ЛИТЕРАТУРА
1.Гальперин Э.И., СемяндяеваМ.И., НеклюдоваЕ.А. Недостаточность печени.-М.: Медицина, 1978.-328с. 2. АлажильД., Одьевр М.Заболеванияпечени и желчныхпутей удетей: Пер. сангл.-М.: Медицина,1982.-486 с. 3. БлюгерА.Ф., НовицкийИ.Н. Практическаягепатология.-М.: Медицина, 1984.- 405с. 4. МусилЯ. Основы биохимиипатологическихпроцессов: Пер.с чешск.-М.: Медицина,1985.-430 с. 5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хроническиегепатиты ициррозы печени.-М.: Медицина,1987.-270 с. 6. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезнй печени.-М.: Медицина, 1988.-304с. 7.Классификацияи критериидиагностикивнутреннихболезней. Подред. А.Д.Куимова, Новосибирск,1995 — 107 — 114 с. 8.Klinische Pathophysiologie. Stuttgert — New York, 1987 — 864 — 900 с. .
— 4 -
Длясвоей жизнедеятельностьорганизм постояннонуждается ввведении различныхвеществ изокружающейсреды. Основная массаэтих веществв составе пищипоступает в желудочно-кишечныйтракт, где ипроисходитих расщиплениеи последующее всасывание.Эти веществамогут иметькислую и щелочную природу, обладать биологическойактивностью, иметь антигенные свойства, наконец, бытьтоксическими.В процессерасщепление многихвеществ образуютсятоксическиепромежуточныепродукты.Тем самым, непосредственноепоступлениеэтих веществ в общийкровоток привелобы к серьезнымпоследствиям.
Посути междужелудочно-кишечным трактом и внутренней средой- системой крови, лимфы и тканевойжидкости, находитсяпечень — гепато-билиарнойсистема. Именноздесь и происходитосновная частьбиохимическихпроцессов, направленных наподдержаниепостоянствавнутреннейсреды.
Печень выполняетмногообразныефункции, поэтомунарушениеее деятельностивлечет за собойряд патологическихизмененийв организме. При патологиипечени, с однойстороны, нарушаетсяпищеварение, развиваетсяинтоксикация, изменяется сосудистыйтонус, снижаетсясвертываемостькрови, нарушается кроветворение, иммунологическаяреактивность. С другой стороны, различныезаболевания, связанные синфекционно-токсическимифакторами, нарушениямидиеты, приводятк развитию пат ологиипечени. Поэтомузнания причин, вызывающихпатологию печени, патологическихпроцессов, протекающихв ней, необходимо, чтобы правильнооценить и предвидетьвсе многообразие изменений, наступающихв организмепри заболеванияхпечени.
СТРОЕНИЕ ИФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ
Согласно современным представлениям, печень взрослых высшых позвоночных представляет собой сложноразветвленный органацинарногостроения. Структурно-функциональнойединицейоргана являютсяпростые почечныеацинусы-мельчайшиеразнокалиберныеучасти паренхемы, имеющих формутутовой ягоды, ориентированных вокруг мельчайшихтерминальныхразветвлений воротнойвены и терминального участка печеночной артерии. Вместе с ними проходяти начальныеучастки мельчайшихжелчныхпротоков, такназываемые внутрипеченочные желчные ходы илидуктулы.
Всоотвецтвии с реальносуществующимиусловиямикровообращенияв паринхемеследует различатьтри зоны печеночных клетокв простом ацинусе, которые отличаютсяусловиями своегосуществования, функциями истроением.
Первая зонапредставленаклетками, находящимисяв оптимальных условияхкровообращения. Но в то же время, клетки этойзоны первымии в наибольшейстепени вступаютв контакт сразличнымивредоноснымифакторами. Т.кклетки первойзоны ацинусапервыми встречаютсяс кровью воротнойвены, то они хорактеризуются особо высокой активностью распираторных окислительныхферментовцикла Кребса, наиболеевысокими показателями энергитического потенциала, углеводного обмена (проеждевсего глюконеогенеза), максимальнымнакоплениемлабильногогликогенав цитоплазме, а в ряде случаеви в ядре, а такженаиболее высокимурнем белковогообмена.
Условия существования печеночныхклеток по мереудаленияот осевогосинусоидаацинуса постепенноухудшаются и в наименеевыгодных услвияхнаходятсяклетки третьейзоны-зоны циркуляторнойпериферииацинуса, оказываясьтем самым наимениерезистентнымик любым повреждениям.Через клеткитретьей зоныпротекает кровьс относительнобедным содержанием кислородаи питательныхвеществ, поэтомуу этих клетокнаиболее выраженыпроцессы синтезаосновных«экспортируемых» клеткой белков-альбумина, фибриногена, и др. У этих клетоквесьма высокуровень гликолитическихпроцессов.Гепатоцитыэтой зоныв первую очередьнакапливаютразличныепеченочныепигменты, в большинствесвоем содержащиелипиды. В этих клетках ранее всего и чащевсего формируютсялипидные накопления. Процессыактивногореспираторногоокисления вклетках третьейзоны выраженызначительнослабее.
Сложностьфункции печении преобладаниев них синтетических и клиренсныхфункций обусловливаетряд особенностей строенияэпителиальнойпаринхемы.Печеночныеклетки располагаютсяпереплетеннымиодноряднымипластинами, благодаря чему микроциркулярноерусло синусоидынепосредственно сопрекасаетсяс каждой паринхиматознойклеткой. паринхемотознойклеткой. Максимальномуоблегчениюобмена междукровью и гепатоцитом способствует своеобразноестраение стенокпеченочных синусоидов, которое неимеет свойственнойкапиллярамдругих органов базальной мембраны.Стенка построена изв один ряд лежащихна каркасеретикулярныхволокон купферовскихклеток, междукраями которыхимеются щелевыепространства.Междукупферовскимиклтками игепатоцитамиимеется свободное пространство- пространствоДесси, котороезаполненогликокаликсом. На поверхностигепатоцита, обращеннойв п ространство Десси, имеются микроворсинки, которые увеличиваютобменные возможностина границекровь-гепатоцит.
Выведениепродуктоввнешней секреции печеночных клеток-желчи осуществляется со стороныдругого — билиардного полюсагепатоцитав желчные капилляры. Они представляютсобой щелевидные ходы между двумя или тремя клетками. Т.о.желчныекапилляры неимеют собственныхклеток. Онигерметическизамкнуты специальнымзамыкающимаппаратом, связывающимпо их краю наружныеклеточныемембраны соседнихгепатоцитов.
Экзокриннаяи эндокринная(или метаболическая) функции печени осуществляетсяв основномодними и темже клетками- гепатоцитами.Они отвецтвенны за образование и выделение желчи, а также замногочисленныепреобразования веществ, поступающихс кровью в печень. К настоящемувремени известно более500 метаболическихфункций печени.
Схематическиможно выделитьследующиеосновные функции печени:
1.Белковый обмен.
2.Углеводныйобмен.
3.Липидный обмен.
4.Обмен витаминов.
5.Водный и минеральныйобмен.
6.Обмен желчныхкислот и желчеобразование.
7.Пигментныйобмен.
8.Обмен гормонов.
9.Детоксицирующаяфункция.
БЕЛКОВЫЙОБМЕH
Участие печенив белковомобмене включает в себя ряд функций:
1.Синтез белка.
2.Распад белка.
3.Переаминированиеи дезаминированиеаминокислот.
4.Образованиемочевины, глютаминаи креатина.
5.Специфическийобмен некоторыхаминокислот.
Синтез белковосуществляется, прежде всего, из свободныхаминокислот, которые поступаютв обменный фондпечени из трех источников:
1)экзогенные свободные аминокислоты, поступающие с
кровюворотной веныиз кишечника;
2)эндогенные свободныеаминокислотыи другие продукты
эндогенногобелковогораспада;
3)аминокислоты, образующиесяв процессеобмена из уг-
леводов и жирныхкислот.
Увзрослых людейс весом телаоколо 70 кг 12 кготносятсяк белкам, изкоторых 200-300 г.ежедневноподлежат расходуи неосинтезу. Из них белкимускулатурысоставляют53% и белкипечени 20%. Послемускулатурыпечень — органс наиболееинтенсивнымсинтезом белка.Печень синтезируетиз аминокислотежедневно 50 г. белка, из которых12 г. относятсяк альбумину.
Впечени синтезируютсявсе альбумины, 90% альфа1-глобулинов(альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-антитрипсин ), 75% альфа2-макроглобулинов ( церулоплазмин, альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин)и 50% вета-глобулинов(гемопексин, трансферин, вета2-микроглобулин, значительноеко личестволипопротеидов). В условиях патологии печеньможет синтезироватьи гамма-глобулины.
Кроме того, печень синтезируетбольшое количествопрокоагулянтов(фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерини антигемофильныефакторы).
Поддержаниепостоянногоаминокислотногосостава крови также является однойиз основныхфункций печени.Вслучаенедосткакакой либоаминокислотыс помощьюпереаминирования и дезаминированияосущесществляетсяпополнениеэтого недостатка.Спектр аминокислот, подвозимыхв крови портальнойвены в печень, претерпеваетв печени изменения, посколькуаминокислотычастично могутраспадатьсядо мочевины, частично участвуютв биосинтезебелков илиглюкозы, частичнопроходит черезпечень неизмененными.Поскольку впечени преимущественно распадаютсяароматическиеаминокислоты(фенилаланин, тирозин иметионин), вмускулатурераспадаютсяглавным образомаминокислоты с разветвленнойцепью (валин, лейцин илиизолейцин), кровь печеночнойвены содержитотносительноболее высокийуровень аминокислотс разветвленнымицепями, по сравнениюс кровью воротнойвены.Аминокислоты с разветвленными цепямив мускулатуреи в головноммозге служатдля получения энергии.Напротив, ароматическиеаминокислоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленнымицепями за транспортныесистемы вгематоэнцефалическомбарьере, превращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживаниеаммиака в головноммозге достигаетсяпосредствомобразования глютамина из глютамата.Глютаминс кровью транспортируетсяк почкам и кпечени, и служитв почках в качествесубстрата длявыведенияаммиака в мозгеи, следовательно, длярегуляциикислотно-щелочногоравновесияпри помощипочек.В печени происходит обезвоживание аммиакаиз глютаминачерез циклмочевины.Образованиемочевиныпредставляетсобой определенную ступень обезвреживания мочевиныв печени, посколькумочевина выделяетсяс мочой, и образованиемочевины являетсянеобратимым.
Обезвреживаниеаммиака и функция печени в
качестве регуляторавеличины рН.
Биосинтезмочевины иглютаминапредставляет собой важнейшуювозможностьобезвреживанияаммиака печенью.Синтезмочевиныпроисходитв печени, в циклемочевины, открытомKrebs иHenseleit (46).Глютаминобразуетсяпри переносеаммиака из глютаматапосредствомглютаминсинтетазы.Отщеплениеионов аммонияот глютаминапроизводитсяпосредствомглютаминазы.Синтези расщеплениеглютаминапроисходитсовместно в глютаминовом цикле.В соответствиис концепциейметаболическогозонированияпеченочногоацинуса циклмочевины иреакция глютаминазыглютаминовогоцикла локализуетсяв перипортальнойзоне, в то время какреакция глютаминсинтетазы глютаминового цикланаходится вперивенознойзоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющийскорость цикламочевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетазаимеет незначительноесродство сионами аммония(Кm=1-2мМ/л), по сравнению с перивенознолокализуемойглютаминсинтетазойглютаминового цикла(Кm=0,3мМ/л), обезвреживаеттолько при высоких концентрациях аммония в циклемочевины.Ионыаммиака, которые обезвреживаютсяпри токе перипортальной крови от перипортального в перивенозномнаправлениине через циклмочевины, происходитвследствиевысокого сродстваглютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенознойзоне печеночногоацинуса.Таким образом, аммиак в физиологическихконцентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживаетсяпосредствомобразованиямочевины, атакже посредствомсинтеза глютамина.
Поскольку присинтезе мочевиныв печени, нарядус ионами аммония, также используютсяионы бикарбоната(см. суммарную формулуна рис.34.5) и синтезируемыйв печени, транспортируемыйк почкам глютаминвыводится ввиде ионов аммония посредствомпеченочнойглютаминазыв мочу, и печеньв состоянии стабилизироватьзначение рНпосредством изменения скорости синтезаглютамина — таким образом, печень обладаетфункцией стабилизаторавеличины рН.
Приметаболическом ацидозе в печенипонижаетсяскорость синтезамочевины, вней снижаетсяуровень бикарбоната.Скоростьсинтеза глютаминав печени повышается, транспортируемыйк почкам глютаминотдает большеионов аммонияи, следовательно, протонов вмочу.При метаболическомалкалозе необратимоповышаетсясинтез мочевины, расходуетсябольше бикарбоната.Напротив, вследствиеуменьшенногосинтеза глютаминав печени, почки уменьшаютподачу глютаминадля выведенияионов аммонияв мочу (рис.34.5).
Нарушенияметаболизмааминокислот
и синтеза мочевиныпри болезняхпечени.
Приострых и хроническихзаболеванияхпечени могутвозникатьизменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшенияфункциональноймассы гепатоцитови вследствиеналичияпортосистемногошунта потокакрови.
Нарушенияобмена аминокислотпри хроническихзаболеванияхпечени выявляютсятем, что спектраминокислотв плазме по сравнению со здоровымипри хроническихзаболеванияхпечени характеризуетсяпонижениемсодержанияаминокислотс разветвленнымицепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышениемсодержанияароматическихаминокислот(тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержанияаминокислотс разветвленными? аминокислотами(цепями)приводит прихронических заболеваниях печени к наблюдаемойгиперинсулинемии.Гиперинсулинемияобусловленаповышеннымраспадом аминокислотс разветвленными цепями на переферии, вмускулатуреи жировой ткани(84) и, следовательно, к понижению содержания этих аминокислотв плазме.Повышениесодержанияароматическихаминокислотв плазме прихроническихзаболеванияхпечени объяснсетсяуменьшениемраспада этихаминокислотв печени вследствиенарушенияфункций печени, посколькусодержаниеключевых печеночныхферментовраспада ароматическихаминокислот, для триптофана- триптофанпирролаза, в печени понижено(84).
Поскольку при хроническихболезнях печении при циррозе такжеуменьшенаскорость синтезамочевины вследствие уменьшения содержания ферментовцикла мочевины, таким образом, объясняетсяповышениесодержанияаминокислотплазмы, особенноароматическихаминокислот, а также в уменьшенномраспаде аминокислотв цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание ионоваммония в циклемочевины локализуетсяв перипортальной зонепеченочногоацинуса, и прициррозе особенноповреждается морфологически перипортальный регион, чтообъясняется уменьшениемскорости синтезамочевины прихронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностьюк развитиюметаболическогоалкалоза.Метаболический алкалоз имеетместо при хроническихзаболеванияхпечени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтезамочевины, причемкомпенсаторно дляобезвреживанияаммиака вперивенозной зоне печеночного ацинусаможет бытьповышен синтезглютамина.(32)(рис.34.5).
Приналичии застойнойпечени перивенознаязона печеночного ацинуса необратимоповрежденав отношенииобезвреживанияионов аммонияпосредством синтеза глютамина.Это может приводить к метаболическомуацидозу вследствиеуменьшенного выделенияаммония почкамипри застойной печени (32).Таким образом, измененияметаболизмааминокислоти обезвреживания аммонияпри хроническихболезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе измененийкислотно-щелочного равновесияи в возникновениипеченочнойэнцефалопатии.
Нарушенияметаболизмабелка
при заболеванияхпечени.
Изменениябелков плазмыпри заболеваниях печени могут отражатьизменениябиосинтезабелка в печени, поскольку многиебелки плазмысинтезируютсяисключительнов печени.
Альбумин: больныес циррозомпечени частоимеют пониженныйуровень сывороточныхальбуминов.Этотуровень может быть отражением пониженногозапаса альбуминовв плазме, а может принормальномзапасе плазменныхальбуминовбыть такжевыражениемэффекта разбавления.Так, у больных сциррозом печени игипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбуминав плазме и дажеповышенныйобщий альбуминв теле, вследствиеповышенияэкстраваскулярногозапасаальбумина.Такимобразом, прихарактеризацииметаболизма альбуминовпри болезняхпечени следует проводить различие междубольными сасцитом и безнего.
Убольных с циррозомпечени безасцита гипоальбуминемия обозначаетуменьшениесинтеза альбуминов, интраваскулярного запасаальбуминови общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбуминаможет уменьшатьсяпри циррозес 10-12 г до 4 г.
--PAGE_BREAK--
Убольных с циррозомпечени с асцитом, несмотря нагипоальбуминемию, синтез альбумина, напротив, оченьчасто бывает нормальным.Секрециясинтезируемогов гепатоцитахальбумина в плазмуможет нарушатьсяколлагеномцирроза, такчто до 89% новосинтезированного альбумина непосредственнопереходит в асцити, таким образом, несмотря нанормальныйсинтез альбумина, может возникатьгипоальбуминемия.Поэтой причинеуровеньсывороточногоальбумина ненаходит выраженияв производительностисинтеза печенью, вследствиедлительноговремени полужизнираспада альбумина, которое составляет около 3-х недель. Напротив, определениефакторов свертыванияв крови являетсяотражением производительности синтеза в печени, посколькувремя полужизнифакторов свертыванияочень невелико.
Факторы свертывания: печень играетважную рольв гемостазе, поскольку онаответственназа синтез большинствафакторовсвертыванияи за распадфибринолитическихфакторов.Печеньсинтезируетфибриноген(фактор 1) и факторысвертывания 5, 7, 9 и10, причем, заисключениемфибриногена, все другие факторыдля синтезануждаются в витамине К.Тяжелые острые болезнипечени могут, посредствомвыпаденияфункции печени, вследствиеуменьшениясинтеза, привестик быстрому падению содержания факторов свертывания2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбиновоговремени, посколькувремя полужизнифакторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровеньфибриногенав крови, как правило, не уменьшен.Посклькудля синтезафакторовсвертывания2, 7, 9 и 10 также необходимвитамин К, которыйв качествежирорастворимоговитамина вкишечнике всасывается при участиижелчных кислоти образуетсямикробами кишечника, то мальабсорбция, застойнаяжелтуха и стерилизациясодержимогокишечникаантибиотикамиприводят кнарушениямсвертываниявследствиедефицита витаминаК. ВведениевитаминаК устраняетпри нормальнойфункции печениэти нарушениясвертывания.
Нарядус факторами свертывания при тяжелыхпоражениях печеночнойпаренхимывследствиенарушенийсинтеза активность холинэстеразыи концентрациигаптоглобинаи церулоплазминав плазмепонижены.
Экстрацеллюлярныйфибриногенез.
матрикс — коллаген.
Соединительнаяткань экстрацеллюлярногоматрикса печени содержиттри основныегруппы макромолекул: 1. Коллаген; 2. Протеогликани 3. Гликопротеины, которые всепри циррозепечениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).
Коллаген представляет собой гетерогенныйкласс протеинов, их аминокислотныйсостав на однутреть представленглициноми на одну четвертьпролином игидрооксипролином. Коллагеночень устойчивпо отношениюк протеолитическомураспаду, только специфическиеферменты(коллагеназы)расщипляют коллаген.
Впечени человека можновыделить пять различныхтипов коллагена, имеющих структурныеразличия междусобой: коллагентипа I, III, IV, V, VI. Внормальнойпечени человека коллагентипа I и типаIII составляютпримерно треть всего коллагенапечени, которыйсоставляет, в общем, 2-8 мг/1гсыроговеса печени.Содержаниеколлагенаповышаетсяпри циррозе до 30 мг/1мг сыровоговеса печени, так что в конечной стадиицирроза печенипечень можетсодержатьпримерно 15 г коллагена. Коллаген типаIV, V и VI в нормальнойпечени человекаколичественнопредставляютсобой менеезначимые компоненты. Все типы коллагенанаходятся, втом или иномколичественномвыражении, вобласти портальногофакта, в пространствеДисса и в фибротическихфактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клеткисинусоида, атакже клеткипортальноготракта и воспалительныеклетки способнык синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезомпонимают образованиесоединительнойткани, например, впечени.При всехформах циррозапечени до сих пор наблюдалосьповышенноесодержаниеколлагена.Прибиосинтезеколлагенавнутриклеточнов качествепредстадий сначала образуетсяпрепроколлагени после отщепленияаминокислотполучаетсяпреколлаген, гидроксилированиемостатков лизинаили пролина, например, посредствомвнутриклеточнойпролингидроксилазой.Определениеактивностипеченочнойпролингидроксилазы в пунктатахпечени применяетсядля характеристикиколлагенсинтетазы, посколькуможет бытьобнаруженакорреляциямежду синтезом коллагена иактивностьюэтого ферментав легочной ткани.Проколлагенподвергаетсяпри секреции из клеток, а также внеклеточно, дальнейшим ферментативным превращениям посредствомпроколлагенпептидаз, дотого, как онвнеклеточно образует соответствующие структурыколлагеновыхфибрилл.На поверхностиновообразованныхколлагеновыхфибрилл, а такжеи в плазме могутбыть образованыпроколлагеновыефибриллы.По этойпричине производитсярадиоиммунологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидовтипа 3, в плазме, для охарактеризацииметаболизма коллагенапри заболеванияхпечени.
Неменее существеена для организма и многостронная рольпечени в катаболизмебелка. В печениосуществляютсявсе этапыращеплениябелковых веществ до образования аммиака, мочевины, глютаминаи креатина.Если мочевинаи креатин евляютсяпутямиобезвреживанияаммиака, тоглютамин — транспортнаяформа а ммиакав крови.
Печеночнаяпаренхемаосуществляети катаболизм нуклеоопротеидовс ращеплениемих до аминокислот, пуриновых ипиримидиновыхоснований.Причем последниепревращаютсяв мочевуюкислоту.
Гепатоцитысодержат рядферментов, обеспечивающихспецифическийобменотдельныхаминокислот. Так, около 90% фенилаланинапревращаетсяв печени в тирозин. Из триптофанаобразуетсятриптамин, серотанин, никотиноваякислота. Регуляциябелковогообмена достаточноустойчеваяфункция печени.
УГЛЕВОДНЫЙОБМЕН
Участие печенив углеводном обмене включает в себя следующиефункции :
1.Включениегалактозы ифруктозы вметобализм.
2.Глюконеогенез.
3.Окислениеглюкозы .
4.Синтез ираспадгликогена.
5.Образованиеглюкороновойкислоты.
Печень занимает ключевые позициив углеводномобмене: ейпренадлежитглавная рольв поддержании стабильной концентрацииглюкозы в сыворткекрови. Этодостигаетсяза счет:
1)синтеза ирасходованеяглюкозы;
2)активациииторможенияглюконеогенеза.
Впострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часапосле приемапищи, потребностьорганизма вглюкозе составляетпримерно7,5 г в час, причеммозг потребляет6 г в час и эритроциты1,5 г в час.Этапотребностьв глюкозе покрываетсяпеченью, где 4,5 г в часпоставляетсяза счет распадагликогенаи 3 г в час — глюконеогенезомиз лактата, аминокислот и глицерина(43).
Приобычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалентаглюкозы вовремя еды входе фазы резорбциитолько в первыеоба часа послеприема пищи всасываетсяпримерно 40-60 гглюкозы в час.Мозги эритроцитыпотребляюттолько примерно7,5 г в час.Избыточнаяглюкоза прежде всего воспринимаетсяпеченью, превращаетсяв гликоген, жирили в СО2.Инсулин, который привсасыванииглюкозы одновременно выделяется в кровь воротнойвены, стимулируетэто поглощениеглюкозы ипревращение.
Фруктоза превращаетсяв печени припомощи ферментафруктокиназыво фруктозо-1-фосфати, наконец, альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могутметаболизироватьсяв лактат.Таким способомв нормальнойпечени в лактатпревращаетсяоколо 70% поглощеннойфруктозы.Приинфузии фруктозыпроисходитповышение уровня лактатав сывороткев 2-5 раз с развитиемлактатацидоза, в то время какпри инфузииглюкозы в кровинаблюдается лишь двукратныйподъем концентрациилактата.Причиной развитиялактатацидозапри инфузиифруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие оченьвысокой активностифруктокиназыв печени, сполувременем, равным 18 минутам, фруктоза оченьбыстро переводитсяв печенив лактат.
Галактоза в тонком кишечникеосвобождаетсяиз лактозы, припассаже кровиворотной венычерез печеньпочти полностью удаляется посредствомфосфорелированияспецифическойгалактокиназойиз крови.Элиминациягалактозы черезрот или после внутривеннойинъекции галактозыприменяетсядля характеризациифункции печени(86).
Нарушенияметаболизмауглеводов
при заболеванияхпечени.
Посколькупечень работаеткак глюкостатдля целей глюкозогомеостазаорганизмачеловека, тозаболеванияпечени ведут кгипогликемии, но чаще к гипергликемии(«гепатогенныйдиабет»).Генетически обусловленныедефекты в метаболизмеуглеводовв печени ведутк тяжелым врожденным заболеваниям с функциональнымиограничениямипечени.
Гипергликемияи «гепатогенныйдиабет».
Прихроническихзаболеванияхпечени, особеннопри циррозах, часто наблюдаетсянарушениегомеостазаглюкозы.Нарушениегомеостазаглюкозы у больныхс циррозомпечени выявляется часто припроведениитестов натолерантностьк инсулину (18).Примернополовина всехбольных с циррозомпечени обнаруживаютпатологическуютолерантностьпечени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диабет(18).
Наблюдаемыйпри циррозепечени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулинав печени.С другой стороны, несмотря наповышениепериферическогоуровня инсулина, в крови у больныхс циррозомпечени наблюдаетсяуменьшениетолерантностик глюкозе, убольных с циррозом печени наблюдаетсярезистентностьк инсулину.Резистентностьк инсулинуявляется следствиемуменьшениясродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных сциррозом печени наблюдаетсяуменьшениечисла рецепторовинсулина в моноцитах, эритроцитахи жировых клетках(60,85).В некоторыхслучаяхрезистентность к инсулину дополнительно может быть обусловленадефектом рецепторов, а также нарушениемреакций, которыеведут к активированию рецепторов пострецепторными дефектами.Резистентностьк инсулину, сдругой стороны, снова приводитк уменьшениютолерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенногосахарногодиабета попадаетв порочныйкруг, в которомзаболеваниепечени ведет к уменьшению степенипревращенияглюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемияведет к гиперинсулинемии, посколькураспад инсулина в печени замедляетсяпри поврежденияхпечени.Гиперинсулинемияхарактеризуется?«Догоп»-регуляцией рецепторов инсулина, и понижениемчисла рецепторовинсулина, следствием чегоявляетсярезистентностьинсулина.Резистентностьинсулина ведет к гипергликемиичерез понижениепревращенияглюкозы.
ЛИПИДНЫЙОБМЕН
Рольпечени в метаболизмелипидов илипопротеиновсостоитв синтезе липидов(триглицериды, холестерини фосфолипиды), липопротеинов(ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинови ферментовметаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ), а такжев катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
Влипидном илипопротеиновомобмене жирныекислоты с короткимии среднимицепями транспортируютсяиз пищи черезворотнуювену прямо впечень, в товремя как жирныекислоты с длиннымицепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкогокишечника натриглицериды, они, как и холестеринпищи, транспортируютсяв виде хиломикрон.Хиломикроны, которые черезгрудной протокпопадают вкровь, посредствомлипопротеилипазыпревращаютсяв остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестеринздесь смешиваетсяс эндогеннымхолестериноми выделяетсяпеченью с желчью, метаболизируетсяв желчные кислотыили с синтезируемымив печени триглицеридамивыводится в кровьв виде ЛПОНП.
ЛПОНПв качествеважнейшегобогатоготриглицеридами липопротеинасинтезируетсяпеченью, в кровиподвергаетсяметаболическомукаскаду привзаимодействиис липопротеинлипазой и, вероятно, такжепри участиипеченочнойтриглицеридлипазы вЛПНП (рис.34.6).ЛПНПпредставляютсобой дляпереферических клетокглавный источникхолестерина.Сдругой стороны, частичыЛПНП воспринимаютсярецепторамиЛПНП гепатоцитовв клетки печени и лизосомальнымиферментамиразрушаютсяна компоненты.Вгепатоцитахповышениесодержаниясвободногохолестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевогофермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазыи следовательно, накоплениесвободногохолестеринав форме эфировхолестеринаи, наконец, торможениеобразования рецепторов ЛПНП в клетках, следствиемчего является поглощенияхолестерина.Зависимое от рецепторов поглощение ЛПНП представляетсобой существенныйэлемент регуляциисинтезахолестеринав теле и гомеостазахолестерина(10).
Нарядус ЛПОНП в печени также происходитпервый этап синтезаЛПВП, образованияЛПВП и передача их в кровь.При воздействиилецитин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ), новообразованныеЛПВП превращаютсяв ЛПВП, причемосвобождается эфир холестерина, который переноситсяна ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируютхолестериниз переферическихклеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Такимобразом, ЛПВПпредставляетсобой резервуардля избыточногохолестеринапереферическихклеток, которыйтранспортируетсяк печени итам образуетзапас холестерина, который используется для желчнойсекреции холестерина, распада желчныхкислот или для повторнойутилизации.Вследствиеэтой центральнойроли печени в метаболизме липопротеинов при заболеванияхпечени имеют местокачественныеи количественныеизменениялипидов плазмы.
Нарушенияметаболизма
липопротеиновпри заболеванияхпечени.
Призаболеванияхпечени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированногохолестеринав сыворотке, в товремя как уровень холестерина оказывается очень часто?.. Пониженныйуровень эфировхолестеринав плазме призаболеванияхпечени можетрассматриватьсяво взаимосвязи с пониженнойактивностьюлецитин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ) впораженнойпечени, чтонаходит отражениетакже в переферической крови и, такимобразом, вуменьшеннойэтерификации холестеринажирными кислотами.Прихроническойзастойной желтухе вследствиерегургитациижелчи, богатойхолестериноми лецитином, в плазме наблюдаетсяповышениесвободногохолестеринаи лецитина вкрови.
Гипертриглицеридемия, которая можетнаблюдатьсяпри остроми хроническомгепатитах, атакже при холестазе, и сильно связанас частицамиЛПВП, обогащеннымитриглицеридами, объясняетсяпонижениемактивностипеченочнойлипазы, котораяв нормеотщепляеттриглицериды.Сдругой стороны, появление богатыхтриглицеридамиЛПВП при застойнойжелтухе можетобъяснятьсяпонижениемсодержанияэфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активностиЛХАТ при уменьшении образованияэфиров холестерина.
Убольных с холестазомв плазме в 99%наблюдаетсяособый липопротеин, так называемыйлипопротеинХ (ЛП-Х), в то время какпри отсутствиихолестаза ЛП-Хв 97% не может бытьобнаруженв плазме (80).Длядифференциальногодиагноза желтухи, тем не менее, определениелипопротеинаХ бесполезно, посколькуон повышаетсяпри внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.
Клиническилипопротеинемия при хронической застойной желтухеприводит кобразованиюксантом в коже, в которых обнаруживаютсяошеломляющиеколичествапрежде всего эстерифицированногохолестерина, наряду со свободнымхолестерином.
ОБМЕН ВИТАМИНОВ Печеньучаствует в обмене почти всех витаминов.Она заключаетсяв выполненииследующихфункций:
1.Участие вовсасываниии, прежде всего, жирорастворимыхвитаминов.
2.Синтез витаминов.
3.Образованиебиологическиактивных формвитаминов.
4.Депонированиии выделенииизбытка витаминовиз организма.
ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙОБМЕН
Рольпечени в поддержанииминеральногообмена заключаетсяглавным образомв ее участииобмена и депонированиямеди, железаи и цинка.
Участие печенив водно-солевомобмене связано:
1) с поддержанием онкотическогодавления плазмы;
2) с регуляциейуровня натрияи калия плазмыкрови путемвлияния науровень альдостеронав плазме крови.
ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХКИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ
Желчные кислотыподвергаютсякишечно-печеночнойциркуляции.Ежедневнов печени синтезируется200-600 мг желчныхкислотиз холестерина.Этотсинтез выравниваетсядневной потерей желчных кислот в кале(200-600 мг) и в моче(0,5 мг), так чтозапас желчныхкислот в организмечеловека остается постоянным и равным 3 г. Впечени такжепроисходитконъюгация желчныхкислот с аминокислотамиглицином итаурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемыев желчьжелчные кислотыпри голоданиипреимущественнопопадают вжелчный пузырь.Вовремя пищеваренияпосле сокращенияжелчногопузыря запасжелчных кислот2-3 раза проходит кишечно-печеночныйцикл, причемосновная частьжелчных кислотрезорбируетсяв терминальнойчасти тонкогокишечника, такчто ежедневно, в случае 3-4-кратногоприема пищи12-36 г желчных кислотпоступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислотпоступает втолстый кишечники метаболизируетсяферментамимикробов.Частьэтих желчныхкислот резорбируется в толстомкишечнике.Резорбируемыев кишке желчныекислоты кровьюворотной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаютсягепатоцитами.Небольшаячасть желчныхкислот экстрагируетсягепатоцитамииз крови воротной вены и поступаетв переферическуюциркуляцию, так что при физиологическихусловиях концентрацияжелчных кислотв переферической крови составляет120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), чтоочень низко.Циркулирующиев переферическойкрови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3мкМ/сут), посколькупечень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Такимспособом запасжелчных кислотсохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчныхкислот.
продолжение
--PAGE_BREAK--
Впечени происходитсинтез первичныхжелчных кислот(холеваяи хенодезоксихолеваякислоты) изнеэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилированиихолестеринапри воздействиирасположеннойв микросомаххолестерин-7а-гидроксилазы.Этоферментативное7а-гидроксилированиехолестеринаявляется шагом, определяющим скорость биосинтезажелчных кислот, активностьфермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчныхкислот, воспринимаемыхгепатоцитамииз воротнойвены, посредствомторможенияпо принципуобратной связи.Последующие шаги биосинтезасостоят в перемещениидвойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этотпромежуточныйпродукт представляетсобой пунктразветвлениядля синтезав направлениихолевой кислоты или хенодезоксихолевойкислоты.Припомощи 12а-гидроксилированияпосредствомрасположеннойв эндоплазматическомретикулуме12а-гидроксилазыпроисходитсинтез холевойкислоты.Послепрохожденияэтого местаразветвленияв цитозоле происходитнасыщениедвойной связии восстановление3-оксо-группыв 3а-гидроксигруппу.Когдаэти ферментативныереакции настероидномядре заканчиваются, причем двегидроксигруппыявляются предступенямидля хенодезоксихолевойкислоты илитри гидроксигруппыявляютсяпредступенямихолевой кислотыв стероидном ядре, то происходитукорочениебоковой цепив митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуютсяС-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолеваяили холеваякислоты (детали биосинтезасм. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгацияжелчных кислотв печени.
Впечени желчныекислоты передвыделениемв желчь конъюгируют с аминокислотамиглицином итаурином всоотношении 3:1.Возможнотакже сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозированиежелчных кислот(55) в печени человека (рис.34.9).Припомощи этихконъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемыес желчью желчныекислоты в кишечникеподвергаются, если они всасываютсянеизмененными, дальнейшемуметаболизмупри помощибактериальныхферментов.
Интерстициальноевсасываниеи бактериальный
метаболизмжелчных кислот.
Неконъюгированныежелчные кислотыи глицин-конъюгированныедигидроксилированныежелчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией вверхней тонкойкишке, посколькуэти желчныекислоты недиссоциируют.Посколькув просветеверхней тонкойкишки значениерН составляетот 5,5 до 6,5 и значения рКдля свободныхнеконъюгированныхжелчных кислотсоставляют от 5,0 до 6,5 и дляглицин-конъюгированныхжелчных кислот составляютмежду 3,5 и 5,2, торезорбция этихжелчных кислот возможна в верхней тонкойкишке. Основноеколичествоконъюгированныхжелчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислоти тригидроксилированных желчныхкислот, резорбируетсявследствиедиссоциациии посредством активного транспорта в терминальномотделе подвздошнойкишки.
Желчные кислоты, которые поступаютв слепую кишку, подвергаютсявоздействиюбактериальныхферментов.Под действием этих ферментовпроисходитдеконъюгацияглицин- и тауринкоагулированныхжелчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствиебактериального7а-дегидроксилированияиз первичныхжелчных кислот, холевыхи хенодезоксихолевыхкислот приводитк 7-кетолитохолевойкислоте, котораяв печени превращается в третичную желчнуюкислоту, уродезоксихолевуюкислоту (рис.34.8)
Транспортжелчных кислотв воротнуювену.
Резорбируемыев кишечникежелчные кислотывскоре исключительнокровью воротнойвены переводятсяв печень. В крови желчныекислоты транспортируютсяглавным образомс альбумином, а также будучисвязанным сЛПВП. Концентрацияжелчных кислотв крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чемв периферической крови. После едыконцентрацияжелчных кислотв крови воротнойвены повышаетсяот 2 до 6 раз.
Поглощениежелчных кислот
или секрецияпеченью
Гепатоцеллюлярноепоглощение желчных кислотиз синусоидальнойкрови исключительноэффективно, поскольку приодноразовомпассаже кровиболее чем 80% желчныхкислот экстрагируетсяиз портальнойкрови гепатоцитами. Поглощениежелчных кислотпредставляетсобой осуществляемыйпереносчиком, зависимыйот натрия транспорт, который определяетсяактивностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 — АТФазыи управляетсякинетикойМихаэлиса-Ментена. Приэтом максимальнаяскорость поглощея(V 4max 0) печеньюжелчных кислот больше, чем транспортныймаксимум (Т 4m 0)желчной экскреции(см.рис. 34.2).
Послеконьюгациижелчных кислотв гепатоцитахпроисходит секрецияжелчных кислотв желчные канальцы.Секреция желчных кислотв желчные канальцытакже осуществляетсяс помощью переносчика, хотя и независимогоот натрия, причемфизиологический внутриклеточный отрицательный мембранныйпотенциал предоставляетнеобходимуюсилу для канальцевойэкскреции ионовжелчных кислотв желчные канальцы(58)(см.рис.34.2). Рецепторныеи транспортныебелки гепатоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислотв желчьчастичноохарактеризованы(11).
Образованиежелчи.
Желчьпредставляет собой водныйраствор желчныхкислот, холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электролитов.Образованиежнлчи производитсяпосредствомгепатоцитов, причем желчныеканальцы изменяютконцентрацию и составжелчи. По этопричине различаютгепатоцитарноеобразованиежелчи и канальцевыеобразованиежелчи.
Гепатоцитарныйпоток желчи.
Пригепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можноразличатьзависимый отжелчных кислот поток желчи и независимыйот желчныхкислот потокжелчи. Это различиеполучаетсяиз линейногосоотношениямежду гепатоцитарной секрециейжелчных кислоти потоком желчи.Также еслигепатоциты большене выделяютжелчных кислот, еще происходитпоток желчив желчные канальцы, так называемыйнезависимыйот желчных кислотгепатоцитарныйпоток желчи. У людей образуетсяоколо 11 каналикулярнойжелчи на 1 мкмольвыделяемыхжелчных кислот. Поскольку приинтактнойэнтерогепатической циркуляции выделяется около 15 мкмолейжелчных кислотв минуту, это обозначаетзависимыйот желчныхкислот каналикулярный поток желчи, равный примерно225 мл/сутки. Посколькунезависимый отжелчных кислотканаликулярныйпоток желчисоставляетв то же время около225 мл/сут и дуктулярнаясекреция покрывает 150мл/день, у людейежедневновырабатываетсяоколо 600 мл желчи(рис.34.10)(77).
Зависимые отжелчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчныекислоты путем активноготранспортавыделяют вкачестве анионовчерез мембрану желчного канальцав каналец. Длявыравниванияосмотическогоравновесияи для достижения электронейтральности в желчныйканалец поставляютсявода и ионынатрия, черезмежклеточные «тесные соединения» в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислотв желчные канальцысвязан транспортлецитина ихолестеринав желчь, но нетранспортбилирубина.Независимыйот желчныхкислот каналикулярныйпоток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуемогоNа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азойNа 5+ 0-транспортаи стимулируется фенобарбиталом.Он примерноравен зависимомуот желчных кислотканаликулярномуобразованиюжелчи.
Поток желчив ходах.
Вжелчных ходахпроисходитсекреция и/илирезорбция неорганическихэлектролитови воды, причемгормон секретинответствененза секрециюв ходах. Примерно30% основногопотокажелчи относитсяк секрециижелчи в ходах.
Нарушениеметаболизмажелчных кислот
при заболеванияхпечени
Циркулирующиев кишечно-печеночномкруге желчныекислоты выполняютважные функции(табл.34.3). Из этихглавных функцийпроисходятклиническиепоследствия, причем призаболеванияхпечени происходятнарушения вметаболизмежелчных кислот (31).Болезни печенимогут приводитьк нарушениямсинтеза, конъюгациии желчной секрециижелчных кислот, а также к нарушениямпоглощенияжелчных кислотиз воротнойвены.
Нарушениябиосинтезажелчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенноеобразованиехолевой кислотывследствиепонижения активности12а-гидроксилазыпри биосинтезехолевой кислотыв печени.Понижениеинтенсивности биосинтеза холевой кислоты приводитк понижениюзапаса холевойкислоты у больныхс циррозомпечени.Посколькубактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты вдезоксихолевуюпри циррозепечени нарушено, то при циррозепечени наблюдаетсятакже уменьшениезапаса дезоксихолевойкислоты.Хотяпри циррозепечени биосинтез хенодезоксихолевойкислоты протекаетбез повреждений, общий запас желчных кислотвследствиеуменьшениясинтеза холевой кислотыуменьшаетсянаполовину.Вследствиеуменьшения запаса желчных кислот имеетместо уменьшениеконцентрациижелчных кислотв тонком кишечникепри приемепищи.Такимобразом, резорбция жирорастворимых витаминов ижиров нарушается, по этойпричине прициррозе печениимеют местокуриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостатоквитамина Д), нарушениясвертываниякрови (недостатоквит.К) и стеаторрея.
Конъюгацияжелчных кислотс аминокислотами глицином и тауриномв норме происходитпри соотношении3:1 (52).При тяжеломгепатите конъюгацияхолевой кислотыс глициномпонижена, так что определениескорости этойконъюгациипредлагалосьв качествепрогностическоготеста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислотпри заболеванияхпечени неуменьшается, посколькуактивности сульфотрансферазжелчных кислотв пунктатаху больных слегкими повреждениямипеченочнойпаренхимы илиу больных с тяжелым лостазомпримерно равны (50).В отличие отсульфатирования, ферментативноеглюкуронированиежелчных кислот при циррозе печенипо сравнениюс нормой понижено, как показалиизмеренияактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в тканипечени приразличных заболеваниях печени (56).Также билирубинв печни человекаконкурентнотормозит глюкуронированиежелчных кислот(53). То, что всеже при холестазе у человеканаблюдаетсяповышенноевыделениеглюкуронидовжелчныхкислот в моче, можно объяснитьглюкуронированиемжелчных кислотв почках человека(56).
Призаболеванияхпечени, в особенностипри циррозепечени, может быть нарушена секрецияжелчных кислот(14, 37). Уменьшениесекреции желчныхкислот прициррозе печениприводитк упомянутой стеаторрееи к уменьшениюрезорбции жирорастворимыхвитаминов ссоответствующим синдромом недостаточности.
Печеночноепоглощениежелчных кислот при заболеваниях печенитакже нарушено.В то время каку здоровыхпечень экстрагируетоколо 85% коньюгированных тригидроксилированных желчныхкислот и 60-70% коньюгированныхдигидрооксилированныхжелчных кислотиз крови воротнойвены, при заболеваниях печенивследствие внепеченочногоили внутрипеченочногопортосистемногошунта кровотока, вследствиеуменьшеннойспособностигепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствиерефлекса желчныхкислот из желчи в кровь имеет местоповышение концентрации желчных кислотиз крови. Это явлениеиспользуетсяв диагностическихцелях, посколькуповышениеконцентрациижелчных кислотв сывороткепредставляет собойчувствительныйпараметр дляраспознавания заболеваний печени.
Метаболизмжелчных кислоти холестаз.
Холестаз можноопределитькак нарушениесекреции желчи, причемкаждая стадиясекреции, начинаяот образованияжелчи вмембране желчногоканальца гепатоцитов (внутрипеченочный холестаз)до выделения желчи черезсосочек двенадцатиперстнойкишки (внепеченочныйхолестаз).Следствиемхолестаза являетсяповышенная концентрацияжелчных кислотв гепатоцитах сторможениемпо принципуобратной связиферментов, определяющихбиосинтезжелчных кислот, то есть холестерин-7а-гидроксилазы.Этоприводит куменьшениюбиосинтезажелчных кислот.Посредствомповышения внутрипеченочной концентрации желчныхкислот, прихолестазежелчные кислотыприменяютсяв качествесубстратовдля сульфатирования, глюкуронированияи гидроксилирования.Приэтом образуютсяне только сульфатированныеи глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированныежелчные кислотыв печени при холестазе (1).
Наблюдаемыепри холестазе повышенные внутрипеченочные концентрациижелчых кислот, в особенностидегидроксилированныежелчные кислоты, как хенодезоксихолевыекислоты, могут разрушатьгепатоциты в качестведетергентов.Онимогут изменятьсостав плазматическихмембран гепатоцитов, а также нарушатьбиотрансформацию эндогенныхсубстратов(желчных кислотхолестерина)и экзогенныхвеществ (медикаменты), например, посредством торможенияцитохрома Р450(67,68,76).Таким жеобразом внутрипеченочноеповышение концентраций желчных кислотможет усиливатьхолестаз вформе порочногокруга.
Этоодна из сложныхинтегральныхметаболическихфункций печени.Желчь — это иэкскреторныйи секреторныйпродукт печени, в состав котороговходят вещества, являющиесяодновременнобаластнымии даже токсичнымидля организмаметаболитами, подлежащимиудалению изорганизма, ивещества, активно участвующиев ряде физиологическихпроцессов пищеварения в кишечнике, которые способствуютращеплениюи всасываниюпищевыхвеществ.
Нормальнаяжелчь состоитиз желчныхкислот, холестероина, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральныхионов и воды.Основные инградиентыгидрофобныи становятсягидрофильнымилишь в виде сложного макромалекулярного комплекса — желчной мицеллы. Конечныйпродукт желчеобразования- желчь состоитиз дух фракций: первичной — печеночно-клеточной и вторичной- протоковойжелчи.
ПИГМЕНТНЫЙОБМЕН
Прифизиологических условиях концентрациябилирубинав плазмесоставляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровеньбилирубина в плазме составляет около 3 мг/дл(50 мкМоль/л), то клиническиэто проявляется в форме желтухи склер, слизистыхоболочек икожи.
Билирубинпроисходитиз ферментативного разрушения гемоглобинаили гемопротеинов(цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).Послеферментативного освобождениягема из гемоглобинаили гемопротеиновпосредствоммикросомальныхгемоксигеназв мембранецитоплазматическогоретикулумапосредствомактивированиякислорода привоздействииНАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированныйкислород воздействует наа-метиновыемостики циклического тетрапиррола.Благодаря этомурасщепляетсяпротопорфириновоекольцо приосвобождении монооксидауглерода, ивозникаеткомплекс биливердинас железом.Послегидролизакомплексабиливердинас железом нажелезо ибиливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля происходитвосстановлениецентральногометиновогокольца биливердинав биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальнаягемоксиназаи НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а такжебиливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образованиебилирубина из гема, в форме ферментативного комплексана поверхностиэндоплазматическогоретикулума, биливердинна этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис.34.11)(91).Таким образом, образованныйиз биливердина билирубинпредставляетсобой субстратдля билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейсяв эндоплазматическом ретикулуме.УДФ-глюкуронилтрансферазакатализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затемпроисходитсинтез билирубиндиглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Дляобразования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидовобсуждалисьвозможностиспонтанногообразованиядиглюкуронидов(83) или ферментативный переносглюкуроновойкислоты отмолекулыбилирубинмоноглюкуронидапри связываниибилирубиндиглюкуронидовпосредством билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронированиянерастворимыйв воде билирубин приобретает водорастворимость.
Нерастворимостьв воде образующегосяпри разложениигема билирубинаIXa основываетсяна том, чтообразуютсявнутримолекулярныеводородныемостики междугруппой пропионовойкислотыпиррольногокольца и азотомне находящихсяпо соседству внешнихпиррольныхколец.Такимобразом достигается? стерическискладываниебилирубина, что уменьшаютсягидрофобные, то естьлипофильныесвойства.Поэтой причине неконъюгированный билирубинIXa диффундируетв мозг, плацентуи слизистуюкишечника.Привоздействиисветовой энергиис длиной волны от 400 до 500 нм внешниепиррольныекольца молекулыбилирубина IXa могутповорачиваться вокруг двойной связи.Посредством такойфотоизомеризации молекулы билирубинав так называемый фотобилирубинбольше не могут образовываться внутримолекулярныеводородныемостики.Такимобразом, билирубинстанивитсяводорастворимыми, следовательно, он может безконъюгации сглюкуроновойкислотой выделятьсяв желчь.Эффектфотоизомеризациибилирубинаприменяетсяв случае фототерапии желтушныхноворожденных.Посредством облучения кожи синимсветом, находящийсяв коже билирубинIXA переводитсяв водорастворимыйфотобилирубин, который связываетсяс альбуминоми кровью переноситсяк печени и тамвыводится вжелчь.С помощьютакой фототерапииудается снизитьуровень неконъюгированногобили-
рубинав плазме доконцентрации5 мг/дл (85 мкМоль/л), дальнейшееснижение уровня билирубина посредствомфототерапии невозможно.
продолжение
--PAGE_BREAK--
Количественноежедневно у взрослых образуется около 250-350 мгбилирубинана кг при распадегема.При этом главнымисточником образованиябилирубинаявляется гемгемоглобина.Около70% ежедневнообразующихсяжелчных пигментоввозникаютиз гемоглобинапри распадеэритроцитовв ретикуло-эндотелиальнойсистеме (в селезенке, костном мозгеи в печени).
Участие печени в ежедневномобразованиибилирубинасоставляет10-37%, причем в печениглавным источником служат микросомальныецитохромы, каталаза, триптофанпирролазаи митохондриальныйцитохром b.Такжев плазме связанныес гаптоглобиномгемоглобин, метгемоглобин или метгемальбуминслужат источникомпеченочногообразованиябилирубина, поскольку гепатоцитывоспринимают компонентыгема для образованиябилирубина.
Транспортбилирубина
Вплазме транспортируетсякак конъюгированныйс глюкуроновойкислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный сальбуминомбилирубин.Приэтом конъюгированныйс глюкуроновойкислотой билирубинхарактеризуетсянезначительнымсродствомс альбумином, как неконъюгированныйбилирубин.Такимобразом, незначительнаячасть билирубинглюкуронидапри желтухе несвязана с альбумином, она фильтруетсячерез клубочки.Небольшаячасть не реабсорбируетсяв канальцах, а выделяетсяс мочойи обусловливаетнаблюдаемуюпри холестазе билирубинурию.Такженаблюдаетсяочень прочное, вероятно, ковалентное связываниебилирубинглюкуронидас альбуминому больных с холестазомс коньюгированнойгипербилирубинемией(89).Посколькуковалентносвязанный сальбуминомбилирубинглюкуронидобнаруживаетнезначительный печеночный и почечный клиренс, объяснениесостоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождаетсяеще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время какв моче билирубинуже больше не наблюдается.
Неконъюгированныйбилирубин в плазме имеет высокое сродствос местом связыванияальбумина, таким образом, неконъюгированныйбилирубин вплазме появляетсяв нерастворенномвиде.При высокойконцентрациибилирубина в плазме неконъюгированныйбилирубин связывается с альбуминомна двух другихместах с незначительнымсродством.Измест связывания сменьшим сродствомнеконъюгированныйбилирубин можетвытеснятьсяпри помощисвободныхжелчных кислот, из мест связыванияс более высоким связываниемпосредствоммедикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетикии нестероидныеантиревматики.
Впечени находящийсяв плазме кровисвязанный сальбуминомнеконъюгированный билирубин, атакже конъюгированныйс глюкуроновойкислотой билирубиночень быстро воспринимается синусоиднойстороной гепатоцитов.Приемгепатоцитамибилирубинапроизводитсярецепторнымибелками (5) и соответствует кинетикенасыщения поМихаэлису-Ментену.Конгъюгированныйбилирубин, бромсульфалеин, и синдоциановыйзеленый такжевоспринимаютсятеми же рецепторнымибелками насинусоидной сторонегепатоцитов, в то время какжелчные кислотыне конкурируютс билирубиномза поглощениеих гепатоцитами.
Послетранспортабилирубиначерез плазматическуюмембранусинусоидагепатоцитовбилирубинсвязываетсяна транспортныхбелках в цитозоле; также обсуждаетсявопрос о связанном смембранами интрагепацитарнымпереносомбилирубина.Вгепатоцитахбилирубин, независимоот того, забираетсяли он из плазмыили образуетсяв гепатоцитахиз гемопротеинов, переводитсяпри помощимикросомальнойбилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазыв билирубиндиглюкуронид.Передтем, как образующийсяв гепатоцитахбилирубин или воспринятый гепатоцитами билирубинподвергаетсяглюкуронированию, длячасти билирубина возможенрефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным поглощениембилирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочнаядеконъюгациябилирубинглюкуронидас рефлюксомнеконъюгированного билирубина в плазму.Наэтой основе можнообъяснить, почему у больныхс холестазомтакже наблюдаютсяповышенныеконцентрациинеконъюгированногобилирубина вплазме.
Послеконъюгациибилирубинаглюкуронированныйбилирубин, вероятно, с помощьюпереносчика, выделяетсячерез мембрану канальцав желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленыйи рентгеноконтрастныевещества желчныхпутей конкурируютза системутранспортабилирубинав мембранежелчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секрециябилирубина посредством мембран желчногоканальца припереносе билирубинаиз плазмы вжелчь представляетсобой шаг, определяющийскорость.Желчныекислоты, напротив, сецернируютсяпосредством другой транспортной системы мембран желчныйканальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дубина-Джонсонаимеет место генетический дефект транспортной системымембраны желчного канальца длясекреции конъюгированногобилирубинаи бромсульфалеина, то желчныекислоты сецернируютсяв желчь независимо от мембраныканальца.Хотя желчныекислоты используютдругую транспортную систему, по сравнениюс конъюгированнымбилирубином, в мембранужелчного канальца, то обсуждаетсясекреция билирубинав желчь в форме смешанныхмицелл с желчнымикислотами, фосфолипидамии холестерином.Такимобразом объясняетсясекреция водорастворимогонеконъюгированного билирубина IXа в желчь, котораяв нормесоставляетменьше, чем10% от общегобилирубинав печении при гемолитическойанемии можетсоставлятьдо 3% каналикулярнойбилирубиновой секреции.Поскольку неконъюгированныйбилирубинрастворим вжелчи, то этимобъясняетсячастотаобразованиябилирубиновыхпигментныхжелчных камнейпри хроническомгемолизе.
Вжелчных путяхи в кишке сецернируемый билирубинглюкуронидне всасывается, но проходитчерез тонкийкишечник и гидролизуетсяв терминальномотделе тонкойкишки и толстой кишкипри помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливаетсябактериямитолстого кишечникадо уробилиногенаи частично окисляетсядо уробилинав фекалиях.Менее чем20% ежедневнообразуемогов толстом кишечникеуробилиногенаучаствуют в кишечно-печеночномцикле: он всасывается втонкомкишечнике, транспортируетсяв желчь, в товремя как оставшиеся10% находятся впереферическойциркуляциии потом выводятсяв мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеванияхпечени и при портосистемном шунте выведение уробилинав моче увеличивается.
ОБМЕН ГОРМОНОВ
Печень тесносвязанна собменом гормонов. Нарушения обмена гормонов клинически практическине проявляютсяпри острыхпроцессах, нодостаточновыражены прихроническихзаболеванияхи, прежде всего, церрозах.
Гормональныенарушенияделятся на:
1)дисекреторные- указывают наувеличениеили уменьшениипродукциигормона, чтосвязано с поражениемзвена управления или самойэндокриннойжелезы(пример, увеличениесодержаниякатехоламиновпри печеночнойнедостаточности);
2)гипоэкскреторные-нарушенияэкскрециигормонов с мочейи желчью (пример, нарушениекон'югированиястероидов при циррозах, и, следовательно, выведение ихс мочей, илигинекомастияпри обтурациижелчного протока);
3)гипометаболические- различныенарушениянормальногонарушениянормальногообмена гормоновв печени (пример, вторичныйальдостеронизм, синдрос Иценко-Кушингапри циррозах).
ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯФУНКЦИЯ
Эндогенно иэкзогенновводимые веществамогут в организмечаловека вследствие их растворимостив липидах действоватьтоксически.Экзогенновводимыелипидорастворимые веществав слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровьюв печень и, взависимостиот печеночного клиренса, участвоватьв системнойциркуляциии попадать вдругие органы.Онине могут, каки эндогенные, липидорастворимыевещества, выделяться почками, а после гломерулярнойфильтрации вследствиеих растворимостив липидахподвергатьсяв канальцахпочек обратнойдиффузии.
Обезвреживание(биотрансформация)липидорастворимыхвеществдостигается, как правило, в две фазы, посредствомпереведенияих в водорастворимыеметаболиты.Вфазе 1 обезвреживаниюподвергаются липидорастворимые вещества окислению, восстановлениюили гидролизу.Продукты реакции в фазе 1 обезвреживаниянередко в фазе2 подвергаютсяреакциям конъюгации.Такимобразом, возникаютводорастворимые конъюгаты, которыевыделяются почками илив желчь.Какправило, токсическиевещества проходятобе фазы обезвреживания, ло того, какони в виде конъюгатовэлиминируютсяиз организмачеловека.
Посредствомферментативных реакций фазы1, таких как окисление, восстановлениеили гидролиз, функциональныегруппы, такие как, например, гидроксильныегруппы, переводятсяв липидорастворимоесостояние.Важнейшаяферментативнаясистема фазы1 обезвреживания — это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Оналокализуетсяв эндоплазматическом ретикулуме и состоитиз двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазыи цитохромаР450.Окислениеорганическихсоединенийпосредством цитохром-Р450-монооксигеназнойсистемы в качестве фазы 1 обезвреживаниядостигаетсяпосредствомразмещенияподлежащегообезвреживанию соединения на активномцентре цитохрома Р450.Цитохром-Р450представляетсобой содержащий гем фермент, который ответствененза активированиекислорода иприсоединениекислородногоатома в органическоесоединение при образованиигидроксисоединение(рис.34.14).Восстановительные эквивалентыпоставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причемНАДФН переводится в НАДФ+.Такимобразом, цитохромР450-монооксигеназнаясистема играет центральную роль не толькопри обезвреживаниичужеродныхвеществ, нотакже и при биосинтезестероидныхгормонов ижелчных кислот.Возникающие такимобразом гидроксилированныепродукты фазы1 обезвреживаниямогут, наконец, подвергатьсяреакциям конъюгациифазы 2обезвреживания, например, глюкуронированию(рис.34.14).
Изреакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4)и экзогенных веществ глюкуронированиеу людей являетсясамым важнымпроцессом.Приэтой реакции конъюгации посредствомУДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота отУДФ-глюкуроновойкислоты переносится на чужеродное веществоили эндогенноевещество (билирубин, желчные кислоты, стероидныегормоны) приосвобожденииУДФ (12,54).
Посколькуконъюгаты глюкуроновой кислоты растворимыв воде, посредствомглюкуронирования, которое возможнокак в печени, так и вне печени(53,56), элиминациялипидорастворимыхвеществ становитсявозможной черезпочки и желчь.
Биотрансформацияпри заболеванияхпечени.
Вто время какрпи легкомгепатите илипри активности ферментовбиотрансформациив печени незначительноотличаются отконтролей, убольных с тяжелымгепатитом итяжелым активнымхроническимгепатитом илициррозом печенинаблюдается понижениецитохрома-Р450 в печени.ТакжеактивностьУДФ-глюкуронилтрансферазыжелчных кислотпечени человекапонижается прициррозе печени(56).По этой причинепри тяжелыхзаболеванияхпечени, в особенности, при циррозепечени, метаболизм иэлиминация лекарств могут быть значительнопонижены.При заболеванияхпечени, тем неменее, изменяетсяне только биотрансформациямедикаментов, но могут такженеобратимомедикаментыповреждатьпечень.
ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯЗАБОЛЕВАНИЙПЕЧЕНИ
Экологическиефакторы, вызывающиезаболевания печени, весьмаразнообразны. В то же времяможно выделитьнесколькоосновных групп:
ИНФЕКЦИОННЫЕФАКТОРЫ
Основным инфекционнымэтиологическимфактором, вызывающимповреждениепечени, являютсявирусы. В настоящеевремя известныпять вирусов, вызывающихразвитие вирусныхгепатитов.
1.Вирус гепатитаА.
2.Вирус гепатитаВ.
3.Вирус гепатитани А ни В:
а)вирус гепатитаС;
б)вирус спорадическогогепатита ниА ни В;
в)вирус эпидемическогогепатита ниА ни Б.
Этивирусы обладаютпрямой гепатотропностьюи оказываютпрямое воздействиена гепатоциты.Другие видывирусов при ихциркуляциив крови могут оказывать влияния на печень, приводяпри этом к печеночнойсимптоматикикоторая присоединяетсяк основномузаболеванию(инфекционному мононуклеозу, жельойлихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторымвидам энтеровируснойинфекции).
Бактерии, как правило, не приводят кразвитею собственнозаболеваниямпечени, но могутнарушать еефункции и появлениюразличныхпеченочныхсиндромов. Выражениезаболеваниеяотмечаютсяпри лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцелезе. Хроническиезаболеванияпечени развиваютсяпри туберкулезе, сифилисе.
Грибковыепораженияпечени, какправило, вторичны, тоестьвозникают нафоне какого-тодругого заболевания.
Можно говоритьо паразитарномпоражениипечени, например, эхинококком, или желчевыводящейпутей, например, описторхиями. Можно назвать поражения печени приаскаридозе, амебиазе.
ТОКСИЧЕСКИЕФАКТОРЫ
Рольтоксическогоэтиологическогоагента могут играть оченьмногие веществанеорганическойи органическойприроды.
Кпервым относятся некоторые металлы металлоиды, а такжеих соединения. Например, бериллий, золото, фосфор, мышьяк, кобальт и другие.
Кестественныморганическимгепатоттоксическимагентам можноотнести токсинырастений — иктерогенин; микотоксины- афлатоксин; некоторыхбактерий — эндотоксины.
Среди искусственныхорганическихсоединенийнаибольшее значениеимеют галогеновыепроизводныеалканов, олефинов и ароматическихсоединений, а также нитро-и аминоароматическиесоединения.
Чтокасаетсямедикаментов, то лишь немногиеиз них обладаютистиннойгепатотоксичностью. Например, тетрациклин, гризеофульвини другие. Вместес тем, известнонесколько сотенлекарств, сбольшим илименьшим постоянствомвызывающих повреждениепечени. Это ихдействие, вбольшинствеслучаев, обусловленоне собственногепатотоксическимэффектом, аизвращеннойреакцией организмана введениепрепарата.
Следовательно, можно выделитьдва типа поврежденияпеченитоксическогохарактера: 1. Прямоеповреждающеедействиеэтиологическогоагента; 2.Поврежденияопосредованныереакциямигиперчувствительности.
Первые — прямоеповреждение«предсказуемо», поскольку развивается, как правило, у всех индивидуумовпри введении определеннойдозы действующегоагента. Их ещеназывают «дозозависимыми»повреждениямипечени.
Поражениетакого родавызывают, какправило, промышленныеорганическиеи неорганическиеяды.
Повреждениепечени, развивающеесяв связи с гиперчувствительностьюк этиологическомуагенту, можетбыть обусловлено:
1)иммуннымиреакциямигиперчувствительностинемедленноготипов;
2)метаболическимиреакциями или идиосинкразией, то есть, генетически обусловленныманомальнымметаболизмомхимическихсоединенй.
Этипораженияназывают также«непредсказуемыми»и «недозозависимыми».
Пораженияподобного типа чаще жругихвызываютсялекарственнымисредствами, например, фторотан, альфа-метилдофа, сульфаниламиды.
АЛКОГОЛЬ такжеявляется важнымэтиологическимфактором вразвитии заболеванийпечени. Алкогольнепосредственнопоражаетгепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее влияниена печень поотношению кдействию другихгепатотоксинов.
АЛИМЕНТАРНЫЕФАКТОРЫ
Сюдапрежде всегоможно отнестибелковуюнесбалансированностьпитания. Достаточным считаетсясодержаниебелка в пищевомрационе около15-20%. Если в пищесодержится белка менее8%, а тем болеепри сочетаниис дефицитомцистеина или витаминаЕ, то это можетпривести кжировой инфильтрациипеченис последующимпереходом вжировую дистрофию.
ИММУНОГЕННЫЕПОВРЕЖДЕНИЯ
Особенностистроения печени, прохождение через нее токсическихвеществ и их детоксикация, большое содержание клетокРЭС создаютусловия дляповрежденияпеченочнойткани иразвитию аутоиммунныхзаболеваний. Аллергическиегепатиты развиваютсяпри парентеральномвведении сыворотки, вакцин, припищевой илекарственнойаллергии.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕРАССТРОЙСТВА
Посколькупечень выаолняеттакое огромное количество функций, то это требуетвысокого уровнякровоснабжения. нарушенияпеченочногокровотока (и притока и оттока крови) приводитк развитию гипоксии гепатоцитови их последующих гибелии замещенияих соединительнойтканью.
ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ
ОТТОКУ ЖЕЛЧИ
Сюдаможно отнестизакупоркужелчных путей, что приводитк желчной гипертензиии разрыву желчныхходов, повреждениюгепатоцитов.
ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗЗАБОЛЕВАНИЙПЕЧЕНИ
Работами Тареева и Давыдовскогоустановлено, что на любоеповреждающеевоздействиепечень отвечает стандартной реакцией, в которой можновыделить рядфаз:
продолжение
--PAGE_BREAK--
1.Фаза нарушенияэнергитикии биохимизма.
Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные субструктурыгепатоцитов- эндоплазматическийретикулум, митохондрии, лизосомы. (Рассказатьнарушениеметаболизмав гепатоците!!!).
2.Фаза регенерациипеченочнойткани.
Активирующийсигнал на восстановление массы печени воспринимаетсяне только гепатоцитами, но соединительно-тканнымиэлементами, следовательно, параллельноидут процессыобразованияи гепатоцитови соединительнойткани. Соотношениеэтих двух элементоврегенерациизависит от многих факторов: массы поврежденнойткани, уровняповрежденияпеченочнойдольки, активностипатологическогопроцесса впечени, условийкровоснабженияповрежденныхучастков паренхимы.
3.Фаза склероза.
Донастоящеговремени естественнонаучная классификацияболезней печенине разработана, так как не удаетсянайти единыйпринцип, наоснованиикоторого можнобыло бы сгруппироватьсявсе многообразиеболезней печени.
Трудностьзаключаетсяв том, что основные критерии систематизацииболезней — этиологический, патогенетический, морфологический, клинический- при болезнях печени взаимно переплетаются.С одной стороны, различные этиологические факторывызывают одини тот же клинико-морфологический тип пораженияоргана, а с другой- один и тот жепричинный факторответствененза различныеклинико-морфологическиеформы. Пример: много причин- гепатит; лекарства- гепатит, гепатоз ит.д.
Кроме того, одно заболеваниеможет проходитьопределеннуюэволюцию, переходяиз одной нозологической формы в другую. Пример: жировой гепатоз- хроническийгепатит — цирроз.
Впредлагаемой Вам классификационной схеме положены триобобщенныхкритерия: 1)этиологическийи патогенетический;2) морфологическийи 3) клинический.
КЛАССИФИКАЦИЯБОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
2А.БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ(нозологическиеформы): 1.ПОРОКИ положенияи формы печени. 2.ДИФФУЗНЫЕЗАБОЛЕВАНИЯПЕЧЕНИ:
1)Гепатиты (болезнивоспалительногохарактера):
— инфекционные;
— токсические(включая лекарственныеи алкогольные):
а) острые;
б) хронические.
2)Гепатозы (болезни дистрофическогои обменногоха-
рактера): — наследственные(обменные);
— токсические(включая лекарственныеи алкогольные).
а) острые;
б) хронические.
3)Циррозы;
4)Фиброз. 3.ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯПЕЧЕНИ:
1)Опухоли;
2)Абсцесс;
3)Кисты. 4.БОЛЕЗНИ СОСУДОВПЕЧЕНИ.
2Б.ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражениепечени придругих заболе-
2ваниях исостояниях): 1.Нарушениепечени прибеременности; 2.Поражениепечени приинфекциях иинвазиях:
1)Вирусные инфекции;
2)Бактериальныеинфекции;
3)Микозы;
4)Протозойныеинфекции;
5)Гельминтозы. 3.Поражениепечени при болезнях внутренних органов и
системныхзаболеваниях:
1)Желудка, кишечника, желчевыводящихпутей, поджелу-
дочной железы;
2)При сердечно-сосудистойнедостаточности;
3)Эндокриннойсистемы;
4)Органов кроветворения;
5)Соединительнойткани;
6)Саркоидозе.
Представленнаяклассификацияхорошо согласуетсяс перечнемболезней печени, включеннымв их стандартнуюноменклатуру, разработаннуюВсемирнойассоцией поизучению болезнейпечени.
Внастоящее время широкое распространение получил синдромальныйпринцмп классификациинарушенийфункции печени.
Выделяют следующиепеченочныесиндромы: z1.Цитолитическийсиндром; 2.Мезенхимально-воспалительныйсиндром, синдромповышенной активностимезенхимы, иммуновоспалительныйсиндром; 3.Холестатическийсиндром, синдром нарушения секреции и циркуляциижелчи. 4. Синдром портокавального шунтирования печени, синдром «отключения»печени, синдромпортальнойгипертензии; 5. Синдром печеночной недостаточности, гепатодепрессивной синдром, гепатопривныйсиндром; 6. Синдромрегенерациии опухолевогороста.
ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙСИНДРОМ
Цитолитическийсиндром возникаетвследствие нарушения структурыклеток печени, в первую очередьгепатоцитов. Эти поврежденияиногда ограничиваютсятолько клеточными мембранами, чаще распространяютсяна цитоплазмуи могут охватывать отдельныеклетки в целом.Все же главнымв цитоплазмеследуетсчитать нарушениепроницаемостиклеточныхмембран. Обычно наначальныхстадиях цитолизаизменяетсясостояниелипидного слоямембран (в частности, нарастаетперекисноеокисление липидов)и оболочкагепатоцитастановитсяболее проницаемой дляряда субстанций, в первую очередьвнутриклеточныхферментов.Важно подчеркнуть, что цитолизв типичной ситуации нетождественен некробиозуклетки. Когдацитолиз достигает степенинекробиозы, в клиническойпрактике пользуютсятермином«некроз».Цитолитическийпроцесс можетпоражать незначительноеколичество гепатоцитов, но нередко бывает более распространенным, захватывая огромное количествооднородных клеток.
Цитолиз — одиниз основныхпоказателейактивностипатологическогопроцесса впечени. Установлениепричин цитолизаиграет важную роль в пониманиисущностипатологического процесса.
Впатогенезе цитолитическогосиндрома важнуюроль играютповреждениемембран митохондрий, лизосом, зернистойцитоплазматическойсети и, собственноклеточноймембраны.
Поражениемитохондрий ведет к извращению процессов
— 41 -
окислительногофосфорилирования, вследствиечего падаетконцентрацияАТФ. Значительноеснижениеэнергопродукциисопровождаетсянарушениемструктуры ифункции.
Важнейшую рольв цитолитическомсиндроме играютгидролазылизосом. Приповреждениилизосомальныхмембран гидролазывыходят в цитоплазмуи оказывают деструктивное действие наорганеллыгепатоцитов. Но активациялизосомальныхгидролазпроисходитна позднихэтапах цитолитическогосиндрома.
Повреждениезернистойцитоплазматическойсети — характернаячерта поражениягепатоцитовпод воздействием различныхфакторов. Приэтом нарушаетсясинтез структурныхи функциональныхбелков.
Важнейшую роль в патогенезецитолитическогосиндрома играетпоражениеклеточноймембраны. оносопровождаетсякак быстройпотерей внутриклеточных компонентов- электролитов (впервую очередь калия), ферментов, которые выходят во внеклеточноепространство, так и повышение содержания в клеткеэлектролитов, присутствующихв высокой концентрации вовнеклеточнойжидкости (натрия, кальция). Внутриклеточная средарезко изменяется. Это ведет красстройству отдельных процессовв клетке. Приэтом особоезначение имеетповышение внутриклеточнойконцентрациикальция, котороеусугубляетпоражениеклеточныхмембран и органелл.Тонкие молеклярныемеханизмыповрежденияклеточныхмембран приразвитии цитолитическогосиндрома ещеизучаются. Невызывает сомнения, что различныеповреждающиефакторы оказывают при этом разное действие.Имеют местоПОЛ, денатурациябелка, нарушениекомпозициябелка, нарушениекомпозицииполисахаридови другие процессы.
остановимсяна значениеПОЛ в развитиицитолитического синдрома: 1. Таккак субстратомПОЛ являютсяненасыщенныежирные кислоты мембранных липидов, то усиление ПОЛменяет физико-химическиесвойства липидногослоя мембраныи тем самымусиливает еепроницаемость; 2.Образовавшиесяактивные кислородныерадикалы могутприводить к нарушению белковых структурклеточноймембраны, усугобляянарушенияпроницаемости;
— 42 -
Поэтипатогенетическомупризнаку различают несколько вариантовцитолитическогосиндрома: 1.Преимущественнотоксический(цитотоксический) цитолиз — прямоеповреждающеедействиеэтиологическогоагента: 1)вирусный; 2)алкогольный; 3)лекарственный. 2.Иммуноцитолиз- действиеэтиологическогоагента опосредуетсяиммунопатологическимиреакциями: 1)вирусное, алкогольноеили лекарственноепоражение; 2)аутоиммунный. 3.Гидростатическийцитолиз: 1) приразвитии желчнойгипертензии; 2) приразвитии гипертензиив системе печеночныхвен. 4.Гипоксическийцитолиз (синдром«шоковой печени»и др.); 5.Опухолевыйцитолиз; 6.Нутритивныйцитолиз: 1) при резком дефицитеэнергетическойценности пищи(об-
щееголодание); 2) при выраженномдефиците отдельныхкомпонентовпитания
(недостатокцистита, альлфа-токоферолаи т.д.).
ИНДИКАТОРЫцитолитическогосиндрома: аминотрансферазы, изоцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназа.
МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙСИНДРОМ
Большинствоострых, а такжеактивных хроническихзаболеванийпечени протекаютне только сцитолитическим синдромом, но и с повреждениеммезенхимы истромы печени, что и составляетсущностьмезенхимально-воспалительногосиндрома.
Вразвитии этого синдрома большая роль принадлежит взаимодействиюмезенхимальнойсистемы с поступающими вредноснымивеществамии микроорганизмамииз кишечника.Часть из нихявляются антигенами. Антигенная стимуляция кишечного происхождениянаблюдается и внормальныхусловиях, ноособо значительныхразмеров онадостигает припатологических сос-
— 43 -
тояниях.
Антигеннаястимуляция, естественно, касается нетолько элементовпечени, болеетого, в нормальныхусловиях еевнепеченочныйкомпонентнемного превосходитпеченочный. Однако примногих заболеваниях печени резковозрастаетроль печеночногокомпонента. Наряду с «традиционными» участниками (купферовскими клетками и пр) антигенногоответа активная рольв его возникновениипринадлежит лимфоцитрано-плазматическими макрофагальнымиэлементами, входящих винфильтраты, преждевсего, портальныхтрактов.
Врезультатереакции мезенхимальныхэлементов, атакже компонентовмощных инфильтратов, локализованныхв портальных трактахи самих дольках, возникаютразличныенарушения гуморальногои клеточногоиммунитета.
Мезенхимальновоспалительныйсиндром являетсявыжением процессовсенсибилизациииммунокомпетентныхклеток и активацииретикуло-эндотелиальной системы в ответна антигенную стимуляцию.ММезенхимально-воспалительныйсиндром определяет активностьпатологического процесса, егоэволюцию ипредставляетсобой сложнуюбиологическуюреакцию приспособительногохарактера, направленную на устранениесоответствующих паогенныхвоздействий.
Следствиемантигенной стимуляции иммунокомплектных клетокявляется иммунныйответ, которыйпредставляет собой результаткооперативного взаимодействия Т, В-лимфоцитови макрофагов.иммунноый ответобеспечиваетлокализацию, разрушениеи элиминациюагента, несущегочужеродныедля организма антигены.
ИНДИКАТОРЫмезенхимально-воспалительного синдрома: осадочныереакции (тимоловаяи сулемоваяпробы), иммуноглобулины, антитела ктканевым иклеточнымэлементам(нуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные), бета-2-микроглобулин, оксипролин-пролин, проколлаген-111-пептид.
ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙСИНДРОМ
Холестатическийсиндром характеризуется либо первичным, либо вторичнымнарушениемсекркции желчи.Под первичным
— 44 -
нарушениемсекркции желчи подразумевают повреждениесобственножелчесекретирующихмеханизмовгепатоцитов. Вторичное нарушениесекреции желчи развиваетсяв случаях желчнойгипертензии, которая в своюочередь связана с препятствиями нормальномутоку желчи вжелчевыводящихпутях. Вклиническомплане следуетразличать двавида холестаза: 1.Желтушный(более 95% всехслучаев холестаза); 2.безжелтушный(несколькоменее — 5% случаев).
Покане общепризнаносуществованиебезжелтушнойформы холестаза.Безжелтушныйхолестаз — предстадияжелтушногохолестаза, например, при первичномбилиарномциррозе безжулташнаястадия можетдлиться многомесяцев и дажелет.
Изучение патогенеза холестатическогосиндрома показывает, что секрецияжелчи требуетот гепатоцитабольшой затратыэнергии и содружественнойчеткой работыпластинчатого комплекса, лизосом, эндоплазматическойсети и мембраныбилиарногополюса клетки. Нормальнаяжелчь включает: 0.15% холестерина,1% желчно-кислыхсолей, 0.05% фосфолипидови 0.2% билирубина.
Нарушениенормальныхсоотношенийкомпонентовжелчи делаетневозможным образованиежелчной мицеллы, а только мицеллаобеспечиваетоптимальноевыведение изгепатоцитоввсех составляющих, так как большинство этих компонентовплохо растворимыв воде. Ряд причинспособствует нарушению нормальныхсоотношенийкомпонентовжелчи. Чаще вих основе лежатпатологическиесдвиги в обменехолестерина.Гиперпродукцияхолестеринавозникает поразным причинам: 1.Гормональныенарушения: — гиперпродукцияплацентарных(гормонов); — гиперпродукциятестостерона; — гипер- илигипопродукцияэстрогенов. Например, 3 триместрбеременности, при приеме оральных контрацептивов, лечение андрогенами. 2.Нарушениенормальнойпеченочно-кишечнойциркуляциихолестерина, желчных кислоти других липидов. Например, наиболеечастой причиной бывает подпеченочная желтуха.
Потем же причинамв тесной связис гиперхолестерине-
— 45 -
миейпроисходитгиперпродукцияжелчных кислот. Естественно, этокасается первичных, то есть вырабатываемыпеченью желчныхкислот — холевойи хенодезоксихолевой. В этой ситуации наиболееинтенсивнопродуцируетсяхенодезоксихолевая кислота, избыток которойсам по себеспособствуетхолестазу.
Рядфакторов (вирусный гепатит, алкоголь, ряд лекарств)вызывает развитиехолестатическогосиндрома, ноточныймеханизм еговозникновенияясен не во всехдеталях.
Желтушныйхолестатический синдром представлен тремя разновидностями: первые двакасаются внутрипеченочного холестаза, третья — внепеченочного, традиционноименуемогообтурационнойжелтухой.
Приобеих разновидностяхвнутрипеченочногохолестаза нарушаетсясекреция холестерина, желчных кислоти билирубина вжелчных капиллярах. Происзодитэто в результателибо прямогонарушениясекреции желчигепатоцитом (1-й тип), либо нарушенииреабсорбции воды и другихпреобразованийжелчи в мельчайшихжелчных ходах(2-й тип).
Основнымифакторами патогенезавнутрипеченончногохолестазана уровне гепатоцитовявляются: а)снижениепроницаемостимембран, в частности, при нарастаниив них соотношенияхолестерин/фосфолипидыи замедление скоростиметаболическихпроцессов; б)подавление активности мембраносвязанных ферментов (АТФ-азы и других, принимающихучастие в процессахтранспортачерез мембрану); в)перераспределенеие или снижениеэнергетическихресурсов клеткисо снижениемэнергетического обеспечения экскреторнойфункции; г)снижение метаболизмажелчных кислоти холестерина.
Характернымипримера холестаза1-го типа являютсягормональные, лекарственные(тестостероновые)жнлтухи.
первичнымпатогенетическим звеном внутрипеченочного холестазана уровне желчныхходов является, по видимому, нарушениеэкскреции протоковойфракции желчи. Это может быть связанос токсическимдействиемкомпонентовжелчи, в частности, литохолевойкислоты, котораяразобщаетокислительное фосфорилированиеи ингибируетАТФ-азу и темсамым блокирует
— 46 -
транспортэлектролитов.Блокировкаможет нарушатьформированиеи экскрециюжелчи на уровнежелчных ходов, так как протоковаяфракция желчи формируется в основном изжидкости, обогощеннойэлектролитами. Это может привести к сгущению желчии образованиютак называемыхжелчных тромбов.
Примером холестаза2-го типа является аминозиновая, медикаментознаяжелтуха.
3-ийтип представлентак называемой внепеченочной, а точнее, подпеченочным холестазо исвязан с непеченочнойобтурациейжелчных путей: он возникаетв результатемеханическогопрепядствия в областипеченочногоили общегожелчного протоков.Классическимпримером такойразновидностиявляется сдавлениеопухольюпаралатеральнойзоны или закупоркакамнем общегожелчного протока. особенно выраженный и длительный холестазприводит ккомплексуметаболическихнарушений — холемии.
ИНДИКАТОРЫхолестатическогосиндрома: щелочнаяфосфотаза, кислая фосфотаза, 5-нуклеотидаза, повышение желчных кислоти холестеринав крови, билирубинемия.
СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ
Портальнаягипертензия- повышениедавления вбассейне второйвены, связаннойс наличиемпрепятствияоттоку крови (блок).В зависимостиот локализацииблока выделяютследующиеформы поратльнойгипертензии: 1.Постгепатическую(надпеченочную)- связана спрепятствием вовнеорганныхотделах печеночныхвен или в нижней полой венепроксимальнееместа впаденияв нее печеночнойвены.
2Примеры: 0синдром Бада-Киари, врожденноемембранозноезаращение нижней полойвены, первичныесосудистыеопухоли (лейомиома идругие), повышениедавление внижней полой венепри сердечнойправожелудочковойнедостаточности. 2.Внутрипеченочную- связана с блокомв самой печени.
продолжение
--PAGE_BREAK--
2Пример: 0 циррозыпечени, хроническийалкогольныйгепатит, веноокклюзионнаяболезнь и т.д. Внутрипеченочныйблок в своюочередь подразделяетсяна: а)постсинусоидальный(пример выше);
— 47 -
б)парасинусоидальный(хроническийгепатит, массивнаяжироваяпечень); в)пресинусоидальный(гепатоцеребральнаядистрофия, первичныйбилиарныйцирроз, метостазыа печени и другие); 3.Прегепатическую (подпеченочную)- связана спрепятствием встволе воротнойвены или еекрупных ветвей.
2Примеры: 0тромбоз воротнойвены, сдавлениеворотной вены опухолью и т.д.
Основнымпатогенетическимфактором синдрома портальной гипертензииявляется механическоепрепятствиеоттоку крови.
Наиболее характерноеследствиепортальнойгипертензии — образование колатералеймежду бассейномвортной веныи системнымкровотоком.
Припрегепатическойпортальнойгипертензииразвиваются портальныеаанастомозы, восстанавливающиеток крови изотделовпортальнойсистемы, расположенныхниже блока, вовнутрипеченочныеветви портальнойсистемы.
Привнутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозыобеспечиваютотток кровииз системыворотной вены вобход печенив бассейн верхнейили нижнейполой вены.
Шунтированиекрови в обходпеченочнойпаренхимы посутиозначает частичноефункциональноеотключениепечени, последствиякоторого дляорганизмавесьма многообразны. К важнейшимиз них относятся: 1.Бактериемия(результатвыключенияРЭС печени), обусловливающаяповышенныйриск «метастатической»инфекции. 2.Эндотоксемия. 3.Гиперантигенемия — перегрузкаантигеннымматериаломкишечногопроисхожденияиммунной системыорганизма.
Сповышениемдавления вворотной венесвязана и образованиеасцита. Чаще он встречаетсяпри постгепатическойи внутригепатическойпортальнойгипертензии.
Какиеже факторыспособствуютобразованиюасцита? 1.Повышение лимфопродукциив печени, связанноес блокадой оттокавенозной кровииз печени.
— 48 -
2. Падение коллидно-осмотическогодавления плазмы, связанное, в первую очередь, со снижениемсинтеза альбуминов печенью. 3.Изменениегормональногообмена — вторичныйальдостеронизм. 4.Нарушение функции почек, связанное снарушениемоттока кровииз почек.
СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙНЕДОСТАТОЧНОСТИ
Понятие «недостаточность» до настоящего времени не имеетудовлетворительногоопределния.Применительнок печени этимтермином обычнообозначаютразличныестепени поврежденияоргана с выпадениемего функции, приводящихк ухудшению общегосостоянияорганизма.
«Недостаточность»в общем виде можно определитькак состояниепри которомимеется несоответствие между потребностямиорганизма ивозможностямиоргана.
термин «печеночноаянедостаточность»в настоящеевремя служитдля обозначенияразных состояний, порой несопостовимых.Так, Х.Х.Мансуров(1972) под печеночной недостаточностьюпонимает нарушение какой-то одной или нескольких функцийпечени. Другиеавторы (Шерлоки др.) с печеночной недостаточностьюобязательно связывают появление мозговой симптоматикиили неврологическихсимптомов, третьи — только развитиепрекоматозногоили коматозногосостояния. А.Ф.Блюгер(1975) под печеночной недостаточностью понимает как собственнопеченочные, так и вторичныецеребральныерасстройства.
ПРИЧИНЫ, вызывающиеразвитие печеночнойнедостаточности, можно объединитьв пять групп: 1.Заболеваниепечени — острыеи хроническиегепатиты, портальный, постнекротическийи билиарный циррозы печени, альвикоккоз, злокачественные новообразования печени и другие.Печеночнаянедостаточностьявляется основнымпроявлениемперечисленныхстраданий, определяетих клиническуюкартину и изменениябиохимическихпоказателей. 2.Обструкцияжелчных протоков- желчекаменнаяболезнь, опухольпеченочногоили общего желчного протоков, опухоль
— 49 -
илистеноз фатеровасоска, опухольголовки поджелудочной железыи другие. Повышениедавления вжелчных протокахприводит кразвитию желчнойгипертензиии нарушению секреции гепатоцитами. Этов свою очередьприводит кнарушениюкрово- и лимфообращенияв печени, изменениям органной микроциркуляции. Вся совокупность указанных факторов ведет к развитию дистрофическихизменений вгепатоцитахи билиарному циррозупечени. 3.Заболеваниядругих органови систем — сосудов и сердца, системныезаболеваниясоединительнойткани, эндокринныеи инфекционныеболезни. Вбольшинствеслучаев печеночнаянедостаточностьвозникаетпри хроническомтечение такихзаболеваний. 4.Отравлениегепатотопнымтоксическимивеществамичетыреххлористый углерод, бензол, фторотан, яды грибов идругие. нередкотоксическимивеществамиявляются относительноиндифферентныелекарственныепрепараты(антибиотики, аминазини др.). 5.Экстремальныевоздействияна организм- обширные травмы, ожоги, шок, обширныекровопотери, массивноепереливание крови, тяжелые гнойныеосложненияи другие.
Приразвитии печеночнойнедостаточностив клинической практикенаибольшийудельный весимеют 1, 2 и 3 группыпричин.
Многообразиефункций печении их раздельноеповреждениеделает необходитмиымпри определении«печеночная недостаточность»уточнять комплекспораженныхфункций. Наоснованииэтого синдромомпеченочнойнедостаточностиможно разделитьна несколькоформ: 1.Печеночно-клеточнаяжелтуха. Воснове изменений лежит возвращениебилирубинав кровь послеего кньюгациии нарушениезахвата свободного билирубинагепатоцитами.Такие измененияпроисходятиз-за нарушенийсамих гепатоцитов.В отличии отхолестаза припеченочно-клеточнойжелтухе нетизменения вобмене липидов. 2.Преимущественноенарушениебелковосинтетическойфункции.
— 50 -
Воснове поражениялежит нарушениеобразованиябелков (в частности, альбуминов)и нуклеиновыхсоединений, играющих роль коферментов и обеспечивающихнормальныйобмен веществв организмепроисходятрезкие изменения: снижается содержаниеальбуминовв плазме и, следовательно, снижаетсяонкотическоедавление плазмы; повышаетсяуровень свободныхаминокислот, аминного азота, развиваетсяаминоацидурия. 3.Геморрагическийдиатез. Воснове геморрагическихрасстройствлежит нарушениесинтеза прокоагулянтов. Определеннуюроль играеттакже недостаточнаяинактивацияфибринолиза. В крови снижается количествофибриногена, протромбина, проакцилирина, проконвертина, плазминогена; повышаетсяуровень свободных аминокислот, аминного азота, развиваетсяаминоацидурия.
Печеночнаянедостаточность может сопровождатьсянарушениемподавляющего большинства функций, такое состояние обозначаюттермином «субтотальная печеночная недостаточность».
З.И.Гальперинотдельно выделяетГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНУЮили ПЕЧЕНОЧНО-МОЗГОВУЮНЕДОСТАТОЧНОСТЬ.
Прогрессированиепатологического процесса в печени приводитк развитиюновой клиническойсимптоматики, выражающейсяв появлении комплекса психическихи неврологических расстройств, потери сознанияс развитиемкоматозногосостояния.
Большинствоавторов (ХазановА.М., МансуровХ.Х.) выделяютдве основныеформы гепатоцеребральнойнедостаточности, называя еепеченочной: 1.Эндогенная, при которойроль принадлежитнарушениямв самойпечени припоражении еепаренхимы (печеночно-клеточнаянедостаточность). 2.Экзогенная(порто-кавальная), обусловленная в основном сбросом богатой аммиакомкрови в общийкруг кровообращения. Развиваетсяпри выраженнойпортальной гипертензии, когда большая частьпортальнойкрови сбрасываетсячерез порто-кавальныешунты в общийкровоток.
— 51 -
Подавляющеечисло гепатологов разделяют гепатоцеребральнуюнедостаточность на три стадии, выделяя в каждойиз нихглавные признаки: 1 стадия- стадия эмоционально-психическихрасстройств. 2 стадия- стадия неврологическихрасстройств с нарушением
сознания. 3 стадия- стадия отсутствиясознания (комы).
Механизмыразвития печеночннойкомы носятсложный характери изучены далеконе полностью. Современноепредставлениео печеночнойкоме возниклона основаниипредставления отой важнойроли, которуюпечень играет в обезвреживании различныхвеществ, поступающихиз кишечникав кровь.
Общепризнано, что клиническаякартина комыопределяетсятоксическимповреждениемголовногомозга. Однако, какие именнохимическиевеществаобусловливаютэто повреждение и образуютсяли они внеголовного мозгаи проникаютв спиномозговуюжидкость илиобразуютсяв самом мозгу, остается не сным.
Большинствогипотез обсуждают нарушения метаболизма аммиакав патогенезекомы. Аммиакобразуетсяво всех тканях, гдепроисходитобмен белкови аминокислот.Однако наибольшее егоколичество поступает в кровеносное русло из желудочно-кишечноготракта.
Помимо этого, при печеночнойкоме наблюдаетсяувеличениесодержаниев крови другихвеществ, возникающихв процессебелковогообмена: аминокислоти продуктових обмена — фенолов, индолов, амино; производныхпировинограднойи молочнойкислот — ацетоинаи 2,3-бутиленгликоля.
Убольных печеночнойкомой отмечаетсязначительноеповышениесодержанияв крови низкомолекулярныхжирных кислот- масляной, капроновой, валериановой, которрые такжерассматриваютсякак церебротоксическиесубстанции.
Припеченочнойкоме наблюдаетсяповышениесодержанияв кровипрямого и непрямогобилирубина, конъюгированныхи неконъюгированныхжелчных кислот, особенно, хенодезоксихолевой.
Обсуждаетсязначение нарушенияэлектролитногообмена и кислотно-основногоравновесияв патогенезепеченочной комы.
— 52 -
Приэкзогенной коме отмечаютгипокалиемиюи снижениевнутриклеточногоуровня калия, гипокалиемический внеклеточный алкалозв сочетаниис внутриклеточнымацидозом. Считают, что этоспособствуетусилению токсическогодействия аммиака.
Таким образом, при гепатоцеребральнойнедостаточности имеетместо накоплениев крови различных церебротоксических веществ.Для экзогенной комы характернонарастаниеуровня аммиака, для эндогенной- других промежуточныхпродуктов обменавеществ. Для экзогенной характернонарастаниеуровня аммиака, для эндогенной- других промежуточныхпродуктов обменавеществ: ароматических и серусодержащихаминокислот, пировиноградной, молочной, кетоглутаровойи лимоннойкислот, ацетона,2,3-бутиленгликоля, низкомолекулярныхжирных кислот.
Впоследнее времянакопилосьдостаточноданных, раскрывающихвзаимоотношенияпечени и головногомозга. Результатыэтих исследованийв основноммогут быть сведены к трем наиболеераспространеннымв настоящеевремя концепциям, которыепытаются объяснить механизмы церебральных нарушений припеченочнойкоме:
1. теория ложныхмозговыхпереносчиков.
2. Теория сниженногоэнергометаболизма.
3. Теория прямогомембранногонейроэффекта.
Согласно ПЕРВОЙтеории, в качествеложных мозговыхпереносчиковвыделяют: биогенныеамины — октопамин, бета-фенилэтиамин; некоторыенизкомолеклярныежирные кислоты- масляная, валериановая, капроновая; аминокислоты- фенилаланин, триптофан.Указанные соединения при печеночнойкоме могут аккумулироватьсяв центральной нервной системе, вытесняя нормальныенейромедиаторы, и блокироватьгенерацию ипроведениенервных импульсов.
Согласно ВТОРОЙтеории — теориисниженногоэнергометаболизма, при печеночнойкоме происходитснижение потребления кислородаклетками головногомозга, что приводитк снижению образованияэнергии в формеАТФ. Кроме того, отмечаетсяповышениеактивностиферментовкласса АТФ-аз. А также, имеет местонарушениевключения пировиноградной кислоты в цикл Кребса, что в еще большейстепени усугубляетэнергодефицит. Такимэффектом обладаетаммиак иальфа-кетоглутароваякисло-
— 53 -
та.
ТРЕТЬЯ теория- теория прямогомембранногонейроэффекта, связана с действиемцеребротоксиновна трансмембранный потенциалнервных клеток путем изменения активности натрий-калиевойАТФ-азы, что может привести в входу внутрь клеткиизбытка натрияи калльция.
ЖЕЛТУХИ
ПодЖЕЛТУХОЙ понимаютжелтое окрашиваниекожи, склер и слизистыхоболочек врезультатепропитываниятканей желчными пигментом- билирубином.Желтуха, связаннаяс гипербилирубинемией, является истиннойжелтухой. Гораздореже встречаются такназываемыеложные желтухи.Их основныепричины: 1)прокрашивание покровных тканей лекарствами (акрихин и другие), 2)прокрашиваниепокрововестественнымипищевыми красителями (морковь, тыкваи т.д.).
Предлагаю Вамделение желтух, представленноев монографии А.И.Хазанова: 1.Надпеченочные(гемолитическиеанемии). 2.Внутрипеченочные: — паренхиматозно-микросомальные(синдром Жильбера), — паренхиматозно-цитолитические(острые гепатиты, хрони-
ческие активныегепатиты, обострениециррозов печени,
«шоковая печень»), — паренхиматозно-экскреционные(синдром Дабина-Джонсона), — паренхиматозно-холестатические (острый лекарственный
гепатит с холестазом- тестостероновый), — канализационно-холестатический(острый вирусный, алко-
гольный гепатитыс холестазом, первичныйбилиарный ге-
патитс холестазом, первичныйбилиарныйцирроз печени). 3.Подпеченочные(канализационно-обструкционные).
Патофизиологиягипербилирубинемии
(желтуха).
Посколькубилирубинобразуетсяпри распадегема, он забираетсяиз крови печенью, в печени коньюгируетсяс глюкуро-
— 54 -
новойкислотой и ввиде в видеконьюгированногобилирубина выделяетсяв желчь, а такжепри заболеванияхпечени появляетсяснова в кровив больших количествах(рис.34.18), причем длявозникновениягипербилирубинемиипредлагается5 основных механизмов: 1.Избыточнаяпродукциябилирубина; 2.Уменьшениепоглощениябилирубинапеченью изкрови; 3.Уменьшениеконьюгациибилрубина сглюкуроновойкислотой в печени; 4.Нарушениепеченочнойсекрецииконьюгированногобилирубина вжелчь; 5.Повышенноеобратное выведениебилирубина из гепатоцитов и/илижелчных капилляров.
Нормальныйуровень билирубина в плазме составляет 0.3-1.0мг/дл (5-17 мкМ/л) иу здоровыхлюдей структурно он предстваляетсобой неконьюгированныйбилирубин. Еслиуровень вплазме неконьюгированногобилирубинасоставляетот 1 до 14 мг/дл(17-68 мкМ/л), то этоявляется причинойгемолиза и/или нарушенийфункций печени. Если уровеньбилирубинапереходит уровень4 мг/дл (68 мкМ/л), то это являетсясвидетельством нарушенияфункции печени, независимоот того, имеетли место одновременногемолиз илинет, посколькумаксимальнодостижимаяскорость образованиябилирубина(8-кратная норма)не можетприводить кпоявлению болеевысокого уровняв плазме неконьюгированногобилирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л)(4). Хотя при остромгемолитическомкризе образованиебилирубинаи, таким образом, уровень неконьюгированного билирубинав плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л)(например, присерповидноклеточнойанемии или при пароксизмальнойночной гемоглобинурии).
Неконъюгированнаягипербилирубинемия.
Неконъюгированнаягипербилирубинемияможет наблюдается при: 1.возросшемобразованиибилирубинавследствиегемолиза или
неэффективногоэритропоэза; 2. принарушениипоглощениябилирубинапеченью; 3. принарушенииконъюгациибилирубинав печени.
— 55 -
Повышенноеобразованиебилирубина.
Повышенноеобразованиебилирубинаможет иметьместо при гемолизеили при, такназываемой, шунтовойбилирубинемии.
Гемолиз. В нормеежедневноразрушаетсяоколо 1% циркулирующегообъема крови(около 50 мл) и, таким образом, около 7 ггемоглобина.Поскольку из1 г гемоглобина, то при физиологическихусловиях ежедневноиз гемоглобинаобразуетсяпримерно250-300 мг билирубина(78). Благодаряпричинам, описаннымвыше, повышенноеобразованиебилирубинав плазме при гемолизенезначительно. Хотя для гемолитическойжелтухи повышение неконъюгированногобилирубинаявляется характерным, такжеконцентрацииконъюгированногобилирубина(
Шунтоваягипербилирубинемия.
Частьсуточногооборота происходитне из распадагемоглобиначистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпадагема или гемопротеинов)или из костногомозга (посредствомраспада гема, который неиспользуетсядля эритропоэзаили посредствомраспада незрелыхклетое красногоряда). Это, так называемый, «рано маркированный»билирубин(шунтовыйбилирубин) (72)может составлятьдо 25% ежедневногооборотабилирубина, причем 22% падаетна печень вкачестве источникабилирубина и только 3% накостный мозгвследствие неэффективногоэритропоэза.
продолжение
--PAGE_BREAK--
Принекоторых болезнях, какталассемия, пернициозная анемия, или врожденнаяэритропоэтическая порфирия или при болеередкой идиопатическойдизэритропоэтическойжелтухе можетвозрастатьнеэффективныйэритропоэз, так что увеличенный распаднезрелых клетокэритропоэзаможет приводитьк возрос-
— 56 -
шемуобразованию«рано маркированного»билрубина сповышениемнеконъюгированного билирубина в сыворотке(шунтовая гипербилирубинемия).Не только повышеннаяпродукциябилирубина являетсяпричиной подъема неконъюгированного билирубинав крови, а также нарушениепоглощениябилирубинапеченью и нарушениеконъюгациибилирубинаявляются причинамихронической неконъюгированнойгипербилирубинемии.
Нарушениепоглощенияпеченью билирубина.
Хотямногочисленныемедикаментымогут взаимодействовать впечени с билирубиномв процессепоглощения, наиболее частымнарушением поглощениябилрубина впечени являетсясиндромЖильберта.
Синдром Жильберта (юношеская перемежающаясяжелтуха). Этотсиндром характеризуется легкой, хронически-перемежающейсядоброкачественнойнеконъюгированнойгипербилирубинемиейбез билирубинуриии без признаковзаболеванияпечени (34).
Частота этогосиндрома составляет3-7%, причем, мужчины болеютчаще, чем женщины. Желтуха обнаруживаетсяво время 2-гоили 3-го десятилетияжизни. Толькоу 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированнаягипербилирубинемиянаблюдаетсятолько в связи с ограничениямипитания, например, послеопераций. Гистологияпечени, заисключениемсходного с липофусциномпигмента, необнаруживаеткаких-либоаномалий. Концентрациинеконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6мг/дл (103 мМоль/л)и во многихслучаяхдаже ниже 3 мг/дл(51 мМоль/л), ониежедневноподвергаютсяколебаниям.Для синдромаЖильбера характереннеобъяснимый подъемнеконъюгированногобилирубинав 2-3 раза после длительногоголодания втечении 48 часов(90).
Внутривеннаяинъекция никотиновойкислоты (50 мг), котораяконкурирует за поглощение билирубинапеченью (28) и такжето нарушаетглюкуронированию билирубина, приводит у больныхс синдромомЖильбера к2-3-х кратномуповышению неконъюгированногобилирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровеньжелчных кислотв сыворотке, обычно нормальны, за исключениемлегкого нарушения клиренса бромсульфаминаи индоциановогозеленого. Причинаповышения не-
— 57 -
конъюгированногобилирубинав сывороткепри синдромеЖильберасостоит в дефектепеченочногопоглощениябилирубинав печени, поскольку притаком синдромеотмечаетсяпонижение активностибилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы(79).
Нарушениепеченочной конъюгациибилирубина.
Вдополнениек синдрому Жильбера существуют еще два другихврожденныхзаболевания, при которыхнеконъюгированный билирубинв плазме повышаетсяили вследствиеполного недостаткабилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-НаджараI типа) или вследствие уменьшенной активности этогофермента (синдромКриглер-НаджараII типа).
Физиологическаяжелтуха новорожденных.
Почтиу каждогоноворожденногообнаруживаетсямежду 2-м и5-м днем жизнифизиологическуюпереходящуюнеконъюгированнуюгипербилирубинемию, поскольку уплода имеетместо переходбилирубиначерез плаценту, после рожденияноворожденный долженсам освобождатьсяот билирубинапосредством глюкуронирования.Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза толькочерез несколькодней послерождения обнаруживаетполнуюактивность, то после рождения, обычно, билирубиннарастаетдо 5 мг/дл (85 мкМоль/л).Если у новорожденныходновременнонаблюдаетсягемолиз, тоэто сопровождаетсяповышением неконъюгированногобилирубинав базальныеганглии мозга, и, такимобразом, к ядернойжелтухе.
Синдром Криглер-НаджераI типа (врлжденная негемолитическаяжелтуха) (19) характеризуетсяполным арожденнымотсутствиембилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазыпри еще нормальнойфункции печени, причем, такдеобсуждаетсявопрос об измененияхв эндоплазматическомретикулумаи, таким образом, оботсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы(63). По этой причинеу таких больныхв печенине обнаруживаетсябилирубинглюкуронид; в соответствиис чемв желчи не появляетсябилирубин, поэтой причинеобразуетсябесцветная желчь. Неконъюгированныйбилирубин всывороткеповышаетсядо 18-50 мг/дл (310-850мкМоль/л), такчто, какправило, эти новорожденные, несмотря нафототерапиюв
— 58 -
течение1-го года жизниумерают вследствиеядерной желтухи.
ПрисиндромеКриглер-Наджаратипа типа II, вотличие от типаI, не не обнаруживаетсяотсутствияактивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некотороеее уменьшение.Поэтому картиназаболевнаия выражена не так тяжело; концентрациив сывороткенеконъюгированногобилирубиналежат между6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутствуютневрологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствиеиндукциибилирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Можетиметь месторезкое падениенеконъюгированногобилирубина вплазме до значения4 мг/дл (68 мкМоль/л).
НАСЛЕДСТВЕННЫЕОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ
(ферментопатическиегипербилирубиненемии)
Наследственныепеченочныенарушениясекреции
конъюгированногобилирубина.
Кважнейшим наследственнымжелчным нарушениямсекреции впечени дляконъюгированногобилирубинаотносятся: 1.синдром Дабин-Джонса; 2.синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса(хроническаяидиопатическаяжелтуха)(22)характеризуетсямягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейсяжелтухой сконъюгированнойгипербилирубиненмией, билирубинуриейи очень часто отложением черного пигментав клетках печени.Черная окраскапечени обусловлена отложениемпигментапреимущественнов гепатоцитах, а также в незначительнойстепени вкупферовскихклетках. Этотпигмент обусловленотложениемв лизосомахполимерныхметаболитовадреналина(88), посколькужелчная экскрецияметаболитовадреналинанарушена.
Гипербилирубинемияможет иметь место при рождении, в пубертатномпериоде, илипосле 20 лет, причемконцентрация билирубинав сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л).Гипербилирубинемияхарактеризуется преобладанием конъюгированногобилирубина, преобладаютбилирубиндиглюкурониды(74), но также наблюдаетсяповышениенеконъюгированного
— 59 -
билирубина. Повышение доли неконъюгированногобилирубинав плазмеотражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшениепеченочнойдеконъюгациибилирубинглюкуронида(35).
Времяжизни эритроцитови обычные тестыфункции печени, какправило, нрмальны.Напротив, желчнаясекреция конъюгированногобилирубинаи бромсульфолеина(ВSР) сильно ограничены.Поскольку желчная секреция рентгеновскихконтраствных такженарушена, топри оральнойхолицистографии, как правило, желчный пузырьне виден (36).
Поуменьшениюбилиарнойсекрецииконъюгированногобилирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчныйпузырь синдромДубин-Джонсарассматриваетсякак первичныйдефект транспорта органических анионов в области мембранжелчных канальцеввследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Ротора(75) характеризуетсяхроническойфлуктурирующейумереннойконъюгированнойгипербилирубинемией(концентрациябилирубина2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л)в юношеском возрастеи в отличие отсиндромаДубин-Джонсонане обнаруживаетпри функцияхотложенийпигментов(таб.34.7). В последующеймпри синдромеРотора, в отличиеот синдромаДубин-Джонсона, представляетсявозможнымобнаружениежелчного пузыряс помощьюконтрастныхвеществ. Плазменныйклиренс внутривенно введенногобромсульфалеинаи индоциановогосинего замедлен, нов отличие отсиндромаДубин-Джонсонане происходитрефлексаконъюгированногобромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеинав крови в течение90 минут послеинъекции красящеговещества. Вкачестве причинысиндрома Ротора,-который, как и в случаесиндромаДубин-Джонсона- наследуется аутосомальнорецессивно, принимаетсядефект печеночногопоглощениябилирубинаи других органическиханионов.
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу. Мужчиныболеют чащев 2-4 раза, чемженщины. В патогенезе заболеванияиграют роль: 1.Нарушениетранспортнойфункции белков, доставляющихнепрямойбилирубин кгладкой эндоплазматическойсети гепато-
— 60 -
цитов.К ним относятсяглютатионтрансфераза, протеины Х и У. 2.Снижение функцииглюкуронилтрансферазы. 3.Некоторое снижение экскрециипрямого билирубинаиз гепатоцита.
Клиническиеварианты синдромаЖильбера: 1. СиндромМейленграхта- гипербилирубинемия, возникающаяв периодполового созревания. 2. СиндромКалька — гипербилирубинемия, возникающая после перенесенноговирусногогепатита.
СИНДРОМКРИГЛЕРА-НАДЖАРА
Возникает у лиц с наследственнымнедостаткомглюкуронилтрансферазы.При этом наблюдаетсянарушение преобразованияв гепатоцитахдругих субстратов: кортикостероидов, салицилатови других.
Известны дватипа заболевания: 1.Аутосомно-рецессивнаяпередача, резкоеограничениебилирубина в желчи, билирубинемиядостигаетогромных размеров, что может привести к развитию ядерной желтухи. По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует полностью. 2.Аутосомно-доминантнаяпередача, почтинормальноесодержаниебилирубинав желчи, относительноневысокаябилирубинемия. По-видимому, гепатоцитыне способныприсоединять вторуюмолекулу глукуроновойкислоты кмоноглюкуронид-билирубину.
Гипербилирубинемияпри гепатоцеллюлярной
желтухе
Призаболеванияхпечени с диффузнымиизменениямипаренхимыпечени, пригепатите илипри циррозе печени, преимущественнов плазме увеличиваетсяконъюгированныйбилирубин, хотятакже повышаетсяи неконъюгированный билирубин, посколькуможет бытьзатрудненопеченочноевыведениенеконъюгированногобилирубина. Повышениеконъюгированногобилирубина вплазме при гепатоцеллюлярных заболеванияхосновывается,
— 61 -
вероятно, на нарушениибилиарноговыведения с регургитацией конъюгированногобилирубинаиз гепатоцитовв плазму, причем механизмперехода билирубинав плазму неясен(79).
Гипербилирубинемияпри холестазе.
Подхолестазом понимают нарушения в секрециижелчи, вызванныеили механическойобструкциейпотока желчи (запорнаяжелтуха: внутрипеченочнаяи/или внепеченочнаябилиарная обструкция)или на уровнегепатоцитовв связи с каналикулярнымлокализованным образованиемжелчи (внутрипеченочныйхолестазбез обструкции)(68,76).
Гипербилирубинемияпри застойнойжелтухе
(внутрипеченочнаяи/или внепеченочнаябилиарная
обструкция).
Внепеченочнаябилиарнаяобструкция, которая можетбыть вызваназастоем различногогенеза (желчныйкамень, опухоль, воспалительнаяинфильтрацияжелчных путей, заболеванияжелчныхпутей, заболеванияподжелудочнойжелезы и т.д.) между сосочкоми печеночнымпротоком, характеризуетсяповышением щелочнойфосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных кислот, также главнымобразом концентрацииIg A, холестерина илипопротеиновв сыворотке. При изолированном перекрытии печеночногопротока невозникаетжелтуха, посколькувыделениебилирубинаобеспечиваетсячерез другой печеночный проток.При закупоркеобщего печеночногопротока, Ductus choledochus илисосочка, в сывороткеповышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенныйуровень билирубинав сывороткеобусловленрефлексомконъюгированногобилирубиначерез мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет местопарацеллюлярныйпуть черезразрывы желчных канальцев посредствомобратногопотока в плазму. При более длительной задержкеоттока желчиповреждениепечени ведет к поражению поглощениягепатоцитами и конъюгациибилирубина, так что в плазмеможет повышатьсянеконъюгированныйбилирубин.
Привнутрипеченочной желчной обструкции наблюдается толькожелтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии
— 62 -
компенсироватьместное желчноенакопление. Это имеет место, например, при выраженномметастазированиипечени, присклерозирующемхолангите илипри внутрипеченочнойатрезии желчныхходов.
Внутрипеченочныйхолестаз безжелчной обструкциивозникаетна уровнегепатоцитов, в результатечего происходятнарушенияканальцевойжелчной секреции(стр.876). Патофизиологиявозникновениявнутрипеченочногохолестазасложна и может бытьлокализованана каждой стадииобразованияжелчи от поглощенияжелчных кислотгепатоцитамидо секрециипоступающих вжелчь веществчерез мембранужелчного канальца.Хотя внутрипеченочныйхолестаз при жнлтухе ведетк накоплениюконъюгированногобилирубинав сыворотке, существуютпатомеханизмы, которых ведут к желтухе, нодо сих порнеизвестны, и причиныих весьмамногообразны.
Медикаментыпредставляют собой наиболеечастую причину внутрипеченочногохолестаза (92), причем, заисключениеминдуцированногоэстрогенами холестаза, патомеханизмылекарственнойжелтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредствомизменениясостава липидныхмембран черезповреждениетранспортнойфункции канальцевк внутрипеченочномухолестазу(20). После 7-ой неделибеременности, главным образомв 3-ем триместре, может наступатьидеопатическийрецидивирующийвнутрипеченочныйхолестазбеременности, который характеризуетсянебольшойгипербилирубинемиейдо 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизмс механизмом вызванногоэстрогенамихолестаза.
Доброкачественныйидиопатическийрецидивирующийвнутрипеченочныйхолестаз беременностиследует отличатьот острого ожиренияпечени прибеременности, что бываетредко, это осложнениенаступает в последнем триместре беременности и оченьчасто заканчиваетсялетально. Припоследнемзаболеваниинеизвестногогенеза имеютместо гистологические тяжелые поврежденияпаренхимыпечени.
Печеночнаяэнцефалопатия(печеночная
кома) — недостаточностьпечени.
Понятие «печеночная энцефалопатия (печеночная кома)»
— 63 -
включаетв себя всеневрологическиеи психическиепроявления нарушеннойфункции мозга, которые могутнаступить всвязи с тяжелымострым или хроническим заболеванием печеник или вследствиеобхода печени посредствомобразованияпортосистемныханастамозов(портосистемнаяэнцефалопатия). Поэтому, можнопринять классификацию, не смотря наразличныеэтиологическиефакторы печеночнойэнцефалопатиипри острыхнарушенияхфункции печении прициррозепечени с илибез хроническогопортально-системногоанастомоза.
Печеночныеэнцефалопатиипри острых
нврушенияхфункции печени
Острое нарушениефункции печениможет наступатькак осложнениепри многихзаболеванияхпечени. острыйвирусный гепатит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванныегалотаном, парацитомоломили другимимедикаментами, отравлениемухомором илисиндром Рейе(выраженная жироваяинфильтрация печени, в основному детей вследствиевирусныхинфекций) могуттакже приводитьк острому нарушению функциипечени, каккардиальнаядекомпенсация(в особенности прициррозе печени)или тяжелыххроническихзаболеванияхпечени. Поэтому, остроепоражениефункции печенихарактеризуетсякак синдромразличногогенеза, который обнаруживается клинически не только попроявлениямпеченочнойэнцефалопатии.Синдром острого поражание печени может иметь место вследствие поврежденийгепатоцитовтакже с желтухой, асцитом, лихорадкой, а также ссердечно-легочными проявлениями недостаточности.Больные обнаруживаюточень частокровотечения- также вследствиенедостаточногосинтеза факторовсвертываниякрови — в верхнемжелудочно-кишечномтракте. Быстрое уменьшениевеличины печенисвидетельствуето массивномрасплавлениипечени. Возникаетопасностьгипогликемии, поскольку инсулинв печени разрушаетсянедостаточно, и накоплениегликогенаи глюконеогенез печени повреждены. Может обнаруживаться«Foefor hepaticus», сладковатый запах выдыхаемого воздуха.Он ведет происхождениеиз кишечноготракта, и обусловленметилмеркаптаном, продуктоммикробногораспада метионина, который содержитв выдыхаемомвоздухе. Лабораторно-хи-
— 64 -
мическиострое поражениефункции печенив ранней фазехарактеризуетсясильным повышениемтрансаминаз,GLDH, ЛДГ и билирубина.Псевдохолинэстеразавследствиедлинного времени полужизни(21 день) при остромпоражениипечени вследствиегепатитаснижаетсянезначительноили остаетсянормальной, при остромпоражениипечени вследствиецирроза сильноуменьшается.Факторы свертыванияII, V, VII и X со своимизначениями времениполужизнизначительнопонижены. Изменениеэлектролитовхарактеризуютсягипокалиемиейи гипокальциемией, изменениякислотно-щелочного равновесияхарактеризуютсяалкалозом (пораженияфункции печенипри циррозепечени), а такжеацидозом(поражения функции печени при гепатите). Повышение уровняальфа1-фетопротеинав крови можетсвидетельствоватьо регенерацииклеток печени.
Клиническиепроявленияпеченочной
энцефалопатии.
Синдром печеночной энцефалопатиихарактеризуетсяизменениямиличости с уменьшениемспособностейпамяти, нарушениемсознания, нарушениямимоторики иизменениямилабораторных параметров.Моторные нарушениеяобнаруживаютсяпо изменению возбудимостимышц, котораяможет проявлятьсяот гиперрефлексиидо арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляетсяу вытянутодорзально рукс растопыреннымипальцами. Всоответствиистепенью тяжестипеченочнойэнцефалопатииразличают 4стадии комы, которые нарастаютот легкойутомляемости, уменьшениястепени реакции и сонливости(стадия комыI) до безрефлексногосостояния, когданет реакциина боль (стадиякомы IV). Определениестадии комыважно в прогностическомотношении.
Патогенезпеченочногоэнцефалопатии.
Патогенезпеченочногоэнцефалопатиинеизвестен, причем этотсиндром характеризуется метаболическими нарушениями, посколькуневрологическая симптоматикаможет бытьполностью обратимой.За патогенезпеченочнойэнцефалопатии ответствены:1. необезвреживаемыев печени продуктыметаболизма; 2. образованиеложных нейротрансмиттерови 3. возросшееобразо-
— 65 -
ваниенормальныхнейротрансмиттеров.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиенеобезврежи-
ваемых печеньюпродуктовметаболизма.
Квеществам, которые призаболеванияхпечени обезвреживаютсянеполностью, и ответственныза возникновениепеченочнойкомы, могутбыть причисленны: меркаптан, низкомолекулярныежирные кислоты, которые образуютсявследствиебактериальногораспада нерезорбируемыхжиров в кишечнике, при недостаточностипечени и/илиналичии портосистемныханастамозоввследствиенедостаточногообезвреживанияпопадают в периферическуюциркуляцю ив центральнуюнервную систему, где оказываютнейротоксическоевоздействие, механизм такоговоздействияне ясен.
Роль аммиакапри печеночнойэнцефалопатии.
Вкишечникеежедневно избелков, поступающихс питанием, ежедневнообразуются4 г аммиака, аммиакобразуетсятакжепри распадеглутамина имочевины(бактериальными уреазами).После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживаниеаммиака в печени, где ионы аммониявовлекаютсяв цикл мочевины(см.рис.34.5) и мочевинывыводится через почки.
Призаболеванияхпечени обезвреживаниеаммиака в печени ограниченовследствиеуменьшениясинтеза мочевиныпри пониженииактивностиключевогофермента цикламочевины. Сдругой стороны, гипераммониемия(аммоний = сумма ионизированного NH 43 0и ионизированногоNH 44 5+ 0) можетусиливаться, в особенности прициррогзе печенитакже вследствиеокольноготечения богатойаммиаком кровиворотной венымимо печеничерез портосистемныеанастомозы. Аммиак проходитчерез гематоэнцефалическийбарьер в головной мозг. Имеющаясяпри циррозепечени тенденцияк алкалозуспособствуетпереходу аммакачерез гематоэнцефалическийбарьер в мозг, посколькуалкалоз приводит ксдвигу равновесиядиссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+ внаправлениинедиссоциированногоаммиака инедиссоциированногоаммиака легчепроходит черезклеточныемембраны. Если
— 66 -
значениерН в мозге меньше, чем в крови ив ликворе, тоаммонийпроникает вткань мозга.
Участие аммиакав патогенезе печеночной энцефалопатии следуетиз его повышенных концентрацийв крови и ликворе, причемпатомеханизмтоксичностиаммиака длямозга до сихпор однозначноне выяснен(49). Временноеобезвреживаниеаммиака вмозге достигаетсятаким образом, что в астроцитахиз глютаматавследствиедействияглютаминсинтетазыобразуетсяглютамина(рис.34.19). Образующийсяв астроцитахглютамин может иливыводиться в кровоток вобмен на другиеионы аммония, например, ароматическиеаминокислоты, или из астроцитовпереходитвнейроны. Здесьпроисходитотщиплениеаминогруппыс помощьюфермента глютаминазы.Возникающийглютамат переходит вкачественейротрансмитерав синаптическующель или переводитсяв гама-аминомаслянуюкислоту (ГАМК), которая, сосвоей стороны, также являетсянейротрансмитером(30).
Наоснове обезвреживанияаммиака в мозге токсическое воздействиев мозге при гипераммониемиейобъясняетсятем, чтопул глютаматав мозгу снижается(рис.34.20); это может иметьобратное воздействиена обеспечениеэнергией митохондриямимозга черезкомплексныйобмен метаболитов. С другой стороны, это происходитпосредствомувеличенногообразования глутаминаи увеличенногопритока аминокислотв ЦНС, посколькуглутамин обеспечиваетобмен аминокислотплазмы черезгематоэнцефалическийбарьер в направлениикрови. Посколькупри циррозепечени в плазмедоминируютароматическиеаминокислоты, таким образом, наступаетувеличенныйприток ароматическихаминокислот в мозг, которыеметаболизируютсядо ложных нейротрансмиттеров(рис.34.20)(23).
Крометого, образующиесяиз лактулазы/лактитолакислоты обладаютвлиянием начисло микробови выработкуими аммиака.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствие
образованияложных нейротрансмиттеров
Поскольку прициррозе печени в сыворотке наблюдается изменениеаминокислотногоспектра с повышениемароматических аминокислот(фенилаланин, тирозин и триптофан)и понижение содержанияразветвленных аминокислот (лейцин, изолейцини
— 67 -
валин), то такой балансаминокислотпредставляетсобой выдающийсяфактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871).Посколькуразветвленныеи и ароматические аминокислотыконкурируют за общую транспортнуюсистему гематоэнцефалическогобарьера, то прихроническихзаболеванияхпеченив плазме повышаетсясодержаниеуказанных ранееароматическихаминокислот(фенилаланин, тирозин и триптофан), которыепринимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20).В ЦНС фенилаланинтормозит тирозин-3-монооксигеназу, так что путьсинтеза нормальныхтрансмиттеровдопаминаи нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместоэтих трансмиттеров переходят вложные трансмиттеры фенилэтаноламини октопамин.Действие октопаминапри нейротрансмиссиисоставляет только пятуючасть от действиянорадреналина.Таким образом, ложные нейротрансмиттерыприводят к неправильнойнейротрансмиссиии таким образомобуславливаетсяпеченочнаяэнцефалопатия(26).
Вкачестве терапевтического последствияэтой гипотезы возникновенияпеченочной энцефалопатии успешно предложено внутривенноевведение разветвленныхаминокислотдля лечения печеночнойкомы (27). Действиеусматриваетсяв том, что вводимыеразветвленныеаминокислотыконкурируютза общую транспортнуюсистемугематоэнцефалическогобарьера с повышенным прициррозе печениароматическимиаминокислотамии, следовательно, тормозят образованиеложных нейротрансмиттеров.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиеувеличенного
образованиянормальныхнейротрансмиттеров
Нормальныенейротрансмиттеры, которые могутвследствие повышенияих концентрациив ЦНС участвоватьв патогенезепеченочнойэнцефалопатии, представленысеротониноми ГАМК.
Поскольку при хронических заболеванияхпечени уровень ароматическойаминокислотытриптофанав сывороткеповышается иона в большихколичествахпроходит черезгематоэнцефалическийбарьер, то триптофанв качествеисходного субстрата длянейротрансмиттерасеротонинав ткани мозгаи, таким образомон становитсяответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.
— 68 -
ИнгибиторнодействующийнейротрансмиттерЦНС, ГАМК, образуетсяв кишечникемикроорганизмами(например,Eschtrichia coli)посредствомдекарбоксилированияиз глюмата иможет при недостаточностипечени вследствие уменьшенного почечного клиренсачерез гематоэнцефалическийбарьер поступатьв ЦНС в большихколичествах. В мозгу при недостаточности печени предполагаетсябольшое число рецепторов для ингибиторно действующегонейротрансмиттераГАМК. Такимобразом изменяетсянеуротрансиссияв ЦНС, и, следовательно, таким образом можетобсуждаться патогенетическаяроль ГАМК всиндроме печеночнойэнцефалопатии(41)(рис.34.20).