--PAGE_BREAK--
Необходимо подчеркнуть, что не существует какого-либо одного клинического признака, который являлся бы патогномоничным для острого лейкоза в целом и для его отдельных вариантов. Основными клиническими синдромами, встречающимися при остром лейкозе, являются: анемический синдром, геморрагический, гиперпластический (увеличение лимфатических узлов, размеров печени и селезенки) и болевой.
Наличие анемического синдрома устанавливается при осмотре кожных покровов и видимых слизистых оболочек.
Геморрагические проявления при остром лейкозе сходны с таковыми при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и острой аплазии кроветворения. Они представляют собой кровоизлияния различных размеров в кожу и подкожную клетчатку, слизистую оболочку полости рта, субконъюнктивальные кровоизлияния, кровоподтеки над костными выступами и в области инъекций, кровоизлияния в сетчатку глаза, носовые, десневые, почечные, маточные, желудочно-кишечные кровотечения.
Болевой синдром обусловлен специфическим поражением костей и суставов (от явления остеопороза до тяжелых деструктивных изменений костной ткани, явлений бревиспондилии, отслойки надкостницы — периостальная реакция). Боли в животе связаны с прогрессирующим увеличением лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства, растяжением капсулы печени и селезенки при увеличении их размеров.
К атипичным клиническим признакам относятся: двустороннее увеличение в размерах околоушных и слюнных желез (синдром Микулича), увеличение размеров почек, появление подкожных узелков (лейкемиды), явления гингивита (чаще при нелимфобластных вариантах острого лейкоза), различные неврологические расстройства, связанные со специфическим процессом в ЦНС или с поражением периферической нервной системы.
В развернутый период острого лейкоза могут выявляться изменения со стороны легких и средостения, органов желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы, половых желез и др., обусловленные как самой лейкозной инфильтрацией (специфическое поражение), так и за счет изменений вторичного характера — неспецифические изменения (явления интоксикации, анемический и геморрагический синдромы и т. д.).
Вовлечение в патологический процесс легочной ткани, внутригрудных лимфатических узлов, вилочковой железы сопровождается особой тяжестью течения и заслуживает отдельного описания.
1. Специфические опухоли переднего средостения наиболее часто встречаются при Т-ОЛЛ. Клиническая симптоматика во многом зависит от массы образования, степени нарушения топических взаимоотношений. При значительных размерах опухоли развивается компрессионный синдром с явлениями дыхательной недостаточности и нарушением сердечной деятельности, что требует экстренных терапевтических вмешательств. При наличии опухоли средостения проводится дифференциальная диагностика между острым лейкозом, лимфосаркомой, лимфогранулематозом (медиастинальная локализация), что достигается сопоставлением всех клинических проявлений, исследованием костного мозга, анализом данных периферической крови с учетом темпов нарастания клинико-рентгенологических изменений в средостении.
2. Специфическая лейкозная инфильтрация легочной ткани может встречаться в остром периоде заболевания и в период рецидивов с формированием изменений по типу гиалиновых мембран. Массивные участки лейкозной инфильтрации на фоне химиотерапии могут подвергаться распаду с образованием полостей.
3. Пневмонии у больных лейкозом с момента введения полихимиотерапии стали встречаться гораздо чаще, чем изменения специфического характера. Как правило, пневмонии развиваются в период индуцированной аплазии кроветворения у детей, уже имевших различные очаги инфекции, а также при тяжелых стоматитах, поражениях пищевода язвенно-некротического и грибкового характера. Важную роль в развитии пневмонии играет состояние иммунитета и факторы неспецифической защиты организма.
Присоединение пневмонии в любом периоде лейкоза не снимает с повестки дня вопрос о продолжении противолейкозной терапии. Лишь выраженная панцитопения и миелодепрессия являются показанием для временного прекращения цитостатической терапии.
а) В последнее время участились случаи грибкового поражения легких (от 12 до 28%). Чаще возбудителями являются грибы рода Candida. Рентгенологически в легких выявляются пневмонические фокусы: очаговые, инфильтративные, диссеминированные изменения, склонные к нарастанию. Выраженность и распространенность изменений в легких сопровождается прогрессирующим нарастанием клинической симптоматики.
б) Наблюдается также нарастание пневмоцистных пневмоний. Чаще они развиваются в период рецидивов заболевания, но возможны и в период продолжающейся костномозговой ремиссии. В клинической картине характерна быстрота развития процесса. Ведущими симптомами являются нарастания дыхательной недостаточности при скудости физикальных изменений. Рентгенологическая картина весьма характерна. Так же тяжело протекают пневмонии цитомегаловирусного происхождения, число которых за последние годы увеличилось.
4. Медикаментозный пульмонит (токсический альвеолит) чаще развивается у детей с выраженным гиперлейкоцитозом на фоне активной противолейкозной терапии и характеризуется явлением дыхательной недостаточности с выраженным акроцианозом, сухим навязчивым кашлем. На купирование этих проявлений и должны быть направлены все лечебные мероприятия.
5. Кровоизлияния в легочную ткань у больных острым лейкозом встречаются сравнительно редко и развиваются, как правило, на фоне универсального геморрагического синдрома, обусловленного глубокой тромбоцитопенией и нарушениями гемостаза. Симптомы дыхательной недостаточности зависят от объема пораженной легочной ткани. Может отмечаться небольшое кровохарканье. Рентгенологическая картина разнообразна, и изменения могут нарастать по мере усиления геморрагического синдрома.
Рецидивы (обострения) острого лейкоза протекают по-разному. Это могут быть случаи, аналогичные по клиническим и гематологическим проявлениям острому периоду заболевания. Однако могут наблюдаться и экстрамедуллярные (внекостномозговые) рецидивы острого лейкоза, когда на фоке (чаще всего) нормальных показателей периферической крови и костного мозга развивается специфическое поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) или специфическое поражение половых желез. Так в детской онкогематологии возникло направление по изучению ранних и поздних экстрамедуллярных и генерализованных рецидивов. Изучение различных механизмов становления и развития экстрамедуллярных (внекостномозговых) рецидивов, возникновение которых, к сожалению, отмечается даже при строгом соблюдении всего комплекса комбинированного химиолучевого воздействия, представляет большой интерес. Если методы «профилактики» развития клинических проявлений нейролейкоза достаточно подробно разработаны и реализованы в детской онкогематологической практике, то пути и методы предотвращения рицидивирующего течения уже развившегося нейролейкоза, предупреждение развития специфического поражения половых желез являются проблемой приоритетного значения.
Сложность ранней диагностики специфического поражения ЦНС заключается в том, что у детей на различных этапах лечения острого лейкоза (при присоединении вирусно-бактериальных осложнений, во время проведения высокодозной химиотерапии, «профилактического» лучевого воздействия и т. д.) может возникать повышенный плеоцитоз цереброспинальной жидкости клетками лимфоидного типа. В такой ситуации возникают существенные затруднения в проведении дифференциальной диагностики между реактивным плеоцитозом и доклиническим вариантом нейролейкоза. Проведение цитогенетического исследования не всегда возможно в связи с небольшим цитозом ликвора, а также отсутствием цитогенетического исследования лейкозных клеток костного мозга в момент постановки диагноза острого лейкоза. В этом плане несомненную диагностическую роль имеют исследования с использованием панели моноклональных антител. Работы по иммуноцитологическому типированию клеток спинномозговой жидкости показывают, что состав лейкозной популяции ликвора по своему иммуноцитологическому типу близок к составу лейкозной популяции костного мозга этих же больных. Ранняя диагностика нейролейкоза с использованием моноклональных антител определяет дальнейшую тактику лечения больного с острым лейкозом.
Если нейролейкоз развивается, как правило, на протяжении 1—2 лет ремиссии, то специфическое поражение половых желез считается отдаленным клиническим проявлением патоморфоза леченого лейкоза.
Что же обозначает термин «нейролейкоз»? Это состояние представляет собой специфическое, вызванное именно лейкозной инфильтрацией, поражение анатомических образований ЦНС — клетчатки эпидурального пространства, оболочек, тканей головного и спинного мозга и периферических нервов. Отмечено, что нейролейкоз чаще развивается при лимфобластном цитоморфологическом варианте острого лейкоза. У мальчиков нейролейкоз встречается в 2 раза чаще, чем у девочек. По нашим данным, в большинстве случаев (55—60%) нейролейкоз диагностируется в период полной костномозговой ремиссии. В 30—35% случаев сочетается с генерализованным рецидивом. Однако случаи развития нейролейкоза в период манифестации клинико-гематологических проявлений острого лейкоза не являются редкостью — они составляют 7,2%.
Частота развития нейролейкоза у детей привела к необходимости поиска возрастных, параклинических факторов (критерии риска), наличие которых в момент диагностики острого лейкоза может иметь прогностическое значение относительно возможного развития нейролейкоза в дальнейшем. На основании проведенного нами многофакторного анализа, была предпринята попытка установить комплекс признаков, характеризующих высокую и низкую вероятность развития нейролейкоза у детей. Наиболее весомыми признаками (факторами риска) для группы больных с развившимся нейролейкозом являлись:
1) показатели периферической крови: выраженная анемия, тромбоцитопения, гиперлейкоцитоз;
2) значительное увеличение размеров печени и селезенки;
3) выраженная гиперплазия периферических и медиастинальных лимфатических узлов;
4) выраженная лейкозная гиперплазия костного мозга.
Эти данные позволили говорить о некоторых дополнительных факторах, имеющих определенное значение в патогенезе развития нейролейкоза. Можно предположить, что сочетание анемии с развившейся гипоксемией и гипоксической энцефалопатией, тромбоцитопении с нарушением свертывающей и противосвертывающей системы крови влияют на проницаемость сосудистой стенки наиболее васкуляризированного участка, каким является ЦНС. Увеличение массы лейкозных клеток в циркулирующей крови (гиперлейкоцитоз), выраженная бластная метаплазия костного мозга, органомегалия создают благоприятные условия для их раннего метастизирования в ЦНС. В настоящее время концепция метастатической природы специфического поражения ЦНС не вызывает сомнений и подтверждается идентичностью хромосомных аберраций в лейкозных клетках костного мозга, периферической крови и спинномозговой жидкости при развившемся нейролейкозе.
Независимо от цитоморфологического варианта острого лейкоза, клиническая картина нейролейкоза весьма разнообразна и складывается из синдромов, отражающих:
1) степень повышения внутричерепного давления;
2) характер и распространенность инфильтративных процессов, вызванных лейкозными клетками (очаговый или диффузный) мозговых оболочек;
3) вовлечение собственно вещества головного и спинного мозга в патологический процесс;
4) поражение гипоталамо-гипофизарной области и турецкого седла (первичного или вторичного характера);
5) вовлечение черепномозговых нервов и крупных нервных стволов в патологический процесс и т. д. Полиморфизм клинико-неврологической и параклинической симптоматики при нейролейкозе свидетельствует о том, что при проведении топической диагностики можно говорить о преобладании того или иного синдрома на данном отрезке времени, так как развившийся нейролейкоз в подавляющем большинстве случаев приобретает рецидивирующее течение. На основании этого, мы выделили следующие основные варианты нейролейкоза у детей:
1. Нейролейкоз с преимущественным повышением внутричерепного давления (гипертензионный синдром) — 26% случаев.
2. Нейролейкоз с преимущественным поражением мозговых оболочек (менингеальный синдром) — 18% случаев.
3. Смешанные варианты нейролейкоза (гипертензионно-менингеально-энцефалический синдром) — 16,2% случаев.
4. Нейролейкоз с преимущественным поражением гипоталамо-гипофизарной области (диэнцефальный синдром) — 9% случаев.
5. Доклинические варианты нейролейкоза (клиническая картина полностью отсутствует, как и неврологическая, отмечается только повышение плеоцитоза спинномозговой жидкости за счет бластных клеток) — 29,8% случаев.
Обращает внимание указание различных авторов на склонность нейролейкоза к рецидивирующему течению, несмотря на инициальное полное купирование клинико-неврологической симптоматики и полную санацию спинномозговой жидкости.
Течение рецидивирующих форм нейролейкоза характеризуется значительным нарастанием клинико-неврологической и параклинической симптоматики. Наблюдавшиеся нами «переходы» гипертензионного синдрома в диэнцефальный при последующих рецидивах, менингеального синдрома в смешанный вариант нейролейкоза с последующим объемным процессом в головном мозге являются подтверждением высказанного нами положения о динамичности клинических вариантов специфического поражения ЦНС. Факт увеличения частоты рецидивирующих форм и числа рецидивов у детей с нейролейкозом, протекавшим на фоне полной костномозговой ремиссии, мы объясняем как увеличением почти в 2 раза длительности заболевания после первого проявления нейролейкоза, так и увеличением общей продолжительности заболевания по сравнению с детьми, у которых нейролейкоз первично сочетался с костномозговым рецидивом.
Таким образом, ведущее значение, по нашему мнению, в формировании рецидивирующего течения нейролейкоза имеет временной фактор, т. е. длительность заболевания после первого проявления нейролейкоза и продолжительность сохраняющего костномозгового благополучия.
В отличие от нейролейкоза, специфическое поражение половых желез (текстикулярный рецидив, специфическое поражение яичников), как правило, развивается на фоне продолжающегося костномозгового благополучия, причем, в отдаленные сроки. К сожалению, ранняя диагностика (доклиническая) этого рецидива представляет большие сложности, так как наиболее информативная цитологическая диагностика — пункция testis в период длительной ремиссии (в отличие от исследования костного мозга и спинномозговой жидкости) — практически не применяется. Ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек подтверждает наличие экстрамедуллярного рецидива лишь в том случае, когда в области малого таза уже пальпируется опухолевое образование.
Вопрос о тактике лечения экстрамедуллярных рецидивов решается строго индивидуально в зависимости от выраженности клинико-параклинических проявлений и состояния костномозгового кроветворения в этот период. При проведении успешного лечения костномозгового, экстрамедуллярного или комбинированного рецидивов возможно достижение повторной полной ремиссии, однако в случаях резистентности к проводимой терапии заболевание переходит в терминальную стадию. В этот период наиболее выражено угнетение нормального кроветворения, подавление защитных сил организма ребенка, что приводит к развитию вторичных инфекционных осложнений. язвенно-некротическим изменениям на фоне септического процесса, усугублению симптомов повышенной кровоточивости. Совокупность этих клинических проявлений и является ведущей причиной смерти детей, больных острым лейкозом.
Частичная ремиссия может характеризоваться гематологическим улучшением, уменьшением бластных клеток в костном мозге, в спиномозговой жидкости при ликвидации клинических признаков нейролейкоза и (или) при подавлении очагов лейкозной инфильтрации в других органах, вне костного мозга.
Рецидив острого лейкоза бывает костномозговым (появление в пунктате более 5% бластных клеток) или внекостномозговым с различной локализацией лейкозной инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация селезенки, лимфоузлов, гайморовых пазух, яичек и др.).
Лабораторно-инструментальные данные
Наличие такой клинической симптоматики диктует необходимость проведения комплексного гематологического исследования, а именно:
1. Исследование периферической крови с подсчетом общего количества тромбоцитов.
При остром лейкозе наиболее характерными изменениями бывают снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, абсолютная нейтропения, тромбоцитопения и наличие бластных клеток вне зависимости от общего количества лейкоцитов, а также ускореннная СОЭ. У многих больных отмечается сочетание некоторых или всех этих признаков. Следует особо подчеркнуть, что наличие небольшого процента бластных клеток в лейкограмме недостаточно для установления диагноза острого лейкоза, а их отсутствие не исключает данный диагноз. Необходимо помнить о значительном увеличении зрелых лимфоцитов при коклюше или инфекционном лимфоцитозе, наличии повышенного содержания «атипичных одноядерных клеток» при инфекционном мононуклеозе. Наличие таких изменений в формуле крови при нормальных цифрах гемоглобина и отсутствии тромбоцитопении требует проведения тщательной дифференциальной диагностики и обязательного исследования костного мозга.
2. Исследование пунктата костного мозга.
Костномозговая пункция проводится из грудины или подвздошной кости. При исследовании обязателен подсчет общего количества миелокариоцитов, что в совокупности со степенью выраженности гиперпластического синдрома и исходным лейкоцитозом позволяет судить об общей массе лейкозных клеток.
Количество бластных клеток в миелограмме может колебаться в широких пределах — от 2 до 100%. Критерием диагноза острого лейкоза является нахождение 10% и более бластных клеток в миелограмме, что соответствует их абсолютному числу порядка 1011 клеток.
Современный анализ миелограммы включает проведение морфологического исследования клеток костного мозга, цитохимических исследований, иммунологического фенотипирования и цитогенетических исследований. Это обязательный набор современных методов исследования лейкозных клеток костного мозга, необходимый для точного установления диагноза острого лейкоза, его варианта и подварианта (морфологическая, цитохимическая и иммунологическая классификация), а также прогностических факторов (цитогенетическое исследование).
3. Исследование костного мозга методом трепанобиопсии.
Гистологическое исследование костного мозга не является решающим в диагностике острого лейкоза, особенно его цитоморфологического варианта.
Однако гистологические данные имеют существенное значение при проведении дифференциальной диагностики острого лейкоза (с цитопенической картиной крови) и острой аплазией кроветворения, миелодиспластическим синдромом, нейробластомой и другими опухолевыми заболеваниями, дающими метастазы в костный мозг. Данный метод исследования полезен и в период индуцированной (медикаментозной) аплазии кроветворения при остром лейкозе, а также в динамике длительной ремиссии при решении вопроса о сроках прекращения поддерживающего лечения.
Таким образом, исследование костного мозга является решающим в постановке диагноза острого лейкоза, определении варианта и субварианта заболевания и установлении факторов, определяющих прогноз болезни. Однако установление диагноза острого лейкоза требует проведения дополнительных исследований, направленных на выявление степени вовлечения различных органов и систем в патологический процесс. К ним относятся следующие методы.
4. Исследование спинномозговой жидкости.
Спинномозговая пункция позволяет выявить поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) специфического характера. Первая диагностическая пункция проводится в первые дни индукционной терапии, что крайне важно в плане ранней диагностики нейролейкоза, когда клинико-неврологическая симптоматика может еще отсутствовать. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели:
1. Люмбальное давление — 114,8±0,77 мм водн, ст.;
2. Цитоз — 2±0,09 клеток в 1 мм;
3. Общий белок — 14,5±0,6 мг %;
4. Сахар — 60,7±0,8 мг %;
5. Хлориды — 93,6±3,4 мг %;
6. Натрий — 322,0±1,1 мг %;
7. Калий — 10,8±0,1 мг %;
8. Кальций — 5,7±0,1 мг %;
9. Мочевая кислота — 2,3±0,1 мг %.
При увеличении количества «лимфоидных» элементов в ликворе следует проводить дифференциальную диагностику между реактивным плеоцитозом и специфическим поражением ЦНС. Это достигается тщательным морфологическим исследованием клеток ликвора в приготовленных цитологических препаратах, проведением иммунофенотипирования этих клеток и цитогенетическими исследованиями.
5. Рентгенологические исследования имеют важное значение при наличии болевого синдрома в трубчатых костях, суставах, по ходу позвоночного столба. При остром лейкозе у детей изменения в скелете могут быть в виде поперечных полос разрежения в метафизах, деструктивно-очаговых поражений в плоских и трубчатых костях, общего диффузного разрежения костной структуры и периостозов, изменений со стороны надкостницы.
Следует помнить, что данные изменения не являются сугубо специфическими для лейкоза и могут встречаться при различных патологических состояниях опухолевой и неопухолевой природы. Наиболее типичным именно для острого лейкоза является поражение тел позвоночного столба, что проявляется в виде бревиспондилии. Наиболее часто при вовлечении в процесс костной ткани наблюдается поражение тазобедренных суставов, головки и шейки бедренной кости.
6. В комплексе диагностических методов исследования определенное значение придается исследованию иммунологического статуса ребенка как в момент диагностики острого лейкоза, так и в процессе проведения противолейкозной терапии, и во время стойкой ремиссии.
Биохимическое исследование сыворотки крови осуществляется в динамике болезни на фоне проведения активной противолейкозной терапии, что позволяет вносить своевременные коррективы в лечение при развитии таких состояний, как гиперурикемия, токсико-аллергическое поражение печени, почек и т. д.
Исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови важно, особенно в период проведения индукционной химиотерапии у больных с нелимфобластными вариантами острого лейкоза, течение которых сопровождается явлениями повышенной кровоточивости. У таких больных на фоне проводимого лечения нередко развитие тромбогеморрагических состояний, ДВС-синдрома, требующих неотложных терапевтических вмешательств.
Методы, направленные на контроль за функциональным состоянием кардио-респираторной системы, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы также применяются в различные периоды острого лейкоза. Однако следует подчеркнуть, что обилие современных инструментально-диагностических методов, которые применяются в онкогематологической практике, требует выбора наиболее значимых и информативных в каждом конкретном случае. Необходим индивидуализированный подход к каждому больному, что во многом определяется квалификацией и опытом лечащего врача.
Дигностика
Спасение от лейкоза — ранняя диагностика. Распознать лейкемию можно по первым симптомам, на которые родители не всегда обращают внимание. Если ребенок стал бледным, слабым, чаще хочет прилечь, необходимо сделать анализ крови.
Во всех случаях заболеваний у детей и при отсутствии должного эффекта от проводимой терапии следует проводить исследование периферической крови в динамике. При необычных реакциях со стороны крови необходима консультация гематолога. продолжение
--PAGE_BREAK--