, в свою очередь, запускаютцепь ферментативных ре-
акций, влияющих на функциональную активностьклетки.
Активацию системы цАМФ связывают сподавлением функций лимфоидных
клеток, а активацию системы цГМФ состимуляцией их функций.
Нейроиммунноевзимодействие.
Впоследнее десятилетие выявлены конкретные медиаторы, с помощью
которых реализуется взаимосвязь междуиммуннокомпетентными и нервны-
ми клетками. Открытие иммунномодулирующихсвойств нейропептидов поз-
волило существенно дополнить представление о механизмах передачи
сигналов от нервной системы к иммунной. Наиммуннокомпетентных клет-
ках обнаружены рецепторы ко многим известнымнейропептидам, что до-
казывает их участие в реализацииэфферентного звена нейроиммунного
взаимодействия.
Симпатический отдел вегетативной нервнойсистемы и регуляция
иммунного ответа.
Известно, что лимфоидные органы богатоснабжены нервами СО ВНС.
Катехоламины, выделяющиеся нервными окончаниями, способны воздейс-
твовать на пролиферацию и дифференцировкуиммуннокомпетентных клеток
через специфические рецепторы, расположенныена их клеточной мембра-
не. В то же время имеются данные о том, что влимфоидных органах со-
держатся клетки, которые по своим гистохимическим ииммунногистохи-
мическим свойствам могут быть отнесены кАПУД-системе. АПУД-система
— это специализированная система, которые располагаются практически
во всех жизненно важных органах, участвуют в поддержании гомеостаза
на органном уровне путем выработки биогенныхаминов и пептидных гор-
монов. Спектр продуцируемых ими биологическиактивных веществ в ор-
— 5 -
ганах иммунной системы выглядит следующимобразом:
а) тимус — серотонин, мелатонин,катехоламины;
б) костный мозг — серотонин, мелатонин, СТГ (соматотропный гор-
мон);
в) селезенка — гистамин, серотонин;
г) лимфоузлы — гистамин.
Выработка указанных биологически активных веществ подразумевает
возможность их воздействия на расположенныерядом иммуннокомпетент-
ные клетки, в частности, те из них, намембране которых экспрессиро-
ваны адренорецепторы. Следовательно, возможное регулирование проли-
ферации и дифференцировки этих клетокклетками АПУД-системы, видимо,
принципиально сходно с соответствующими эффектами катехоламинов,
продуцируемыми симпатическими нервнымиокончаниями. Тем более, что в
процессе иммунизации экспериментальныхживотных количество «апудоци-
тов" и синтезируемых ими биологическиактивных веществ существенно
меняется.
Новый подход к оценке роли апудоцитов виммунной системе связан с
более глубоким изучением секреторнойактивности клеток в органх им-
мунитета. Речь идет о субпопуляции лимфоцитов — естественныхкилле-
рах (NK). По своим морфологическим характеристикам эти клетки отно-
сят к категории больших гранулярныхлимфоцитов. Они способны оказы-
вать цитотоксический эффект на клетки счужеродной антигенной струк-
турой. Особое значение NK-клетки приобретают при опухолевом процес-
се. Клетки в состоянии злокачественнойтрансформации, обычно, обла-
дают низкой способностью вызыватьспецифический иммунный ответ. Тог-
да одним из ведущих защитных механизмов становится цитотоксическое
повреждение опухолевых клеток с участиеместественных киллеров.
До сих пор не ясен вопрос обиологическом значении особых уль-
траструктурных образований NK-клеток — цитоплазматических гранул, в
— 6 -
связи с чем они получили название большихгранулярных лимфоцитов. В
то же время электронно-микроскопическое исследование позволяет про-
вести аналогию между гранулярными структурамиNK-клеток и секретор-
нымаппаратом апудоцитов. Были обнаружены в составе гранул NK-клеток
биологически активные вещества, продуцируемые апудоцитами, в первую
очередь, биогенные амины.
Анализ всей совокупности приведенныхданных позволяет высказать
новый взгляд на механизм противоопухолевогоэффекта NK-клеток. Можно
предположить, что значен NK при опухолевомпроцессе не ограничивает-
ся их прямым цитотоксическим действиемна клетку-мишень, а служит
еще пусковым моментом в сложной цепи противоопухолевых эффектов.
Контакт с опухолевой мишенью провоцирует процесс дегрануляции
NK-клеток с выделением биологически активныхвеществ, среди которых
определенное место занимают биогенные амины,способные оказывать вы-
раженное тормозящее действие на процессыклеточного деления и рост
опухоли. Таким образом, цитотоксический эффект в отношении конкрет-
ных клеток-мишеней перерастает вантипролиферативное воздействие NK
на опухоль в целом.
Можно полагать, что несмотря на отсутствие подробныхсведений о
взаимоотношениях в функционировании симпатических нервныхокончаний
в лимфоидных органах и апудоцитов, продуцирующих катехоламины, в
процессе формирования иммунного ответа, дваэти «отдела» могут функ-
ционировать как единое целое в планесоответсвующей регуляции проли-
ферации и дифференцировки иммуннокомпетентныхклеток. По данным про-
веденных исследований, катехоламины оказываютподавляющее влияние на
пролиферацию Т-клеток, ускоряя дифференцировку Т-супрессоров. Что
также может вести и к ингибированиюантителообразования плазмоцита-
ми.
Появились также сообщения, что иммуннокомпетентные клетки также
— 7 -
способны синтезировать нейроактивныевещества, в том числе катехола-
мины. Следовательно, логично выделитьследующие звенья, включающиеся
в лимфозных органах после антигенноговоздействия: нервные окончания
СО ВНС, апудоциты и собственноиммуннокомпетентные клетки.
Парасимпатический отдел вегетативнойнервной системы
и регуляция иммунногоответа.
Как в строме, так и в паренхеме лимфоидных органов имеютсянерв-
ные окончания из ПО ВНС.
Известно, что ацетилхолин (нейромедиаторПО ВНС) обладает способ-
ностью как стимулировать, так и подавлять пролиферацию лимфоцитов,
причем влияние медиатора на данный процесс зависит от исходной ин-
тенсивности метагениндуцированнойпролиферации.
Была сформулирована концепция о возможноммеханизме влияния эндо-
генного ацетилхолина на иммунный ответ. В основе иммунностимулирую-
щего влияния нейромедиатора может лежать егоспособность усиливать
продукцию интерлейкина-1 и, возможно, интерферона. Так, известно,
что указанные гуморальные факторы оказывают воздействие на пролифе-
рацию и дифференцировку клеток В-звенаиммунитета. Они способствуют
образованию зрелых В-лимфоцитов изпре-В-элементов и тем самым могут
стимулировать гуморальный иммунный ответ.Имеются сведения, что гам-
ма-интерферон может стимулировать дифференцировку В-лимфоцитов на
поздних этапах и выполнять функциифактора некроза опухоли, может
являться хелперным и диффенцировочнымфактором, обладает антисупрес-
сорным действием.
Вместе с тем нельзя не учитыватьвозможность иммунносупрессивного
эффекта гамма-интерферона в отношениигуморального ответа, в основе
которого может лежать антипролиферативноедействие данного вещества.
По-видимому, вектор влияния гамма-интерферонаопределяется дозой ис-
пользуемого препарата и уровнем индукцииэндогенного вещества, обра-
— 8 -
зующегося в процессе иммуногенеза.
Нейропептиды и регуляцияиммунного ответа.
Большой интерес вызывают исследования ролинейропептидов в регу-
ляции иммунного ответа. В последние годы были получены данные о вы-
делении нейропептидов из гипофиза, надпочечников, щитовидной железы
в кровь при стрессовых состояниях, а также изпериферической нервной
системы в иннервируемые ткани, в том числе лимфоидные; о продуциро-
вании пептидов клетками АПУД-системы, в том числе лимфоидных орга-
нов. Наличие рецепторов, наряду со способностью самих иммуннокомпе-
тентных клеток продуцировать нейропептиды, создает вероятностьих
участия в межклеточных кооператитивныхпроцессах. По аналогии с дан-
ными о влиянии гормонов и нейро медиаторов можно предположить, что
нейропептиды воздействуют на иммунные клеткичерез специфические ре-
цепторы при помощи циклических нуклеотидов.
Регуляция иммунного ответаадренокортикотропным гормоном.
АКТГ оказывает влияние на функцию по крайней мере трех типовим-
мунокомпетентных клеток: Т-, В-лимфоцитов имакрофагов.
Действие АКТГ на иммунные клетки-мишени реализуется черезС-кон-
цевой фрагмент молекулы. В отличие отсупрессирующего влияния на ан-
тителообразование, АКТГ усиливает рост и дифференцировку В-клеток.
Множественность эффектов АКТГ на В-клетки (подавление антителопро-
дукции и усиление пролиферативнойактивности) может быть связана с
характером действия АКТГ на В-лимфоцитыразличной стадии зрелости и
с различиями в экспрессии рецепторов для АКТГ на разных клетках-ми-
шенях. Синтез АКТГ и эндорфинов иммунныхклеток индуцируется корти-
колиберином.
Регуляция иммунного ответатиротропином.
ТТГ является одним из первых гормоновгипофиза, иммуннорегулятор-
ные свойства которого были хорошо изучены всистеме in vivo. Наибо-
— 9 -
лее полно исследовано его влияние на развитиегуморального иммуните-
та. В физиологических концентрациях ТТГусиливает антителопродукцию,
к тимус-зависимому антигену. Для реализации эффекта ТТГ необходимо
присутствие Т-лимфоцитов, т.е. его действие опосредуется через
Т-лимфоциты.
Помимо клеток гипофиза, ТТГ может синтезироваться Т-лимфоцитами
периферической крови после их стимуляцииметагеном st enterotoxin, а
также в присутствии тиролиберина.
Регуляция иммунного ответасоматотропином.
СТГ, продуцируемый гипофизом, являетсяследующим после тиротропи-
на гормоном, иммуннорегуляторные свойства которого хорошо изучены в
системе in vivo. При развитии Т-клеточногоиммунодефицита СТГ стиму-
лирует пролиферацию и дифференцировкуТ-клеток-эффекторов. Усиление
генерации цитотоксических Т-клеток подвлиянием СТГ также наблюдает-
ся после предварительной обработки ихинсулином.
Регуляция иммунного ответааргинин-вазопрессином и окситоцином.
Нейрогипофизарные гормоны АВП и окситоцинв очень низких концент-
рациях способны замещать функцию интерлейкина-2. Хелперный сигнал
АВП реализуется через N-концевой гексапептид молекулы, где ведущую
роль играет фенилаланин в положении 3. Ингибиторы вазотонического
действия болкируют и его иммунологическиеэффекты.
В тимусе выявлен нейроэндокринный пептидный гормон нейрофизин,
биологическая активность которого подобнаокситоцину.
Регуляция иммунного ответа веществом pи соматостатином.
Пептиды периферической нервной системы — вещество p и соматоста-
тин, принимают участие в регуляциииммунологических функций и играют
важную роль в реакциях воспаления.
Обнаружено участие вещества p исоматостатина в развитии реакции
гиперчувствительного немедленного типа. Указанные эффекты этих пеп-
— 10 -
тидов связаны, по-видимому, с их участием в регуляции нецитотокси-
ческой дегрануляции тучных клеток ибазофилов. Физиологические кон-
центрации нейропептидов усиливают секрецию гистамина тканевыми и
циркулирующими тучными клетками. Кроме того,вещество p и сомастатин
оказывают моделирующее влияние наклетки, включающиеся в развитие
реакций гиперчувствительности замедленного типа и клеточный иммуни-
тет.
N-концевой тетрапептидный фрагмент вещества p усиливает фагоци-
тарную активность макрофагов. Вещество pиндуцирует продукцию лимфо-
кинов и монокинов, усиливает пролиферативную активностьТ-клеток, а
соматостатин ее подавляет. Известно, что соматостатин и его пред-
шественники могут синтезироваться базофилами,а вещество p — эозино-
филами.
Внесосудистые нервные волокна, содержащие вещество p, образовали
тесные контакты с Т-лимфоцитами.
Регуляция иммунного ответавазоактивным интестинальным
полипептидом.
ВИП модулирует миграцию лимфоцитов,подавляет пролиферативный от-
вет Т-лимфоцитов, стимулированных митогеном.
Регуляция иммунного ответаопиоидными пептидами.
Биологические эффекты опиоидов на иммуннуюсистему строго дозоза-
висимы, при различных дозах могут проявлятьоппозитные эффекты.
Показано, что альфа-эндорфин, лей- и мет-энкефалин подавляют ан-
тителопродукцию. Их эффект реализуется через аминогруппу, так как
налоксон и бета-эндорфин блокируютсупрессорную активность этих опи-
оидов, конкурируя с исследованными лигандами за специфические опи-
оидные рецепторы.
Опиоидные пептиды обладают широким спектром иммуномодулирующего
действия. К настоящему времени известныследующие их эффекты:
— 11 -
1. Модулирующее влияние на хемотаксисмоноцитов, полиморфноядер-
ных лейкоцитов и Т-клеток.
2. Регуляция синтеза супероксидных анионов макрофагами итимоци-
тами.
3. Влияние на тучные клетки.
4. Модулирующее влияние на развитиегуморального иммунного ответа.
5. Модулирующее влияние на пролиферациюТ-клеток-эффекторов.
6. Модулирующее влияние на активность цитотоксических клеток и
ЕКК (естественных клеток-киллеров).
— 12 -
Биологически активные вещества головногомозга и регуляция
иммунного ответа.
Имеется комплекс работ, свидетельствующих о возможности анти-
генспецифической регуляции иммунного ответапри помощи РНК, выделен-
ной из лимфоидных клеток. Авторы описали также способность «иммун-
ной" РНК, выделенной из лимфоидныхорганов животных после их иммуни-
зации различными антигенами индуцировать образование специфических
клеток памяти в организме. Был задан вопрос о возможности регуляции
иммунитета при помощи ДНК и РНК головногомозга иммунизированных жи-
вотных. В пользу такой возможностисвидетельствуют также сведения об
аксоплазматическом транспорте. Доказанавозможность транссинаптичес-
кого перехода веществ, участвующих в этом процессе в клетки-мишени.
Наличие аксоплазматического транспорта биологически активных ве-
ществ, возможность транссинаптического перехода, по крайней мере,
части этих веществ в клетки-мишени (в томчисле и лимфоидные ткани),
делают возможность регуляции иммунитета при помощи ДНК и РНКголов-
ного мозга более реальной.
Гормональная регуляцияиммунного ответа.
Как свидетельствуют современные данные,практически все популяции
клеток, участвующих в иммунных реакциях,снабжены помимо специфичес-
ких рецепторов к факторам, реализующим иммунный ответ, также рецеп-
торами ко множеству неспецифических, в частности, гормонам и нейро-
медиаторам, что определяет возможность модулирующего влиянияэтих
агентов на функции иммунокомпетентных клеток.
Глюкокортикоидные гормоны ииммунологические процессы.
Большие фармакологические дозыглюкокортикоидных гормонов, осо-
бенно при длительном их применении, вызываютторможение гуморального
и клеточного иммунного ответа и активностиотдельных клеточных пу-
— 13 -
лов, участвующих в иммунологических реакциях.
Влияние глюкокортикоидов на реализациюгуморального иммунного от-
вета в определенных культуральных условияхможет зависеть от соотно-
шения Т- и В-клеток.
Глюкокортикоиды способны активировать не только вызванную при-
сутствием антигена, но и спонтанную продукцию иммуноглобулинов в
клеточных культурах, причем этот эффектпроявляется в широком диапа-
зоне концентраций гормонов.
Важной стороной действия больших доз глюкокортикоидныхгормонов,
во моногом определяющей их тормозящее влияниена гуморальный клеточ-
ный иммунный ответ, является способность гормонов угнетатьпроцессы
пролиферации, а их влияние напролиферативные процессы зависит от
способности подавлять продукциюинтерлейкина-1 и интерлейкина-2. Из-
вестно, что ИЛ-1, вырабатываемый стимулированными макрофагами имо-
ноцитами, является фактором, индуцирующимпродукцию Т-клетками ИЛ-2,
необходимого для нормального процессаклеточной пролиферации.
Глюкокортикоиды способны ингибировать продукцию и других гумо-
ральных факторов, вырабатываемых активированными клетками иммунной
системы. Так, показано снижение продукциилимфоцитами фактора, угне-
тающего миграцию лейкоцитов.
Важно подчеркнуть, что ИЛ-1 и ИЛ-2, атакже интерферон в витраль-
ных условиях обладают способностьюпредотвращать или отменять угне-
тающее действие глюкокортикоидов нафункциональную активность клеток
иммунной системы.
Это свойство представляет существенный интерес в связи свозмож-
ным использованием препаратов интерлейкинов вкачестве агентов, за-
щищающих иммунную систему от частовстречающихся в клинической прак-
тике нежелательных последствий примененияфармакологических доз глю-
кокортикоидных препаратов.
— 14 -
Гормоны половых желез и функциииммунной системы.
Гормоны репродуктивной системы способны влиять на иммунологичес-
кие функции. Это действие реализуется черезспецифические рецепторы,
существование которых в лимфоидных