Лекции - Патофизиология нарушения углеводнодного обмена

2«НАРУШЕНИЯУГЛЕВОДНОГООБМЕНА»
Составил: старшийпреподавательк.м.н. А.Р.Антонов
НОВОСИБИРСК1995
.
— 2 —
Л И Т Е Р А ТУ Р А
1.Мусил Я.Основыбиохимиипатологическихпроцессов.-М.: Моск­ва.- 1985. — 314 с.
2.Эндокринологияи метаболизм(в 2-х томах подред.Ф.Фелига).
— М.: Медицина. — 1985. — Т.2. — 416 с.
3.Кон Р.М., РотК.С.Ранняядиагностикаболезней обменаве­ществ. — М.: Медицина. — 1986. — 640 с.
4.Зилва Дж.Ф., ПеннэллП.Р.Клиническаяхимия в диагностикеи лечении. — М.: Медицина. — 1988. — 528 с.
5.ТепперменДж., ТепперменХ.Физиологияобмена веществи эн­докриннойсистемы. — М.: Медицина.- 1989. — 656 с.
6.БышевскийА.Ш., ТерсеновО.А.Биохимиядля врача. — Екатерин­бург,«Уральскийрабочий». — 1994. — 384 с.
7.Рябов Г.А.Синдромыкритическихсостояний. — М.: Медицина. -
1994.- 368 с.
8.Основы физиологиичеловека (в 2-хтомах подред.Б.И.Ткачен­ко).- С.-Петербург.- 1994. — Т.1. — 567 с.
9.Патологическаяфизиология(под ред.А.Д.Адои В.В.Новицко­го).-Томск, Изд-воТомского у-та.- 1994. — 468 с.
10.Патофизиология(курс лекций под ред.П.Ф.Литвицкого). -
М.: Медицина.- 1995. — 752 с.
.
— 3 —
ПЛАН ЛЕКЦИИ
1.Вступительноеслово.
2.Нарушениеусвоения углеводовв организме.
а)нарушениевсасывания;
б)нарушениесинтеза, депонированияи расщеплениягликогена;
в)наследственныеферментопатии.
3.Гипогликемия.
а)определениепонятия;
б)классификация;
в)патогенезосновных проявлений;
г)гипогликемическаякома.
4.Гипергликемия.
а)определениепонятия;
б)виды.
5.Сахарныйдиабет.
а)этиологияи эпидемиология;
б)классификация;
в)нарушенияобмена веществ;
г)патогенезосновных проявлений;
д)диабетическаякома.
.
— 4 —
1. 2ВСТУПИТЕЛЬНОЕСЛОВО
Еще в 1657 годуУильям Гарвейутверждал, чтоприрода можетраскрыть своитайны "… в случаях, когда следыее деятельностиоказываютсяза пределамипроторенногопути".Пророческиеслова Гарвея, написанныеболее 300 летназад, предвосхитилидеятельностьАрчибальдаГаррода, которогомногие считаютосновоположникомпринциповврожденныхошибок обмена, изложенныхим в своихКрун­новскихлекциях.Вдействительностинарушенияметаболическихпро­цессоворганизмесопровождаетлюбое заболевание, любое отклонениеот нормы, однаково многих случаяхмы недооцениваемвозникающиепри этом измененияиз-за недостатказнаний промежуточныхэтапов на путяхобмена.
Современныестуденты-медикидолжны разбиратьсяв связях междуобменом веществи болезнью, представлятьсебе основныебиохими­ческие«протоколы»процессовжизнедеятельности, их патофизиологиюи отношениек клиническимнарушениям.Посуществу клиническаякар­тина болезни- это проявлениележащих в ееоснове биохимическихи патофизиологическихнарушений.
Нарушенияуглеводногообмена, которымбудет посвященасегод­няшняялекция, встречаютсядостаточночасто как враннем, так ив зрелом и старческомвозрасте.Несмотряна огромноеколичествоэкспериментальныхи клиническихисследований, посвященныхпатоло­гииуглеводногообмена, в этойобласти, каквы сможетеубедиться, ещеочень много«белых пятен», изучению которыхможно посвятитьвсю жизнь.
22.НАРУШЕНИЕУСВОЕНИЯ УГЛЕВОДОВВ ОРГАНИЗМЕ
Напомню, чтоуглеводы представляютсобой молекулы, состоящие из3-х углеродныхатомов илиболее, соединенныхс атомами Н иО в отношении2:1, или простыепроизводныеэтих молекул.Большинствожителей Америкии ЗападнойЕвропы получаютс продуктамипитания 40-45% калорийв виде углеводов.
Несмотряна разнообразиеформ и пищевыхисточниковуглеводов, конечнымипродуктамипереваривания, которые всасываютсяв кишеч­нике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза, галактоза.Изэтих
— 5 -
простыхсахаров глюкоза по своейраспространенностив качестве
углеводногокомпонентапищи намногопревосходитвсе остальные.
Посколькувнутри клетоксвободнаяглюкоза кактаковая практи­ческиотсутствует, вся поглощаемаятканями глюкозаподвергаетсяследующимосновнымметаболическимпревращениям:
1)накоплениев виде гликогена;
2)окислениечерез гликолиз(анаэробноеокисление, илипуть Эмбдена-Мейергофа)до пируватаи лактата;
3)окислениечерез циклтрикарбоновыхкислот (циклКребса) или вменьшей степеничерез пентозныйцикл до СО2;
4)превращениев жирные кислотыи накоплениев виде триглице­ридов;
5)высвобождениеиз клетки ввиде свободнойглюкозы.
Источникуглеводов впитании человека- преимущественнопища растительногопроисхождения.Суточнаяпотребностьв углеводахсос­тавляет400-500 г.
Перевариваниеуглеводовначинаетсяв тонкомкишечнике.Крат­ковременноевоздействиеамилазы слюнына крахмал пищисуществен­нойроли не играет, так как в просветежелудка кислаясреда инак­тивируетэтот фермент.
В тонкомкишечникекрахмал поддействиемамилазы pancreas, выделяющегосяв 12-перстнуюкишку с панкреатическимсоком, рас­щепляетсядо мальтозыи изомальтозы.Этидисахариды, а также лак­тоза, расщепляютсяспецифическимиферментами, продуцируемымиэпи­телиемкишечника.Ферментыработают нев просветекишечника, ана поверхностиклеток (т.н.пристеночноепищеварение).
Проникновениемоносахаридовчерез клеточныемембраны происхо­дитпутем облегченнойдиффузии приучастии специальныхтрансло­каз.Глюкозаи галактозавсасываютсяеще и путемактивноготранс­потраза счет градиентаионов Na, создаваемогоNa-K АТФ-азой.Этообеспечиваетих всасываниедаже при низкойконцентрациив кишеч­нике.
Столь подробноеизложениефизиологическихмеханизмоввсасыва­ниядолжно помочьвам в последующемпонимании ихнарушений приразличныхпатологическихсостояниях.
Прежде всего, нарушениявсасыванияглюкозы могутвозникать приврожденнойнедостаточностиспецифическогофермента илитранс­портнойсистемы, необходимыхдля обменаопределенногосахара.В
— 6 -
томи другом случаяхсахар накапливается в просвете кишечника,
повышаяосмолярностькишечного сокаи тем дополнительноувеличи­ваявсасываемостьводы в просветкишечника.
2Общие признакисиндромовнарушениявсасыванияуглеводов:
1)диарея,
2)вздутиеживота послеприема в пищуопределенногосахара,
3)кислая реакциякала (ph
4)раздражительность,
5)отставаниев росте,
6)отсутствиеподъема сахарав крови послесахарной нагрузки,
7)дефектопределенногофермента вслизистойоболочке кишечни­ка.
2Первичноенарушениевсасыванияглюкозы и галактозы0 — встреча­етсяредко, проявляетсявскоре послепервого кормленияпрофузнойдиареей, дегидратацией, ацидозом игипогликемией.
2Врожденнаянедостаточностьлактазы 0 — учитываятот факт, чтогрудное молокосодержит около7 г/дл лактозы, а коровье — 5 г/дл,
новорожденныйполучает спищей 50-60 г лактозы в день.Гидролиз
этого дисахаридадо глюкозы игалактозыопосредованлактазой ки­шечногоэпителия.Удетей с дефицитомэтого ферментапоявляютсястойкая диареяи гипотрофия.Нагрузкалактозой усиливаетсимптома­тику.Безлактознаядиета устраняетее.
В эту же группувходят:
2- непереносимостьсахарозы-изомальтозы,
2- непереносимостьлактозы безнедостаточностилактазы (биохи-2мия синдроманеизвестна),
2- эссенциальнаяфруктозурия,
2- наследственнаянепереносимостьфруктозы 0 — дефицитфрукто­зо-1-фосфатальдолазы.Вэтом случаепосле поступленияфруктозы че-
рез30 мин начинаетсярвота, пот, диареяи даже кома;
2- недостаточностьфруктозо-1,6-дифосфатазы.
На этом мыостановимся, хотя спектрврожденныхэнзимопатийдалеко неисчерпываетсявышеприведеннымисиндромами.
В некоторыхслучаях, особеннопри нарушениинейро-гуморальнойрегуляции, воспалениислизистойоболочкижелудочно-кишечноготракта, отравленияхядами типамонойодацетатаи флоридзина, про-
— 7 -
цессывсасыванияуглеводов такжемогут нарушены.
Посколькупервой внутриклеточнойреакцией, вкоторой участву­етглюкоза, являетсяее фосфорилированиев глюкозо-6-фосфатгек­сокиназойи глюкокиназой, нарушение этогопроцесса такженебла­гоприятносказываетсяна всасыванииуглеводов.
Посколькуна прием пищичеловек расходуетотносительномало времени, ясно, что уровеньглюкозы в кровидолжен поддерживатьсяскорее за счетэндогенноготоплива. Действительно, избыток пище­войглюкозы превращаетсяв гликоген, жиры и белкидля покрытияогромныхэнергетическихпотребностейорганизма.
После приемапищи большаячасть глюкозы, метаболизирующейсяв печени, превращаетсяв гликоген, который припервой необходимостислужит готовымисточникомглюкозы. Однакообщее содержаниеего в печенидовольно ограничено(в среднем 70-100 г)и способнообес­печитьпотребностиорганизма вглюкозе в течениене более 8-12 часов.
Реакцияобразованиягликогеназависит отактивностигликоген­синтетазы, которая, в своюочередь, находитсяв обратной взави­симостиот внутриклеточногоуровня цАМФ.До сих пор нетясности в вопросе, опосредованали активностьгликогенсинтетазыглавным об­разомгормонами(например, инсулином, глюкагономили адреналином
— первый ееповышает, дваостальных — понижают) илисубстратом, т.е. глюкозой.Херс выдвинулгипотезу, согласнокоторой увеличе­ниеконцентрацииглюкозы в клеткесамо по себеможет повышатьак­тивностьгликогенсинтетазы.
Снижениесинтеза гликогенаотмечаетсяпри миастении, гипок­сии, тогдакак повышенныйраспад наблюдаетсяпри охлаждении, пе­регревании, боли, судорогах, эмоциональномстрессе. Выделяютт.н.
_агликогеноз. — наследственноезаболевание, вызванноедефектомгли­когенсинтетазы.В печени почтиили полностью отсутствует глико­ген, выраженагипогликемия.Характерныйсимптом — судороги, обыч­но по утрам.
Следуетсказать, чтогликогенолизконтролируетсяферментомфосфорилазой, которая, подобногликогенсинтетазе, существуетв неактивнойформе и должнаактивироваться.Механизмы этойактива­цииподобны ранееизложенным.Важно помнить, что гликогенолизв печени и мышечнойткани приводитк образованиюразличныхпродук­тов, а именно: в печени- к образованиюсвободнойглюкозы, в мыш-
— 8 -
цах — к высвобождениюлактата и пирувата, посколькуглюко­зо-6-фосфатне может превращатьсяв глюкозу, авступает наглико­литическийпуть.
Еще раз хочуподчеркнуть, что гликогенолизможет рассматри­ватьсякак адекватноесредство адаптациитолько к острымпотреб­ностяморганизма вглюкозе.Судитесами, полныйгликогенолизмог бы обеспечитьпоступлениев кровь не более60 г глюкозы, иливсего 240 кал.Вусловиях длительногодефицита глюкозы(голодание, нару­шениереабсорбцииглюкозы впочках, диабет)в ход идетдругой, бо­леепродолжительныймеханизм — глюконеогенез, с которым выпод­робнознакомилисьв курсе биохимии.Какправило, глюконеогенезсоп­ровождаетсябыстрым поступлениемновообразованнойглюкозы в кровьза счет «гипертрофии»глюкозо-6-фосфатазы.Единственнойдругой тканью, в которой возможенглюконеогенези превращениеглюко­зо-6-фосфатав глюкозу, являетсякорковый слойпочек.
Особую группупредставляютболезни накоплениягликогена, или2гликогенозы0.В основе этойпатологии лежитэнзимдефект, который
проявляетсянеобычнойструктуройгликогена илиего иэбыточнымна­коплением.Наиболеечасто встречаются6 типов гликогенозов, о ко­торых мывкратце и поговорим.
2Тип I (гликогенозГирке) 0 — следствиедефицитаглюкозо-6-фос­фатазы.Встречаетсянаиболеечасто, проявляетсягипогликемией, на-
коплениемгликогена впечени и почках, ацидозом (засчет накопле­ниялактата) игепатоспленомегалией.Больныеотличаютсямалым рос­том.
2Тип II (гликогенозПомпе) 0 — обусловлендефектом кислойаль­фа-1,4-глюкозидазы.Отличаетсяот другихгликогенозовтем, что де-
фектнымстановитсялизосомальныйфермент. Проявляетсягенерализо­ваннымнакоплениемгликогена, поражениемпечени, почек, нервной системы, гипертрофиеймиокарда. Болезньбыстро прогрессируети никакое лечениене в сосояниипредотвратитьсмерть больного.
2IIIтип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса)0 — вы­зываетсядефицитомамило-1,6-гликозидазы.Больным свойственныге­патомегалия, мышечная, слабость, гипогликемиянатощак, «кукольноеличико». Течениеотносительнодоброкачественное.
2IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена)0 — редко встречающа­ясятяжелая формагликогенозов. Для нее характеренцирроз печенис желтухой ипеченочнойнедостаточностью, развивающийсяв грудном
— 9 -
возрасте.Отложениегликогенагенерализованное, гликоген струк­турноизменен с оченьдлинными наружнымиветвями. До сихпор не предложеноникакого лечения, кроме симптоматического.
2V тип (недостаточностьмиофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла)0 — вызван дефицитомфосфорилазы, активирующейбета-киназув мышцах и
печени. Интересна история этогозаболевания. Первый случайбыл
расцененкак психосоматическоенарушение. Убольного впокое от­сутствоваликакие бы то нибыло симптомы, но даже послеумереннойнагрузки возникалиболи в мышцах.Первые проявленияболезни воз­никаютобычно в 25-30 лет.Печень не поражается, структураглико­генанормальна, нетсмертельныхисходов, т.к.гамма-амилазасов­местнос амило-1,6-гликозидазойрасщепляютгликоген доглюкозы. Единственныйпризнак — миастения, особенно послефизическойак­тивности.
2VI тип (недостаточностьпеченочногофосфорилазногокомплекса,2болезнь Херса)0 — дефект печеночнойфосфорилазы, ведущий и избы-
точномунакоплениюнормальногогликогена впечени. Отмечаютгепа­томегалию, легкое замедлениетемпов роста. Прогноз дляжизни хо­роший, умственноеразвитие нормальное.
Достаточноредко встречаетсягликогеноз2VII типа (дефектмы- 2шечнойфосфофруктокиназы, болезнь Терье)0, схожий с болезнь
Мак-Ардлаи проявляющийсянарастаниемуровня лактатаи пирувата вкрови послемышечной работы.
О нарушениитранспортаи утилизацииглюкозы мыпоговоримпоз­же, когдабудем рассматриватьгипо- и гипергликемическиесостоя­ния.
23. ГИПОГЛИКЕМИЯ
В норме концентрацияглюкозы в плазмев течение сутокколеб­летсяв относительноузких границах(от 3,5 до 5,5 ммоль/л).Од­нако принекоторыхфизиологических, а чаще патологическихуслови­ях уровеньглюкозы можетснижаться.
Признакии симптомыгипогликемииотносительнонеспецифичныи могут бытьспутаны с другимиорганическиминарушениями.Проблему ещебольше усложняетотсутствиеединого мненияв отношенииточной нижнейграницы нормысахара в крови.Гипогликемиюлегче опреде­литьв клиническихпонятиях, чемв количественныхтерминах. она
— 10 -
представляетсобой снижениеуровня глюкозыплазмы до такихзначе­ний, когдапоявляютсяклиническиесимптомы, исчезающиепосле нор­молизацииснижения глюкозы. Скорость развитиягипогликемиизави­сит отпола больного, быстроты сниженияуровня глюкозы, исходногосодержанияглюкозы.
В среднемпринято считать, что гипогликемияразвиваетсяпри сниженииуровня глюкозыдо 2,5-3,0 ммоль/л.
Предпринималисьразличныепопытки классифицироватьгипоглике­мию, породившиемассу стратификацийкак простых, так и оченьгро­моздких.
Мы предлагаемвам наиболееудобную, основаннуюна характерис­тикеусловий, в которыхразвиваетгипогликемия.С этих позицийможно выделить3 основные видыгипогликемий:
I — гипогликемиянатощак:
а) инсулинпродуцирующаяопухоль бета-клеток;
б) гипогликемияповрежденныхс кетозом.
II — гипогликемияпосле еды:
а) спонтаннаяреактивнаягипогликемия;
б) ранниестадии сахарногодиабета.
III — индуцированнаягипогликемия:
а) алкогольнаягипогликемия;
б) передозировкаинсулина.
Гипогликемиянатощак характеризуетсянеэффективностьюподдер­жаниянормальногоуровня глюкозыв условияхвоздержанияот пищи .
В состояниинатощак глюкозав организмечеловека потребляетсяпочти исключительномозгом. Небольшиеколичестваее потребляютсятакже форменнымиэлементамикрови. Совершенноиная ситуацияскла­дываетсяв инсулинзависимыхтканях, таких, как мышцы ижировая ткань, которые практическихне потребляютглюкозу приголодании, длящемся 12 ч иболее. Еслиголоданиепродолжаетсяболее 12-14 часов, то включаютсядополнительныемеханизмыподдержанияэугли­кемии.Мозг утилизируетглюкозу соскоровстью125 г/сут, поэтомузапасов гликогенав печени явнонедостаточно.На помощь приходитглюконеогенези липолиз споследующимокислениемжирных кислоти прогрессивнымповышениемв плазме уровнякетоновых тел(бета-ок­симаслянаякислота, ацетони ацетоуксуснаяк-та). При болеедли­тельномголодании (днии недели) в ходидут запасыбелка, что не-
— 11 -
минуемоприводит ксмерти (есливовремя неостановиться).
Таким образом, поддержаниеэугликемиив состояниинатощак за­виситот 3-х основныхфакторов:
1) гормональнойсреды, характеризующейсяисходным илисниженнымуровнем инсулинаи исходным илиповышеннымуровнем глюкагона, СТГ и кортизола;
2) печени, вкоторой ненарушены процессыгликогенолизаи глюко­неогенеза;--PAGE_BREAK--
3)субстратовпроцессовглюконеогенеза.
Следовательно, гипогликемиюнатощак можноподразделитьна эн­докринную, печеночнуюи субстратную.Разнообразиеэтиологическихи патогенетическихвариантов этоготипа гипогликемиипозволиловыделить еев отдельнуюкатегорию идать болееподробнуюкласси­фикацию.
Итак, 2гипогликемиянатощак 0 подразделяется:
21. Эндокринная
а) Избытокинсулина илиинсулиноподобныхфакторов:
1) островковоклеточныеопухоли, продуцирующиеинсулин;
2) внепанкреатическиеопухоли, вызывающиегипогликемию.
б) ДефицитСТГ:
1) гипопитуитаризм;
2) изолированныйдефицит СТГ.
в) Дефициткортизола:
1) гипопитуитаризм;
2) изолированныйдефицит АКТГ;
3) Аддисоноваболезнь.
22. Печеночная
а) болезнинакоплениягликогена;
б) дефицитферментовглюконеогенеза;
в) острыйнекроз печени:
1) отравления;
2) вирусныйгепатит.
г) застойнаясердечнаянедостаточность.
23. Субстратная
а) гипогликемиябеременных;
б) гипогликемияноворожденныхс кетозом;
в) уремия;
г) алиментарнаянедостаточность.
— 12 -
24. Прочие причины
а) аутоиммуннаяинсулиноваягипогликемия.
Поговоримболее подробноо некоторыхиз них.
2Островковоклеточные0 опухоли pancreas вызываютгипогликемиюза счет гиперпродукцииинсулина. В90% случаев ониобнаруживаютсяу лиц старше30 лет. Состоитопухоль изгроздьев типичныхбета-кле­ток.Патогенезгипогликемииу таких больныхсводится либок абсо­лютномуповышениюуровня инсулинав плазме натощакили во времяфизическойработы, либо к отсутствиюснижения уровняинсулина, котороев таких условияхпроисходитв норме.
Гиперинсулинемияингибируетгликогенолизи тормозитглюконео­генезза счет прямыхвлияний напечень и угнетениялиполиза имо­билизацииаминокислот.Этот эффектусугубляетсяеще и тем, чтостимулируетсяпоглощениеглюкозы мышечнойи жировой тканями.
Клиническиесимптомы могутносить спорадическийхарактер, пе­ремежаясьс бессимптомнымипериодами.Типично развитиегипоглике­мииночью и передзавтраком илиих усугублениепри физическойнагрузке.
У новорожденныхи детей нередковстречаетсягиперинсулинеми­ческаягипогликемияв отсутствиевыявляемойаденомы. В такихслу­чаях частообнаруживают2 незидиобластоз0 — увеличениемассы остров-
ковыхклеток с непрерывнымобразованиемих из эпителия протоков.
Массаэтих клетокбольше 10% от всейпаренхимы, тогда как внорме она составляетменее 3%.
2СиндромБеквита 0 уноворожденныххарактеризуетсямакроглосси­ей, висцеромегалией, микроцефалией, пупочной грыжейи, естествен-
но, гиперинсулинемиейи гипогликемией.
2Внепанкреатическиеопухоли 0 (карциномы, саркомы), локализован­ные, как правило, в забрюшинномпространстве, могут вызыватьги­погликемиюлибо за счет:
1)секрецииинсулиноподобныхвеществ;
2)высокой скоростиутилизацииглюкозы;
3) за счетнеидентифицированногомеханизматорможенияпеченочнойпродукцииглюкозы.
Такие опухолирастут медленнои могут достигатьбольших размеров.2Гипогликемияпри дефиците гормонов 0 2 0обусловлена снижением
илиотсутствиемих контринсулярногоэффекта.
— 13 -
2Гипогликемияпри заболеванияхпечени 0 былачастично намиуже рассмотрена(гликогенозы).Следует отметить, что это состояние
встречается, и нередко, привирусных гепатитахи тяжелыхтокси­ческихпораженияхпечени.
Помимо сниженияуровня инсулина, присутствиярегуляторныхгормонов исохранностиглюконеогенезав печени, продукцияглюкоза натощактребует и присутствия2 субстратов-предшественников0, осо-
бенноаланина. У здоровыхлиц скоростьвысвобожденияаланина из
мышц определяетскоростьглюконеогенезапри голодании.Физиологи­ческоеснижение уровнейаланина и глюкозывстречаетсяпри нор­мальнопротекающейбеременности.Дефициталанина играетсуществен­нуюроль в патогенезегипогликемиис кетозом уноворожденныхи детей; у больныхс уремией, улиц с резковыраженнымистощением.
В Японии иСкандинавиинаблюдалибольных, у которыхгипогли­кемиябыла связанас присутствиемв крови антителк инсулину.Предполагаемыймеханизм этой2 аутоиммуннойинсулиновойгипоглике-
2мии 0 заключаетсяво внезапномвыходе свободногоинсулина изболь­шого пуласвязанногос антителамиинсулина.Гипогликемияможет
развиватьсякак натощак, так и послееды.
Следующаябольша группагипогликемий- это 2 гипогликемиипосле
2еды 0, или 2реактивныегипогликемии0. Это состояниеможно определитькак уменьшениесодержанияглюкозы в плазмев период перехода от состояниясытости к состояниюголода, достаточноедля появлениясубъективныхжалоб. О механизмахэтого видагипогликемииизвестно немного.Предполагают, что гипогликемия после еды можетбыть обусловленалибо отсутствиемадекватногоснижения утилизацииглю­козы помере уменьшенияуровня глюкозыв плазме, либонеадекват­ностьюпоглощенияглюкозы печеньюи периферическимитканями. Ги­погликемияпосле еды редкосопровождаетсяугрожающимижизни сос­тояниямив отличие отгипогликемиинатощак.
В этой группевыделяют 2идиопатическую(функциональную)гипог- 2ликемию, алиментарнуюгипогликемиюи гипогликемиюна ранних ста-2диях сахарногодиабета 0.
Первая встречаетсячаще у женщин25-35 лет, больныевнешне не отличаютсяот здоровых.Жалобы достаточнонеспецифичны- тошнота, слабость, сердцебиение.Симптомы этимогут существоватьгодами, непрогрессируя.
2Алиментарнаягипогликемия0 наблюдаетсяиногда у больныхс опе-
— 14 -
рациямина ЖКТ. Гипогликемия выражена больше, чем у больныхс
2идиопатическойгипогликемией0.
Считают, чтогипогликемияу них обусловленакишечными, ане панкреатическимидефектами.
Давно известно, что гипогликемияпосле еды можетбыть прояв­лениеминсулиннезависимогоСД (II типа, диабетавзрослых).
У таких больныхнатощак уровеньглюкозы находитсяв пределахнормы, но раноповышаетсявследствиенедостаточнойсекреции инсу­линаи отмечаетсяпоздняя гиперинсулинемия.
Из другихпричин гипогликемиюпосле еды наблюдалипри ожире­нии, почечной глюкозуриии различныхгормондефицитныхсостояниях.
2Индуцированныегипогликемии0 возникаютпри:
1)передозировкеинсулина идругих ССП;
2)приеме алкоголя;
3)врожденныхдефектах метаболизма.
Более подробноостановимсяна 2 алкогольнойгипогликемии0 ввиду чрезвычайнойраспространенностиее этиологическогофактора. Вна-
чалесчиталось, чтогипогликемиюможет вызватьсамогон и другие
суррогатыалкоголя, новпоследствиибыло доказано, что этот эф­фектприсущ и чистомуэтанолу.
2Алкогольнаягипогликемия0 распространенасреди пьющих, но мало илисовсем незакусывающихлиц. Синдромразвиваетсяспустя 6-24 часапосле алкогольногоэксцесса ипоэтому запах алкоголя можетне ощущаться.2 Алкогольнаягипогликемия0 приводит ккоме без пред­шествующихадренергическихсимптомов, чтозатрудняетдиагностику.
Механизмразвития 2алкогольнойгипогликемии0, вероятно, заклю­чаетсяв уменьшениипродуцированияглюкозы печенииз-за угнетения
алкоголемглюконеогенеза(снижениеиспользованиялактата и алани­на).
Клиническиепроявлениягипогликемииобусловленыдвумя факто­рами:1) снижениемуровня глюкозыв головноммозге (нейрогликопе­ния);2) стимуляциейсимпатоадреналовойсистемы.
Почему именноклетки головногомозга наиболеечувствительнык гипогликемии? Они получаютэнергию за счетаэробногоокисленияглюкозы и неспособны: 1)накапливатьглюкозу взначительныхко­личествах;2) синтезироватьглюкозу; 3)метаболизироватьдругие субстраты, кроме глюкозыи кетоновыхтел. Причем, последниеудов­летворяютэнергетическиепотребностимозга в незначительнойсте-
— 15 -
пени; 4) извлекаютв недостаточныхколичествахглюкозу извнекле­точнойжидкости; инсулинне способствуетпоступлениюглюкозы извнеклеточнойжидкости внейроны.
2Нейрогликопения0 проявляетсяголовной болью, утомляемостью, помрачениемсознания, галлюцинациями, судорогамии комой. Судоро-
гимогут быть какместными, таки генерализованными. Кроме того
могут бытьлокальныенарушения ЦНС, такие, как гемиплегияи афа­зия.
2Симптомыадренергическойстимуляции0 включаютсердцебиение, возбуждение, потливость, дрожь и чувствоголода. Онипоявляются
раньше, чемвсе прочие, предупреждаяо надвигающейсякоме. Прис­тупможно оборвать, приняв глюкозуили углеводсодержащуюпищу. Лечениегипогликемиизаключаетсяв замедленномвведении 50-70 мл40% р-ра глюкозы, можно повторно.
Гипогликемическуюкому, безусловно, определяетнейрогликопе­ния.Если вспомнитьклассическоеопределениекомы как «ареактив­ногосостояния, прикотором пробуждениесубъекта невозможно», то становитсяпонятной итакая формулировкаэтого состояниякак «недостаточностьмозга».
Состояние, связанное сповышениемуровня глюкозыв плазме вы-
шенормы называют2 гипергликемией0. Чаще всегоэто признаксахарно­годиабета, но выдолжны помнитьи о том, чтогипергликемияможет встречатьсяу больных сразличнымивидами стрессов(обширные ожо­гитела, сепсиси т.д.). Этот феномен определяется избыточнойпродукцией, а также снижением утилизации глюкозы, и является следствием взаимодействия инсулина и контринсулярныхгормонов (таких, как глюкагон, катехоламины, СТГ и кортизол).Транзиторнаягипергликемияможет развитьсяу здоровых лицпосле приемабогатой углеводамипищи, или привнутривенномвведенииглюкозосодержащихрастворовпациентам.
Но чаще всегогипергликемиясопровождаеттакое заболеваниекак сахарныйдиабет.
Первое упоминаниео нем относитсяк 600 г до н.э.: «Когдаврач находиту больногосладкую мочу, он считает, чтоболезнь неизлечима». Своюлепту внеслив изучениесахарногодиабета Цельс, Аретий и Авиценна, но только в1877 году Лансерэпредположилсу­ществованиепричинно-следственнойсвязи междуповреждениемpanc­reas и развитиемдиабета у человека.
— 16 -
В 1889 году фонМерингом иМинковскимполучен эксперименталь­ныйсахарный диабету собаки послепанкреатэктомии.В 1909 году де Мейерназвал гипотетическийгормон островкоЛангерганса«инсу­лином», а в 1921 году Бантинги Бест открываютэтот гормону со­бак и становятсяНобелевскимилауреатами.
Историяизучения диабета, инсулина, егоантагонистов, а также регуляцииобмена веществорганизмаотражает посуществу историюбиологии имедицины.
2Сахарныйдиабет 0 представляетсобой хроническоенарушение всехвидов обменавеществ (преимущественноуглеводного), обусловленноеабсолютнойили относительной инсулиновойнедостаточностьюи ха­рактеризующеесястойкой гипергликемией.
Сахарнымдиабетом страдаютоколо 2% всегонаселения Землии с каждым годомэта цифраувеличивается.
Примернодо 1950 года сахарныйдиабет считалсяединым заболе­ванием, наследуемымодинаково.Впоследствииэти представлениябы­ли пересмотреныи в 1979 году принимаетсяследующаяклассификациясахарногодиабета:
21. 0 2Спонтанныйсахарный диабет
— тип I, илиинсулинозависимый(ювенильный), возникает вре­зультатенедостаточнойсекреции инсулинабета-клетками.
— тип II, илиинсулинонезависимый(диабет взрослых), инсулиноп­леторический, обусловленнечувствительностьюклеток к инсулину.Инсулинорезистентностьвызвана различнымирецепторнымии постре­цепторныминарушениями.Различаютследующиегруппы собственноре­цепторныхнарушений:
1) 2количественные0 нарушениярецепторовинсулина:
а) усиленнаядеградация
б) нарушениебиосинтезарецептора
2) 2 качественные 0нарушениярецептровинсулина:
а) нарушениефосфорилированиярецептора
б) ненормальнаясвязь рецепторас гормоном
Пострецепторныеформы подразумеваютнарушения вовнутрикле­точныхзвеньях реализациигормональногоэффекта (начинаяс инги­бированияаденилатциклазыи понижениясодержанияцАМФ).
22. Вторичныйдиабет
— заболеванияподжелудочнойжелезы (pancreatectomia, недоста­точностьфункции)
— 17 -
— гормональныенарушения: избыточнаясекрецияконтринсулярныхгормонов(акромегалия, синдром Кушинга)
— лекарственный
— связанныйсо сложнымигенетическимисиндромами(атаксия-теле­ангиэктазияи т.п.)
23. Нарушениетолерантностик глюкозе 0(латентныйдиабет)
24. Диабетбеременных0 (нарушениетолерантностик глюкозе вовремя беременности).
В настоящеевремя и этаклассификацияпересталаудовлетворятьклиницистов, посколькупоявились новыеформы сахарногодиабета, например,MODY-диабет (диабетвзрослого типатипа у детей).
Не удалосьобнаружитьединого причинногофактора, которыйле­жал бы воснове этиологииспонтанногодиабета. Считают, что диа­бетпредставляетсобой гетерогеннуюгруппу расстройствс различ­нойэтиологией.
Основнымиидентифицированнымифакторамиявляютсянаследствен­ность, аутоиммунныепроцессы, вирусныеинфекции ипитание.
Подробноеисследованиемонозиготныхблизнецовпозволилообна­ружитьинтересныйфакт: есликонкордантностьпо диабету IIтипа составляет100 %, то среди лиц, заболевшихдо 45 лет, она непре­вышает50%.Таким образом, хотя эти высокиепоказателиподтвержда­ютроль генетическогофактора, меньшаяконкордантностьу более молодыхлюдей указываети на значениефакторов внешнейсреды.
Недавно былопоказано, чтопредрасположенностьк диабету I типасвязана с локусомHLA-D на короткомплече 6-й хромосомы.Этот участокобусловливаетиммунологическиереакции. Повреждениегенов этойобласти создаетпредрасположенностьк аутоиммуннойдеструкциибета-клеток, вызываемойфакторамивнешней среды, соче­таниекоторых в каждомотдельномслучае можетбыть различным.
Можно утверждать, что генетическиефакторы играютроль в раз­витиивсех клиническихформ спонтанногодиабета, нокаждый из ниххарактеризуетсяспецифическимспособомнаследования.
У больныхинсулинзависимымсахарным диабетомчасто обнаружи­ваютсяантитела кбелкам бета-клеток, что указываетна аутоиммун­ныйкомпонентпатогенезазаболевания.Эти антителапринадлежатк классу Ig G иявляютсяорганоспецифическими.
Особый интересиз потенциальныхсредовых факторовразвития сахарногодиабета представляютвирусные инфекции.Показано, что
— 18 -
бета-клеткимогут избирательнопоражатьсябета-тропными вирусами
типаКоксаки, Кори, эпидемическогопаратита ит.д.), что под-
тверждаетсясезоннымиколебаниямичастоты развитиясахарного диа-
бетаI типа, прямойпередачейсахарногодиабета отчеловека экс-
периментальнымживотным и гистоморфологическойкартиной напос-
мертнойаутопсии.
Еще в XIX обращаливнимание начастое сочетаниесахарногоди­абета иожирения. Особенноэта связь характернадля диабетаII типа. У генетическипредрасположенныхлиц с ограниченнойспособ­ностьюсекретироватьинсулин развитиеожирения создаеттакие пот­ребностив гормоне, которыепревышаютсекреторнуюспособностьбе­та-клетоки приводят кразвитию сахарногодиабета.
Наскольконеоднороднаэтиологическаяпалитра сахарногодиабе­та, настолькосложен и до сихпор до концане изучен егопатоге­нез.
Основой, вокруг развертываютсявсе звеньясахарногодиабета, являетсядефицит инсулина.Что же это загормон и каковыего ос­новныефункции в организме?
2Инсулин0 — филогенетическиочень древняямолекула.Инсулинопо­добныевеществаобнаруживаютсяуже у бактерийи дрожжей, чтодает основаниепредположитьвозраст инсулинане менее 500 млн.лет.
У человекаинсулин состоитиз 2-х полипептидныхцепей, обоз­начаемыхкак А- и В-цепи, соединенныедвумы дисульфиднымимости­ками.Полная молекуласодержит 51аминокислотус молекулярноймассой 5800.
Инсулинсинтезируетсябета-клеткамив виде одноцепочечногопредшественника- 2 проинсулина0, а тот, в своюочередь, из 2препро-
2инсулина0. Скорость секрецииинсулина колеблетсяот 0.25 до 1.5 Ед/час.
К стимуляторамсинтеза и секрецииинсулина относятся: глюко­за, манноза, лейцин, СТГ, глюкагон. Адреналинингибируетсинтез инсулина.
В нормальныхостровкахбета-клеткисоставляют60%, аль­фа-клетки- 25% (глюкагон) идельта-клетки- 10% (соматостатин).Островок Лангергансапредставляетсобой маленькийорган (мини-ор­ган), все клеткикоторогокоординированноотвечают настимулы извнеи собственныепаракринныевлияния.
2Инсулин 0 и2 его антагонисты0, о которых ужеговорилось, контро-
— 19 -
лируют всеметаболическиепроцессы, происходящиев печени, жиро­войткани и мышцах.Поговорим болееподробно о технарушенияхв обмене веществ, которые инициируетдефицит инсулинапри сахарномдиабете.
2Углеводныйобмен 0: снижаетсяспособностьпечени утилизироватьглюкозу, резкоповышаетсягликогенолизи глюконеогенез(последний
засчет активациицикла Кори, связывающего его с гликолизом),
снижаетсяактивность цикла Кребсаи пентознофосфатногоокисления
глюкозы, затовозрастаетиспользованиеглюкозы в биосинтезегли­копротеинови сорбитоловомпути окисления.Последниепредставляютальтернативныепути метаболизмаглюкозы, имеющиеважное значениев патогенезеосложненийсахарногодиабета, о чеммы поговоримпозже.
2Жировой обмен0: сахарный диабетсопровождаетсязначительным«опустошением»жировых депо, т.е. активациейлиполиза (процесс,
который контролируется инсулинзависимойлипазой). Врезультате
может возникнутьвторичнаягипертриглицеридемия.В печени увели­чиваетсясодержаниежиров, большуючасть которыхона способнаокислять толькодо уровня ацетил-К4о 0-А. Затемдвухуглеродныефраг-
ментыобразуютацетоуксусную, бета-оксимаслянуюкислоту и ацетон.
Эти веществаи носят собирательноеназвание 2 кетоновыхтел 0. При­сутствуяв избыточныхколичествах, они усугубляютметаболический
ацидоз, ацетонже способствуетпоявлению убольного характерногофруктовогозапаха придыхании. Нафоне повышенияпродукциикето­новыхтел увеличиваетсяобразованиеТГ в печени, что приводитк ее жировойдистрофии.Образуемыев печени ацетоацетати бета-ок­симаслянаякислота попадаютв кровь и циркулируютв отношении1:3. Они подвергаютсяокислению вмышечной ткании частичноути­лизируютсяклетками мозгакак альтернативныйглюкозе энергосубс­трат.
2Белковыйобмен 0: снижаетсясинтез белкаи повышаетсяего ката­болизм, прежде всего в инсулинчувствительныхтканях (мышцах).Этот процесссопровождаетсяпотерей организмомазота, а такжевы­ходом К идругих внутриклеточныхионов в кровьс последующейэкс­крециейК с мочей.
Таким образом, дефицит инсулинахарактеризуетсяневозмож­ностьювосстановленияили увеличениязапасов энергетическихве­ществ ворганизме припотреблениипищи.
— 20 -
Симптомыи признакидиабета можноразделить натри группы:
1)непосредственносвязанные сповышениемуровня глюкозыв плазме
(например, полидипсияи полиурия);
2) обусловленныеспецифическимиотдаленнымипроявлениямидиабета (микро-и макроангиопатии, нейропатии);
3) связанныес ускорениемразвития илиповышеннойпредрасположен­ностьюк патологическимпроцессам, встречающимсяв общей попу­ляции(атеросклероз, кожные и мочевыеинфекции).
Если гипергликемиявыражена настолько, что приводитк посто­яннойглюкозурии(50-300 г/сут), то появляются«поли» признакидиабета: полидипсия, полиурия, полифагия.
Резкие колебанияглюкозы в кровимогут вызывать«затуманива­ние»зрения из-заизменениясодержанияводы в хрусталикев ответ на изменениеосмоляльностиплазмы.
Как бы ни былитяжелы клиническиесимптомы сазарногодиабета, большаячасть смертельныхосложненийсвязана с однимили несколь­кимипоздними проявлениямисахарногодиабета:
1) 2 макроангиопатиями0 (атеросклерозсосудов мозга, сердца, почекили сосудовнижних конечностей);
2)2 микроангиопатией0 (капиллярыпочек или сетчаткиглаза);
3) 2 нейропатией0 — нарушениемпроводимостипериферическихи/или ве­гетативныхнервов.
Атеросклерозу больных сахарнымдиабетом развиваетсяраньше обычного.Более того, принято считать, что сахарныйдиабет сопро­вождаетсяускореннымстарениеморганизма.Предполагают, что ате­росклерозпри этом можетбыть усиленпо крайней меретремя путями:
1) под действиемизбыточногоколичестваСТГ может усиливатьсяпролиферациягладкомышечныхклеток;
2) повышенныйсинтез тромбоксанаспособствуютадгезии тромбоцитови выделениюмитогена;
3) при диабетекак одно изпроявленийхарактернойлипемии повышенуровень ЛПНПи снижениюсодержанияЛПВП. В результатепагубный эффектЛПНП усиливается.
Рядом с геноминсулина обнаруженучасток ДНК, состоящий из2500 пар оснований(U-аллель), которыйслужит постояннымгенети­ческиммаркеромпредрасположенностик атеросклерозуне только притипе II, но притипе I, а такжеу лиц без диабета.Таким образом, предрасположенностьк атеросклерозуможет бытьгенетическойи ре-
— 21 -
ализоватьсяу больных сахарнымдиабетом чаще, чем у лиц безнего.
2Микроангиопатии0 при сахарномдиабете чащевсего проявляютсяпоражениямикапилляровпочек и сетчаткиглаза. Поражениепочек
(синдромКиммелстила-Уилсона)при сахарномдиабете являетсяосно­внойпричиной смертимолодых лиц.Диабетическаяретинопатияв настоящеевремя в СШАявляется однойиз ведущихпричин слепоты(85%).
В основе этихсостояний лежатбиохимическиеизменения приса­харномдиабете. Базальнаямембрана клубочковпри сахарномдиабете содержитизбыточноеколичествогликопротеинов.Более того, впоч­ках возрастаетактивностьферментаглюкозилтрансферазы, ответс­твеннойза модификациюгликопротеинов.Избыточноегликозилирова­ниебелков (гемоглобина, альбумина идругих) приводитк их повы­шенномуотложению вмикроциркуляторномрусле, что ипроявляетсяв виде микроангиопатии.
2Диабетическаянейропатия0 может затрагиватьдеятельностьпрак­тическилюбой системыорганизма иимитируетмногочисленныеневро­логическиезаболевания. В процесс могутвовлекатьсячувствитель­ные, двигательныеи вегетативныенервы. Нейропатияможет проте­катьс демиелизациейволокон илибез нее. Вегетативнаядисфункцияпри сахарномдиабете, какправило, проявляетсяпостуральнойгипо­тензией, импотенцией, нарушениямифункции ЖКТи т.д.
На сегодняшнийдень можнотолько предположительноназвать па­тогенетическиемеханизмы, определяющиеразвитие этоговида ослож­нений.
Несомненно, что свой вкладвносит 2 сорбитоловый0 путь метабо­лизмаглюкозы:
1) глюкоза _ 5альдозоредуктаза. 0 сорбитол + НАДФ
2) сорбитол_ 5 сорбитолдегидро. 0 фруктоза + НАД5. 0Н Интенсивностьэтого пути определяетсядоступностьюглюкозы.
Таким образом, гипергликемияактивируетэту реакцию, что приводитк накоплениюсорбитола ифруктозы и темсамым к осмотическимсдвигам вовнутриклеточнойсреде.
Последнеесопровождаетсягипоксиейнервных клетоки нарушени­емих функции.
Нарушениенервной проводимостипри сахарномдиабете можетбыть связаносо снижениемуровня миоинозитолав нервной ткани.Это циклическийгекситол, синтезируемыйв нервной тканииз глюко-
— 22 -
зыи необходимыйдля синтезафосфолипидовклеточноймембраны.
Показано, что при сахарномдиабете нарушается2 аксоплазмати-2ческий ток 0, т.е. транспортбелков и нейромедиаторовиз тела клет-
кипо аксонамразличнойдлинны.
Общая чертавсех описанныхнарушений — ихисчезновениев ус­ловияхлечения сахарногодиабета, покрайней мере, до развитиямакроморфологическихизменений.
Осложнениесахарногодиабета, требующеенемедленнойпомощи и точнойдиагностики- 2 диабетическаякома 0. В зависимостиот того,
какойметаболический компонент сахарногодиабета ееопределяет,
различаюткетоацидотическую, гиперосмоляльнуюи лактацидемическую
кому.
2Кетоацидотическаякома 0 — возникаетпри накоплениибольшого количествакетоновых тел(до 3-5 ммоль/л) вкрови, а затеми в
моче.Плазменнаягипергликемиявызывает осмодиурез, дегидратацию,
вторичнуюгипоNа- и гипоКемию.У больных развиваетсядыхание типа
Куссмауля, гипотензияи ацидоз, отбольного пахнетацетоном. По-
териводы составляютиногда 5-8 л, Nа 5+0 и К 5+ 0 — по 300-500 ммоль.
Гиперосмолярныйсиндром способствуетотеку мозга.Сахар в кровиповышаетсядо 22-55 ммоль/л, вмоче — 220-250 ммоль/л.Довольно быстроразвиваетсядепрессия ЦНС.При тяжеломкетоацидозебольные приобретаютрезистентностьк инсулину.По-видимому, это обуслов­леноразличнымипричинами, аименно: 1) высокимуровнем СЖКв крови; 2) высокимиконцентрациямиантагонистовинсулина; 3) самимацидозом.
Некоторыеисследователисчитают, чтоосновной причинойинсу­линорезистентностьв этих условияхслужат самиионы Н 5+ 0. Ацидоз
препятствуетдействию инсулина, нарушая гормон-рецепторныевзаи­модействияна мембране, а также угнетаетгликолиз наэтаже фос­фофруктокиназы.
2Гиперосмолярнаякома без кетоза0 возникает засчет гиперглике­мии(выше 325-350 мосмоль/кг)и гипернатриемии, которая возникаетвследствиенеравномерной потери Nа и водыпри глюкозурии. Этот вид комыпроявляетсябеспокойствомбольного, делирием, мышечнойгипертонией, судорогами.Смертностьпри этом видекомы около 40%.Наблюдаетсявыраженныйосмодиурез, глюкозурия, глюкоза в плазмеувеличиваетсядо 30-100 ммоль/л. Не сопровождаетсякетозом, пос­колькунаблюдаетсятолько у больныхс частичносохранившимсяост-
— 23 -
ровковымаппаратом. Приэтом сохранившеесяколичествомбета-кле­токобеспечиваетвыделениенекоторогоколичествоинсулина, доста­точногодля торможениялиполиза ипредупреждениякетоза.
2Лактацидемическаякома 0 можетвозникать какбольных с сахарнымдиабетом, таки без него, придругих заболеваниях.При сахарномдиабете лактацидозможет возникать: 1) в сочетениис кетозом; 2) в сочетании сгиперосмоляльнойкомой без кетоза(у 40-60% боль­ных); 3) как спонтанноенарушениеобмена веществ; 4) в связи снедостаточностью кровоснабжениятканей вследствиекардиогенного, гиповолемическогоили септическогошока.
Из-за нарушенияресинтезагликогена излактата изатруднениемего метаболизмав цикле ТКК, содержаниемолочной кислотывозрас­таетв 1,5-2 раза. Клиническиэто проявляетсяглубокимзатрудне­ннымдыханием, дегидратацией, болями в животе.
2О гипогликемическойкоме 0 мы ужеговорили.
Подводя итогнашей лекции, следует сказать, что нарушениеме­таболизмауглеводов, помимо собственнонозологическихформ, встречаетсяпрактическипри любой, казалосьбы, никак несвязан­нойс этим, патологии.Прошли времена, когда начинающемустуденту можнобыло сказать:«Вот те физиологическиефакты, которыевы должны знать, чтобы статьврачом». Современнаямедицина содержитбольше вопросов, нежели ответов.Ваша задача- интегрироватьдля себя основныепостулатыпатофизиологиии клиническихдисциплин, ниодна из которыхне может существоватьбез связи сметаболиз­мом.