--PAGE_BREAK--Середня кількість ооцитів (11,1±1,3 в ОГ порівняно з 12,2±1,3 в КГ, p>0,05), відсоток дегенерованих яйцеклітин (12,7±2,9% в ОГ порівняно з 17,2±2,7% в КГ, p>0,05), запліднених ооцитів (63,2±5,3% в ОГ порівняно з 59,8±3,7% в КГ, p>0,05) та клітин на стадії двох пронуклеосів (84,3±5,2% в ОГ порівняно з 72,3±3,1% в КГ, p>0,05) у жінок з тиреоїдною патологією достовірно не відрізнялись від відповідних ембріологічних показників пацієнток контрольної групи.
Частота настання біохімічної вагітності у відношенні до проведених ембріотрансферів (табл. 1) у пацієнток основної групи статистично не відрізнялась від відповідного показника у жінок контрольної групи (45,5% порівняно з 42,5%; p>0,05), проте частота клінічної вагітності у пацієнток без патології ЩЗ майже удвічі перевищувала таку у жінок із тиреоїдною патологією (29,2% порівняно з 15,1%; р
Таблиця 1
Особливості перебігу вагітності у обстежених жінок в першому триместрі (n та Р±m)
Показники
Основна група
Контрольна група
Біохімічна вагітність (%)
45 (45,5±5,0)
51 (42,5±4,5)
Клінічна вагітність (%)
15 (15,1±3,6)*
35 (29,2±4,2)
Ускладнення вагітності
загроза переривання (%)
6 (40,0±12,7)
6 (17,1±6,4)
мимовільна редукція одного плоду з двійні (%)
2 (13,3±8,8)
2 (5,7±3,9)
мимовільний аборт (%)
2 (13,3±8,8)
2 (5,7±3,9)
Всього ускладнень (%)
10(66,7±12,2)*
10 (28,6±7,6)
Прогресуюча вагітність (%)
13 (13,1±3,4)*
33 (27,5±4,1)
Примітка: * – різниця достовірна відносно відповідного показника КГ (р
З метою вивчення впливу сироваткової концентрації Ат-ТПО на результативність лікування безплідності методами ДРТ ми дослідили наявність, напрямок та силу кореляційного зв’язку між зростанням їх рівня та ефективністю ДРТ. В результаті з’ясувалось, що за умови високих концентрацій Ат-ТПО (вище 1000 МО/мл) погіршувався репродуктивний прогноз: між зазначеними двома показниками встановлено статистично значимий зворотний кореляційний зв’язок середньої сили впливу (r=0,511±0,113; р
В групі жінок із тиреоїдною патологією, які завагітніли в результаті ДРТ, спостерігався більш високий рівень ускладнень першого триместру вагітності, ніж у пацієнток без патології ЩЗ (66,7% та 28,6% відповідно; р
Наступний етап дослідження мав за мету з’ясувати причини зменшення вірогідності настання вагітності та ускладнень перебігу першого її триместру у жінок з високим рівнем Ат-ТПО. Для цього вивчались особливості гіпофізарно-яєчникового та тиреоїдного гомеостазу, а також структурно-функціональний стан репродуктивної системи у фолікулярній та лютеїновій фазах менструального циклу пацієнток з АІТ як на тлі, так і без гіпотиреозу.
За нашими результатами, у жінок з АІТ на тлі еутиреозу спостерігаються овуляторні менструальні цикли зі статистично достовірним зниженням концентрації естрадіолу та зменшенням ехоскопічного розміру домінантного фолікула в І фазі циклу при нормальних рівнях гонадотропінів (див. табл. 2), а також гіпогестагенія та зменшення соно-діаметру жовтого тіла у ІІ фазі циклу, що пояснюється неадекватністю оогенезу. Клінічно 41,7±14,2% пацієнток даної підгрупи мають скарги на періодичні мізерні кров’янисті виділення зі статевих шляхів за 5-6 днів до початку менструації.
Таблиця 2
Динаміка середніх значень вмісту досліджуваних гормонів та антитіл у обстежених жінок, M±m
Гормони
та антитіла
До лікування
Після І етапу
Після ІІ етапу
Контрольна
група
(n=50)
ІІа підгрупа (n=12)
ІІб підгрупа (n=31)
ІІа підгрупа (n=12)
ІІб підгрупа (n=18)
ІІа підгрупа (n=12)
ІІб підгрупа (n=18)
ТТГ,
мМО/л
1,89±0,19
13,25±3,24**
—
1,83±0,22
—
1,67±1,35
1,51±0,11
Ат-ТПО,
МО/мл,**
578,0±143,3
687,1±106,1
401,8±117,8*
414,9±58,4*
261,6±47,7*
272,6±125,6*
11,95±0,90
ФСГ,
МО/мл
7,46±0,38
8,62±0,46**
7,09±0,71
7,86±0,45**
7,01±0,62
6,89±0,35*
6,39±0,42
ЛГ,
МО/мл
6,06±0,55**
9,95±0,42**
6,03±0,50**
9,02±0,78**
5,68±0,73
6,72±0,43*,**
4,72±0,29
Е2,
пг/мл
56,83±4,18**
81,85±2,56**
59,75±2,43**
81,72±2,94**
72,30±3,92*
74,19±2,83*
71,90±2,06
Прл,
нг/мл
8,02±0,89
23,45±1,31**
8,31±0,76
9,32±1,97*,**
7,95±0,63
8,64±0,95*
8,44±0,44
ЛГ/ФСГ
0,81±0,05
1,18±0,04**
0,85±0,48
1,16±0,48**
0,81±0,12
1,0±0,07*
0,82±0,05
Р,
нг/мл
2,21±0,24**
3,67±0,183**
2,54±0,63**
3,60±0,82**
12,64±0,74*
14,02±0,74*
13,43±0,89
Примітки:
1. * — різниця достовірна відносно відповідного показника до лікування в межах групи (р
2. ** — різниця достовірна відносно відповідного показника контрольної групи (р
При АІТ, що супроводжується гіпотиреозом, (див. табл. 2), відмічається гіперпролактинемія, гіперестрогенія, гіпогестагенія, збільшення рівнів гонадотропінів та гонадотропного індексу. Також у пацієнток даної підгрупи спостерігаються клінічні прояви олігоменореї та мультифолікулярна структура яєчників з овуляторними менструальними циклами у 48,4±9,0% жінок та відсутністю соно-ознак овуляції у 51,6±8,7% пацієнток. Отримані результати у жінок із гіпотиреозом на тлі АІТ можуть трактуватись як тенденція до розвитку полікістозу яєчників.
Звертає на себе увагу зниження сироваткового рівня прогестерону при збільшенні концентрації Ат-ТПО (табл. 3). Між зазначеними двома показниками визначено статистично значимий зворотній кореляційний зв’язок середньої сили (r=-0,606±0,099; р
Таблиця 3
Взаємозв’язок рівня Ат-ТПО з концентрацією прогестерону
у всіх обстежених жінок із аутоімунним тиреоїдитом, M±m
Обстежені жінки
Рівень прогестерону, нг/мл
Коефіцієнт кореляції, r
Жінки з концентрацією Ат-ТПО
98 – 1000 МО/мл (n=35)
3,55±0,18
-0,606±0,099; р
Жінки з концентрацією Ат-ТПО 1001 – 2840 МО/мл (n=8)
1,99±0,24
Всі жінки основної групи
3,27±0,18
—
Оцінюючи методом математичного моделювання (Н.Дрейпер, 1987), який із чинників має більшу силу впливу на концентрацію прогестерону в крові у пацієнток з АІТ, ми провели багатофакторний кореляційно-регресійний аналіз зв’язку, з одного боку, рівня Ат-ТПО та низки інших факторіальних чинників, з іншого – концентрації прогестерону. Це дозволило нам кількісно визначити напрямок, достовірність та ступінь впливу різних факторів на рівень цього гормону. Оцінювались вік пацієнток, концентрації ФСГ, ТТГ та рівень Ат-ТПО. Під час дослідження з’ясувалось, що з чотирьохфакторної моделі необхідно виключити такий чинник, як рівень ТТГ через його високу мультиколінеарність (за рівнем критерію Феррара-Глаубера) з рівнем ФСГ, адже зазначені фактори виявились сильно взаємопов’язаними, тобто чинили вплив на концентрацію прогестерону один через інший. Стандартизоване рівняння регресії впливу вищезазначених чинників мало наступний вигляд: у=0,009х1+0,270х2–0,745х3,
де у – концентрація прогестерону,
х1 – вік жінок,
х2 – концентрація ФСГ,
х3 – концентрація Ат-ТПО.
Повний перелік параметрів трифакторного стандартизованого рівняння регресії представлений в таблиці 4.
Таблиця 4
Параметри математичної моделівпливу віку жінок, рівнів ФСГ та Ат-ТПО на концентрацію прогестерону
Умовні позначення:
1. Я-коеф. – бета-коефіцієнт стандартизованого рівняння регресії;
2. sЯ – середнє квадратичне відхилення Я-коефіцієнта;
3. t – критерій Ст’юдента;
4. ПСВ – показник сили впливу (у відсотках).
Наведені дані свідчать, що найбільш значним чинником впливу на зниження сироваткової концентрації прогестерону є наявність та рівень Ат-ТПО (45,16% — показник сили впливу цього фактора, t=5,432). На його фоні впливи віку (ПСВ=0,07%, t=0,077) та рівня ФСГ (ПСВ=3,09%, t=1,948) виявляються незначними.
Таким чином, в клінічній практиці при високих рівнях антитілоутворення буде спостерігатись зниження сироваткової концентрації прогестерону, практично незалежно від віку жінок та концентрації у них ФСГ. Також отримана математична модель означає, що прогестеронова недостатність призводить до суттєвого підвищення рівня Ат-ТПО. Встановлена модель є статистично адекватною (р
Далі в ході дослідження вивчались особливості морфофункціональної структури ендометрію у жінок з патологією ЩЗ: у даного контингенту жінок однією з причин зниження шансів на вагітність, поряд з гаметним, може бути і ендометріальний фактор (M.Bals-Pratsch, 1993; K.Poppe, 2002). Слід зазначити, що, згідно сучасних правил біоетики, ми не проводили інвазивні дослідження у здорових жінок контрольної групи, а оцінка результатів, отриманих в основній групі, виконувалась на основі їх співставлення з даними контролю клініки або даними літератури (О.В. Буловенко, 2008).
Гістологічне дослідження аспіратів слизистої порожнини матки пацієнток з АІТ на тлі еутиреозу показало відставання морфофункціональної структури ендометрію від реального дня циклу на 2,75±0,18 дня у всіх жінок даної підгрупи, що дозволило нам гістологічно підтвердити у них діагноз НЛФ.
Для уточнення та об’єктивізації причин морфологічної невідповідності структури ендометрію дню та фазі менструального циклу у жінок з еутиреозом при АІТ імуногістохімічним методом вивчався характер імунолокалізації та експресії рецепторів ендометрію до яєчникових гормонів. У результаті з’ясувалось, що експресія ER в ендометріальних залозах становить 0%(−), в стромі –
В результаті гістологічного дослідження тканин ендометрію у жінок з АІТ, що супроводжується гіпотиреозом на тлі овуляторних менструальних циклів, виявилась не тільки невідповідність морфологічної картини клінічним проявам ІІ фази менструального циклу, проте й наявність у даного контингенту жінок гіпопластичних змін ендометрію, а саме, гіпопластичного ановуляторного ендометрію проліферативного типу.
При гістологічному дослідженні тканин слизистої порожнини матки у пацієнток даної підгрупи з соно-ознаками ановуляцій також виявлено невідповідність між морфофункціональною структурою ендометрію та станом репродуктивного гомеостазу: в аспірованих фрагментах ендометрію виявлено ациклічні гіпопластичні зміни отриманих тканин.
З наукових джерел відомо (Т.Ф.Татарчук, 2003; Т.В.Овсянникова, 2004), що наявність диспролактинемії призводить до зменшення в ендометрії кількості стероїдогенного реактивного протеїну, котрий відповідає за клітинну відповідь на гормональний вплив. Враховуючи те, що у жінок з АІТ на тлі гіпотиреозу виявлено підвищений сироватковий рівень пролактину (табл. 2), гіпопластичні зміни ендометрію у них ми пояснюємо саме пролактин-залежним зниженням чутливості клітин слизистої порожнини матки до впливу статевих стероїдів. Тобто навіть овуляторні цикли у жінок з гіпотиреозом на тлі АІТ та диспролактинемією не можуть викликати адекватної ендометріальної відповіді на гормональний вплив, навіть на тлі гіперестрогенії.
Для глибшого розуміння патогенетичних особливостей гіпоплазії ендометрію у жінок з АІТ та гіпотиреозом також вивчались особливості локальної експресії рецепторів ендометрію до статевих стероїдів. Виявлено, що жінки даної підгрупи з овуляторними менструальними мають нерівномірну експресію ER, що становить 50-60%(++/+++) у залозах та 30%(++) – у стромі; PR у залозах ендометрію також представлені нерівномірно на 70%(+++) та у стромі – на 60-70%(+++). У пацієнток з ановуляторними циклами та гіпоплазією ациклічного ендометрію ER в залозах ендометрію експресовані на 30%(++), у стромі – на 10%(+); PR в стромі представлені нерівномірно на 70%(+++), у залозах – рівномірно на 70-80% (+++).
Таким чином з’ясовано, що всі жінки з АІТ на тлі гіпотиреозу мають адекватну локальну експресію стероїдних рецепторів (K.H.Abd-el-Maeboud, 1997), чим підтверджується у них залежність гіпоплазії ендометрію від наявної диспролактинемії.
Виходячи із виявлених особливостей гормонального гомеостазу репродуктивної системи жінок із патологією ЩЗ, розроблено та апробовано диференційовану систему лікувально-профілактичних засобів двохетапної передгравідарної підготовки (ПП).
Враховуючи наявність тиреоїдної патології та виражену дисфункцію репродуктивної системи, ми вважали за доцільне всім пацієнткам основної групи на першому етапі провести етіопатогенетичне лікування АІТ згідно схеми, розробленої спільно з ендокринологами. При гіпотиреозі на тлі АІТ призначали препарат левотироксину еутирокс, дозування котрого підбиралось у залежності від ступеня порушення функції ЩЗ – від 50 до 200 мкг. Контроль рівня ТТГ проводився через один місяць після початку прийому еутироксу, при чому критерієм адекватності призначеної дози вважалось зниження сироваткового рівня ТТТ нижче 2,0 мМО/л.
З огляду на спільний механізм розвитку аутоімунного тиреоїдиту, всім жінкам основної групи призначали базову терапію, що містила немедикаментозні заходи та медикаментозне лікування.
Як немедикаментозну складову застосовували: мікрохвильову резонансну терапію (в діапазоні частот генератора когерентних коливань від 54 до 78 ГГц з вихідною потужністю 10-9–10-12 Вт/Гц) та ультрафонофорез із гідрокортизоном місцево на ЩЗ (з інтенсивністю випромінювання від 0,05 до 0,2 Вт/см2 та частотою ультразвукових коливань 880±0,88 кГц), – протягом двох тижнів.
Крім зазначених вище фізіотерапевтичних процедур, всім жінкам призначали прийом мікроелементу селену (100 мкг на день п’ять циклів по два тижні з перервою на сім днів між циклами), біологічно важлива роль якого пов’язана з антиоксидантними властивостями – патогенетичною ланкою лікування аутоімунного тиреоїдиту (В.А. Тутельян, 2002; O.Olivieri., 1995).
За літературними даними (Т.В.Овсянникова, 1997; S.R.Lincoln, 1999), рівень пролактину крові у жінок із гіпотиреозом нормалізується паралельно зі зниженням концентрації ТТГ при замісному лікуванні еутироксом, тому ми не призначали жінкам з гіпофункцією ЩЗ та гіперпролактинемією агоністів D2 дофамінових рецепторів до виконання першого контролю стану гіпофізарно-яєчникової системи.
Другий етап ПП жінок із аутоімунним тиреоїдитом проводився диференційовано в залежності від ступеня компенсації тиреоїдного гомеостазу. Пацієнткам з аутоімунним тиреоїдитом на тлі еутиреозу призначали комбінований естроген-гестагенний препарат фемостон (по 1 таблетці один раз на ніч протягом трьох послідовних менструальних циклів перед спробами лікування безплідності), якому, поряд із властивістю покращувати якість оогенезу, збільшувати кількість рецепторів ендометрію до яєчникових стероїдів та компенсувати гіпогестагенію, притаманна імуносупресивна дія, що також раціонально для даного контингенту жінок.
продолжение
--PAGE_BREAK--