Лекции - Патофизиология патофизиология печени

ПАТОФИЗИОЛОГИЯПЕЧЕНИ
ПЕЧЕНЬ
S.Matern
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕОСНОВЫ.
Печень ответственназа снабжениеорганизмаэнергией вкачест­вецентральногометаболическогооргана.Онавоспринимаетиз систе­мыкровообращенияворотной венырезорбированныеиз пищеваритель­ноготракта вещества, расщепляетих и послеметаболизированияснова переводитих в кровообращение.Такимобразом, весьорганизм непрерывноснабжаетсяаминокислотами, белками, углеводамии липи­дами.Печеньможет обезвреживатьчужеродныеэкзогенныевещества, атакже эндогенныесинтезированные, обладающиетоксическимисвойс­твамивещества.Наконец, печень образуетжелчь, следовательно, пе­чень обладаетважной экскреционнойфункцией.Предпосылкойдля по­ниманияпатофизиологиипечени являетсяпонимание ееструктуры ифизиологическойфункции.
МИКРОСТРУКТУРА.
Микроанатомическойструктурнойединицей печениявляется доль­ка, которая состоитиз балок печеночныхклеток, которыерадиальноотходят отцентральнойвены.Междубалками пролегаютсинусоиды, которые воспринимаюткак артериальную, так и венознуюкровь от разветвленийсосудов перипортальныхобластей, и онивыложеныси­нусоидальнымэндотелиеми купферовскимиклетками.Долькупечени окружаютпримерно 5-6перипортальныхполей.В перипортальныхполях находятся, наряду с конечнымиразветвлениямипортальнойвены и а.hepatica, небольшиежелчные ходы, которые впадаютв протекающиемежду печеночнымиклетками желчныекапилляры.Отрасполагающихсяв перипортальныхполях концевыхразветвленийсосудистыхсистем v.portae иa.hepatica через синусоидыпечени к центральнойвене оттекаеткровь.Междувыстланнымэндотелиеми купферовскимиклет­ками, синусоидамии балками печеночныхклеток находитсяпрост­ранствоДисса.Посколькусинусоидыхарактеризуютсяотсутствиемба­зальноймембраны, ипространствоДисса отграниченоочень пористосинусоидальнымэндотелиеми купферовскимиклетками, топлазма кровивытекает изсинусоидовв пространствоДисса черезэти поры, такчто гепатоцитынепосредственноомываютсякровью.
ПЕЧЕНОЧНЫЙАЦИНУС.
— 2 -
В то времякак долькапечени являетсямикроанатомическойсу­бединицейпечени, печеночныйацинус представляетсобой функцио­нальнуюмикроединицупечени.Ацинуспечени определяетсякак функ­циональнаямасса паренхимыпечени, котораяокружаетперипорталь­ноеполе наименьшегокалибра, и котораярбеспечиваетсяартериаль­нойи портально-венознойкровью этогоперипортальногопо­ля(рис.34.1)
Рис.34.1.Концепцияпеченочногоацинуса поРаппапорту.
Кровь изафферентныхсосудов портальныхполей (П.Ф.), котораяоттекает черезсинусоидыпечени к центральнымвенам (ц.в.), омы­ваетгепатоцитызоны 1,2 и 3 со сниженнымсодержаниемкислорода, питательныхвеществ игормонов.Зона1 гепатоцитовсоседствуетс портально-венознымпоступлениекрови, зона 3соседствуетс пече­ночно-венознымоттоком крови.
--------------------
Артериальнаяи портально-венознаякровь перипортальныхполей ацинусапечени протекаетчерез синусоидыпечени в две-трицент­ральныевены по соседствус ацинусом, такчто каждаяцентральнаявена долькипечени получаеткровь от многихацинусов печени.
Гепатоциты, которые в областиснабженияперипортальногополя наименьшегокалибра собираютсяв печеночныйацинус, характеризу­ютсяфункциональнымзонированием.Этозонированиеотражает различ­ноеснабжениегепатоцитоводного ацинусаоксигенированнойкровью, питательнымивеществамии гормонами, а также являетсяотражениемразличногораспределенияметаболическихфункций гепатоцитамивнутри одногоацинуса.Зона1 охватываетгепатоциты, которые не­посредственноокружаютперипортальноеполе; эти гепатоцитыомыва­ютсякровью с высокойстепенью оксигенациии с высокимсодержани­емпитательныхвеществ игормонов.Зона3 охватываетгепатоциты, которые внутриацинуса находятсядальше всегоот снабжениякровью перипортальногополя, междузонами 1 и 3 находитсязона 2 (рис.34.1).
В ацинусепечени в гепатоцитахобразуетсяжелчь и сецерниру­етсяс желчныеканальцы.Желчныеканальцы представляютсобой кана­лыпоперечником1 мкм, которыеобразуютсяна противоположнолежа­щих сторонахдвух, максимальнотрех гепатоцитов.Стенкаэтих кон­цевыхразветвленийотводящей желчьсистемы образованане из осо­быхклеток, а изстенок гепатоцитов, так называемойканаликуляр­ноймембраны(рис.34.2).Желчныеканальцы черезпромежуточныеот­резки соединяютсяс перипортальнымижелчными ходами, котрые объ-
— 3 -
единяютсяв большиевнутрипеченочныеходы.
Рис.31.2.? плазменноймембраны гепатоцитови их функциониро­ваниепри транспортежелчных кислот, при зависимомот желчныхкислот желчеобразованиии при транспортевеществ в гепатоцитыили из нихпосредствомэндоцитозаили экзоцитоза.Вобласти синусои­дальноймембраны гепатоцитовжелчные кислотыпоступают вгепато­цитыпосредствомсвязанной снатрием системыносителя и ввиде анионовактивно выделяетсячерез каналикулярнуюмембрану вжелч­ныйканалец.Посредствоминвагинациисинусоидальноймембраны иэн­доцитотическогоотшнуровыванияпроисходитотшнуровываниевезикул, благодарячему веществаиз пространстваДисса проходятв гепато­циты(напр., инсулин), или через гепатоцитык каналикулярноймембране (напр.,Ig A).С другой стороны, образованнев аппаратеГольджи белкимембран илибелки плазмы(напр., альбуминили фиб­риноген)транспортируютсяв форме везикулк синусоидальноймемб­ране ипосле встраиваниявезикулярноймембраны всинусоидальнуюмембрану переносятсяв пространствоДисса и затемв кровь.
Ультраструктураи функция составныхчастей печеночногоацинуса.
Важнымиструктурнымисоставнымичастями ацинусапечени явля­ютсягепатоциты, а также эндотелиальныеклетки, купферовскиеклетки и липоцитыпеченочныхсинусоидови пространстваДисса (рис.34.2).Клеткиразличаютсяне только вструктурномотношении, нои по физиологическойфункции.В товремя как клеткиэндотелия изкрови печеночныхсинусоидовпосредствомэндоцитозазабирают чужеродныйматериал, купферовскиеклетки, например, выполняютфункцию разрушенияэритроцитов.Липоциты, которые называютсяклет­ками ИТО, локализуютсяперисинусоидальномежду эндотелиемсинусо­идовпечени и гепатоцитами, вероятно, осуществляюттранспортжи­ров, принакоплениивитамина А ифиброгенезе.
Гепатоциты.
Гепатоцитыу человеказанимают примерно80-88% объема печени(64).Клеточнаямембрана гепатоцитовможет бытьподразделенана три различныхдомена:
1.Синусоидальнаяобласть плазматическоймембраны, котораяприлежит кпространствуДисса.В этойобласти находятсянерегуляр­ныемикроворсинки, которые омываютсяплазмой кровипромежутковДисса и, такимобразом, осуществляютбыстрый обменметаболитови
— 4 -
продуктовсекреции междукровью и гепатоцитами.
2.Интерцеллюлярнаяобласть плазматическоймембраны, котораяосуществляетособую функциюинтерцеллюлярнойадгезии икоммуника­циигепатоцитов.
3.Каналикулярнаяобласть плазматическоймембраны, котораяиг­рает особуюроль в образованиии секрециижелчи (рис.34.2).
Наряду свыполнениемгепатоцитамифункции транспортногоэпи­телия, синусоидальнаяи интерцеллюлярнаяобласти плазматическоймембраны представляютсобой базолатеральнуюповерхность, и мембра-
нажелчных канальцевявляется апикальнойсекреторнойповерхностью.
В областибазолатеральноймембраны гепатоцитовлокализуетсяNа+, К+-АТФаза, такчто в этой областимембраны изклетки «прока­чиваются»ионы натрияи таким образомсоздаетсяградиент натриямежду перицеллюлярнойжидкостью(интрацеллюлярноепространствои пространствоДисса) и интрацеллюлярнымпространством.Посколькув областибазолатеральноймембраны гепатоцитовтакже и желчныекис­лоты воспринимаютсяв гепатоцитыпосредствомсвязанной снатрием системыпереносчикачерез специфическиерецепторыжелчных кислоти они в качествеанионов активносецернируютсячерез мембранужелчных канальцевв просвет желчныхканальцев, томежду перисину­соидальными каналикулярнымпространствамивозникаетположитель­ныйградиентнатрия.Осмотическоеравновесиеи электронейтраль­ностьобусловленытем, что парацеллюлярныйпоток воды иионов натрияпроисходитвследствиеналичия «тесныхсоединений»в желч­ныхканальцах(рис.34.2).Такимобразом, происходитзависимое отналичия желчныхкислот образованиежелчи в желчныхканаль­цах(8).Образованиежелчи, зависимоеот наличияжелчных кислот, локализуетсяпреимущественнов зоне 1 ацинусапечени, посколькуэнтерогепатическивозрастающаяконцентрацияжелчных кислоти пог­лощениежелчных кислотгепатоцитамив зоне 1 печеночногоацинуса самыебольшие (21).
Синусоидальнаяплазматическаямембрана гепатоцитовтакже в состояниипоглощатьвещества посредствомэндоцитоза.Послеинваги­нациисинусоидальноймембраны посредствомотшнуровкиобразуютсяэндоцитотическиеили пиноцитотическиепузырьки, которыетранспор­тируютсяк желчномуканальцу ипопадают внего.Такимобразом дос­тигаетсяне только встраиваниекомпонентовселекционирующейплаз­матическоймембраны вмембрану канальца, но, например, и транс­портинсулина илисецернируемогов желчь Ig A отсинусоидальнойплазматическоймембраны кмембране желчногоканальца (61).Надру-
— 5 -
гойстороне в гепатоцитахмогут новообразованныемембранныебелки
или белкиплазмы в формевезикул транспортироватьсяк синусои­дальноймембране, везикулымогут встраиватьсяв синусоидальнуюмембрану, ибелки плазмыпосредствомэндоцитозадоставляютсяв кровь (рис.34.2).Такимспособом, например, альбумин, фибриногенили ЛПОНП выделяютсяиз гепатоцитовв кровь.
Мембранажелчного канальца, которая в формемикроворсиноквыступает впросвет желчногоканальца, представляетсобой замеча­тельныйструктурныйкомпонент дляобразованияжелчи.Желчныекис­лоты модулируютпроницаемостьэтой мембраныи играют, вследствиеих свойств какдетергентов, важную рольпри выделениисоставныхчастей мембраныили ферментов(напр., щелочнойфосфатазы,5`-нук­леотидазыили фосфодиестеразы)из мембраныканальцев вжелчь.
В областивнутриклеточнойплазматическоймембраны соседниегепатоцитысоединены междусобой при помощисоединительныхкомп­лексов.«Тесныесоединения», которые такженазывают какZona occ­ludens, отделяютпросвет желчныхканальцев отинтерцеллюлярногопространстваили пространстваДисса, но осуществляютпарацеллю­лярныйпоток воды икатионов (напр., ионов натрия)из интерцеллю­лярногопространстваи пространстваДисса в просветжелчного ка­нальца(рис.34.2).Параллельнос «теснымисоединениями»вдоль желчногоканальца находятся«промежуточныесоединения», которые содержатконрактильныемикрофиламенты.Посредствомпохожих напе­ристальтикусокращенийпериканаликулярнорасположенныхузлов из микрофиламентовв «промежуточныхсоединениях»выполняютсяне толькопроталкивающиеэффекты в канальцах, а также механическаясила воздействуетна интерцеллюлярнуюмембрану дляклеточныхпо­токов водыи ионов. «Соединенияпромежутков»представляютсобой агрегатыинтрамембранныхчастиц в областиинтерцеллюлярнойплаз­матическоймембраны, которыеформируют черезинтерцеллюлярныепромежуткиот гепатоцитак гепатоцитунебольшиеканалы.Этиканалы проходимыдля ионов инебольшихмолекул, и такимобразом осущест­вляютмежклеточныекоммуникации, что имеет большоезначение длякоординациисекреции желчив гепатоцитах(21).При холестазе, ко­торый представляетсобой нарушениесекреции желчи, повышаетсяпроницаемость«тесных соединений», барьернаяфункция «тесныхсое­динений», которые разъединяютв норме желчьот интерцеллюлярногопространства, в просветеканальца, нарушена.Этовыражаетсяв хо­лестазев обратном токежелчи в пространствоДисса, чтоклиничес­кипроявляетсяв форме желтухии выражается, например, вповыше-
— 6 -
нии концентрациижелчных кислотв сыворотке.Плазматическаямемб­рана соструктурнои функциональноразличнымидоменами окружаетцитоплазмугепатоцитов, в которых содержатсямногочисленныекле­точныеорганеллы, какмитохондрии, эндоплазматическийретикулум, лизосомы, аппаратГольджи илицитоскелет.
Эндоплазматическийретикулумгепатоцитов, который у взрослыхлюдей на 40% состоитиз шероховатого(содержащегорибосомы) и на60% из гладкогоэндоплазматическогоретикулума, может быть приболезнях печениповрежден какв структурном, так и в функциональ­номотношениях.Синтезбелков происходит, главным образом, в шеро­ховатомэндоплазматическомретикулумеперипортальныхгепатоцитовзоны 1 легочногоацинуса.Глазкийэндоплазматическийретикулумот­ветствененза синтез липидов, накоплениегликогена, биотрансфор­мациюстероидов, медикаментови карциногенов, он содержитфермен­тыбиосинтезахолестерина, желчных кислот, а такжеуридиндифос­фат-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы, которые, помимовсего прочего, ответственныза конъюгациюмедикаментов, билирубинаи желчных кислотс глюкуроновойкислотой(57,67).Следовательно, гладкий эн­доплазматическийретикулум имеетфункцию обезвреживанияядов.При холестазе, несмотря нагипертрофию, возникаетгипоактивностьгладкогоэндоплазматическогоретикулума(68).
Лизосомыбогаты гидролитическимиферментами.Прихолестазенаблюдаетсяповышение числагепатоцитныхлизосом, которыемогут содержатьбилирубин, поврежденныецитоплазматическиекомпонентыи другие составныечасти мембран(21).В случае болезниВильсона наблюдаетсянакоплениемеди и пригемохроматозе-железа, в лизосо­мах.
АппаратГольджи находитсяв многообразныхвзаимоотношенияхс эндоплазматическимретикулумоми лизосомами, что выражаетсяв концепцииGERL-комплекса(Goldi, endoplasmatische Reticulum, Li­sosomen)(62).АппаратГольджи имеетфункцию «переносчика», напри­мер, всекреции альбумина, фибриногенаи ЛПОНП, черезсинусои­дальнуюплазматическуюмембрану вкровь, а такжев направлениижелчного канальца, например, припереносе конъюгатовглютатионав желчь.Такимобразом, аппаратГольджи участвуетв секрециижелчи и обнаруживаетизменения какпри холестазе, так и при холорезе(21).
Цитоскелетгепатоцитовсостоит измикротрубочеки микрофила­ментов.Средимикрофиламентовразличаютактинмикрофиламенты, мио­зиновыемикрофиламентыи интермедиарныемикрофиламенты.Актиномик­рофиламентыособенно расположенывокруг желчногоканальца, но
— 7 -
связаны с«теснымисоединениями».Посредствомпохожих наперис­тальтикусокращенийвокруг желчногоканльца и посредствомизмене­нийплотности«тесных соединений».Микротрубочкис их полымиструктурамиявляются важнойсоставной чатьюструктурыгепатоцитаи играют важнуюроль во внутриклеточномтранспортеметаболитови новосинтезированногобелка (21).
Хотя всегепатоцитыобладают такимиструктурамии метаболи­ческимиспособностями, из структурнойконцепциипеченочногоаци­нуса вытекаетмодель метаболическогозонированияпеченочнойпа­ренхимыс уменьшениемоксигенации, а также концентрациисубстрата игормонов вкрови от зоны1 к зоне 3.
Метаболическоезонированиепеченочнойпаренхимы.Функциональнаямикроструктурапечени в формепеченочногоаци-
нусанаходит своеотражение вмодели «метаболическогозонирования
печеночнойпаренхимы»(44). Гепатоцитв перипортальнойи периве­нознойзоны паренхимыпечени в ацинусеразличаютсяпо своему снабжениюферментамии субклеточнымиструктурами.Если принять, что активностьключевых ферментовопределяютвеличину способностиметаболизма, то можно представитьразличныефункции дляперипор­тальнойи перивенознойзон (43) (Таб.34.1). Такиепри равномге­патоцеллюлярномсодержанииферментов вовсех клеткахпаренхимыпеченочногоацинуса возможныразличныеметаболическиефункции в различныхзонах ацинуса, поскольку зоныподвергаютсяразличномууправлениюпосредствомразличий вконцентрациипритекающихсубс­тратов.
Таким образом, концентрациякислорода вперипортальнойкрови увеличиваетсяи становитсятакой же, каки в перивенознойкрови, такжеи взаимоотношенияотдельныхгрмонов, какинсулин, глюкагон, катехоламиныизменяютсяво время пассажапо печени, посколькускорость расходаотдельныхгормонов можетбыть различной.Это оз­начает, что перипортальнаязона характеризуетсягормональнымиприказами, посравнению сперивенознойзоной, возникаетзональнаягетеррогенностьсигнала (42, 43).
Таблица 34.1.Модель метаболическогозонированияпеченочнойпаренхимы (поFungermann)
-----------------------------------------------------------------
Перипортальнаязона Перивенознаязона
— 8 -
Окислительный энергетический метаболизм
Окисление жирных кислот--PAGE_BREAK----PAGE_BREAK--
Факторысвертывания: печень играетважную рольв гемостазе, поскольку онаответственназа синтез большинствафакторов сверты­ванияи за распадфибринолитическихфакторов.Печеньсинтезируетфибриноген(фактор 1) и факторысвертывания5, 7, 9 и 10, причем, заисключениемфибриногена, все другиефакторы длясинтеза нужда­ютсяв витаминеК.Тяжелые острыеболезни печенимогут, посредс­твомвыпаденияфункции печени, вследствиеуменьшениясинтеза, привестик быстромупадению содержанияфакторов свертывания2, 5, 7 и 10 с удлинениемпротромбиновоговремени, посколькувремя по­лужизнифакторов свертываниялежит между2 и 4 днями.Уровеньфиб­риногенав крови, какправило, неуменьшен.Посклькудля синтезафакторов свертывания2, 7, 9 и 10 также необходимвитамин К, ко­торыйв качествежирорастворимоговитамина вкишечникевсасывает-
— 16 -
сяпри участиижелчных кислоти образуется микробами кишечника,
томальабсорбция, застойная желтуха истерилизациясодержимого
кишечникаантибиотикамиприводят кнарушениямсвертываниявследс­твиедефицита витаминаК. Введениевитамина Кустраняет принор­мальнойфункции печениэти нарушениясвертывания.
Наряду сфакторамисвертыванияпри тяжелыхпораженияхпече­ночнойпаренхимывследствиенарушенийсинтеза активностьхолинэс­теразыи концентрациигаптоглобинаи церулоплазминав плазме по­нижены.
Экстрацеллюлярныйфибриногенез.матрикс — коллаген.
Соединительнаяткань экстрацеллюлярногоматрикса печенисо­держит триосновные группымакромолекул:
1. Коллаген;2. Протеогликани 3. Гликопротеины, которые всепри циррозепечениобнаруживаютсяпо повышеннымконцентрациямв печени (73).
Коллагенпредставляетсобой гетерогенныйкласс протеинов, их аминокислотныйсостав на однутреть представленглицином и наод­ну четвертьпролином игидрооксипролином.Коллаген оченьустойчив поотношению кпротеолитическомураспаду, толькоспецифическиеферменты(коллагеназы)расщипляютколлаген.
В печеничеловекаможновыделитьпять различныхтипов коллаге­на, имеющих структурныеразличия междусобой: коллагентипа I, III, IV, V, VI. В нормальнойпечени человекаколлаген типаI и типа III составляютпримерно третьвсего коллагенапечени, кото­рыйсоставляет, в общем, 2-8 мг/1гсырого весапечени. Содержаниеколлагенаповышаетсяпри циррозедо 30 мг/1мг сыровоговеса пече­ни, так что в конечнойстадии циррозапечени печеньможет содер­жатьпримерно 15 гколлагена.Коллаген типаIV, V и VI в нормаль­нойпечени человекаколичественнопредставляютсобой менеезначи­мыекомпоненты.Все типы коллагенанаходятся, втом или иномко­личественномвыражении, вобласти портальногофакта, в пространс­твеДисса и в фибротическихфактах печени, причем гепатоциты, купферовскиеклетки, клеткиИто, эндотелиальныеклетки синусоида, а также клеткипортальноготракта и воспалительныеклетки способ­нык синтезуколлагена.Фибриногенез: под фибриногенезомпонимают образованиесоединительнойткани, например, в печени.Привсех формахцирроза печенидо сих порнаблюдалосьповышенноесодержа­ниеколлагена.Прибиосинтезеколлагенавнутриклеточнов качестве
— 17 -
предстадийсначала образуетсяпрепроколлагени после отщепления
аминокислотполучается преколлаген, гидроксилированиемостатков
лизина илипролина, например, посредствомвнутриклеточнойпролин­гидроксилазой.Определениеактивностипеченочнойпролингидроксила­зыв пунктатахпечени применяетсядля характеристикиколлагенсин­тетазы, поскольку можетбыть обнаруженакорреляциямежду синтезомколлагена иактивностьюэтого ферментав легочнойткани.Проколла­генподвергаетсяпри секрециииз клеток, атакже внеклеточ­но, дальнейшимферментативнымпревращениямпосредствомпроколла­генпептидаз, дотого, как онвнеклеточнообразуетсоответствующиеструктурыколлагеновыхфибрилл.Наповерхностиновообразованныхколлагеновыхфибрилл, а такжеи в плазме могутбыть образованыпроколлагеновыефибриллы.Поэтой причинепроизводитсярадиоимму­нологическоеопределениепроколлагеновыхпептидов, вособенности, проколлагеновыхпептидов типа3, в плазме, дляохарактеризацииметаболизмаколлагена призаболеванияхпечени.
Метаболизмлипидов илипопротеиновв печени.
Роль печенив метаболизмелипидов илипопротеиновсостоит в синтезелипидов (триглицериды, холестерини фосфолипиды), липоп­ротеинов(ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинови ферментовметаболизмалипопротеинови жиров(лецитин-холестерин-ацилтранс­феразы(ЛХАТ), а такжев катаболизмехиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
В липидноми липопротеиновомобмене жирныекислоты с коротки­мии среднимицепями транспортируютсяиз пищи черезворотную венупрямо в печень, в то время какжирные кислотыс длиннымицепями должнырасщеплятьсяв слизистойоболочке тонкогокишечника натриглицериды, они, как и холестеринпищи, транспортируютсяв виде хиломикрон.Хиломикроны, которые черезгрудной протокпопадают вкровь, посредствомлипопротеилипазыпревращаютсяв остаткихило­микрон, которые воспринимаютсяЕ-рецепторамиаполипопротеиновпе­чени.Экзогенныйхолестеринздесь смешиваетсяс эндогеннымхолес­териноми выделяетсяпеченью с желчью, метаболизируетсяв желчные кислотыили с синтезируемымив печени триглицеридамивыводится вкровь в видеЛПОНП.
ЛПОНП в качествеважнейшегобогатоготриглицеридамилипопро­теинасинтезируетсяпеченью, в кровиподвергаетсяметаболическомукаскаду привзаимодействиис липопротеинлипазойи, вероятно, так­же приучастии печеночнойтриглицеридлипазыв ЛПНП
— 18 -
(рис.34.6).ЛПНПпредставляют собой для переферических клеток
главныйисточникхолестерина.Сдругой стороны, частичы ЛПНПвосп­ринимаютсярецепторамиЛПНП гепатоцитовв клетки печении лизосо­мальнымиферментамиразрушаютсяна компоненты.Вгепатоцитахповы­шениесодержаниясвободногохолестеринавызывает торможениеHMG-СоА-редуктазы, ключевогофермента синтезахолестерина, акти­вациюацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазыи следовательно, накоп­лениесвободногохолестеринав форме эфировхолестеринаи, нако­нец, торможениеобразованиярецепторовЛПНП в клетках, следствиемчего являетсяпоглощенияхолестерина.Зависимоеот рецепторовпог­лощениеЛПНП представляетсобой существенныйэлемент регуляциисинтеза холестеринав теле и гомеостазахолестерина(10).
Наряду с ЛПОНПв печени такжепроисходитпервый этапсинтеза ЛПВП, образованияЛПВП и передачаих в кровь.Привоздействииле­цитин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ), новообразованныеЛПВП превращаютсяв ЛПВП, причемосвобождаетсяэфир холестерина, кото­рый переноситсяна ЛППП и ЛПВП.ЛПВПтранспортируютхолестериниз переферическихклеток в печеньобратно и разрушаютсяв печени (рис.34.6).Такимобразом, ЛПВПпредставляетсобой резервуардля избыточногохолестеринапереферическихклеток, которыйтранспор­тируетсяк печени и тамобразует запасхолестерина, который ис­пользуетсядля желчнойсекреции холестерина, распада желчныхкис­лот илидля повторнойутилизации.Вследствиеэтой центральнойроли печенив метаболизмелипопротеиновпри заболеванияхпечени имеютместо качественныеи количественныеизменениялипидов плазмы.
Нарушенияметаболизмалипопротеиновпри заболеванияхпечени.
При заболеванияхпечени с желтухойнередко наблюдаетсяповы­шениенеэстерифицированногохолестеринав сыворотке, в то время какуровень холестеринаоказываетсяочень часто?.. Пониженныйуро­вень эфировхолестеринав плазме призаболеванияхпечени можетрассматриватьсяво взаимосвязис пониженнойактивностьюлеци­тин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ) в пораженнойпечени, чтонаходит отражениетакже в переферическойкрови и, такимобразом, вуменьшеннойэтерификациихолестеринажирными кислотами.Прихро­ническойзастойнойжелтухе вследствиерегургитациижелчи, богатойхолестериноми лецитином, в плазме наблюдаетсяповышениесвобод­ногохолестеринаи лецитина вкрови.
— 19 -
Гипертриглицеридемия, которая можетнаблюдатьсяпри остром ихроническомгепатитах, атакже при холестазе, и сильно связанас частицамиЛПВП, обогащеннымитриглицеридами, объясняетсяпониже­ниемактивностипеченочнойлипазы, котораяв норме отщепляеттриглицериды.Сдругой стороны, появлениебогатых триглицеридамиЛПВП при застойнойжелтухе можетобъяснятьсяпонижениемсодержа­нияэфиров холестеринав частицах ЛПВПвследствиеуменьшенияак­тивностиЛХАТ при уменьшенииобразованияэфиров холестерина.
У больныхс холестазомв плазме в 99%наблюдаетсяособый ли­попротеин, так называемыйлипопротеинХ (ЛП-Х), в то времякак при отсутствиихолестаза ЛП-Хв 97% не может бытьобнаружен вплазме (80).Длядифференциальногодиагноза желтухи, тем не менее, определениелипопротеинаХ бесполезно, поскольку онповышаетсяпри внутрипеченочноми внепеченочномхолестазе.
Клиническилипопротеинемияпри хроническойзастойнойжелтухе приводитк образованиюксантом в коже, в которыхобнаруживаютсяошеломляющиеколичествапрежде всегоэстерифицированногохолесте­рина, наряду со свободнымхолестерином.
Метаболизми кишечно-печеночнаяциркуляцияжелчных кислот.
Желчныекислоты подвергаютсякишечно-печеночнойциркуля­ции.Ежедневнов печени синтезируется200-600 мг желчныхкислот изхолестерина.Этотсинтез выравниваетсядневной потерейжелчных кислотв кале (200-600 мг) ив моче (0,5 мг), такчто запас желч­ныхкислот в организмечеловека остаетсяпостоянными равным 3 г. Впечени такжепроисходитконъюгацияжелчных кислотс аминокисло­тамиглицином итаурином, сульфатирование, глюкуронированиеи глюкозирование.Выделяемыев желчь желчныекислоты приголоданиипреимущественнопопадают вжелчный пузырь.Вовремя пищеваренияпосле сокращенияжелчного пузырязапас желчныхкислот 2-3 разапроходиткишечно-печеночныйцикл, причемосновная частьжелчных кислотрезорбируетсяв терминальнойчасти тонкогокишечника, такчто ежедневно, в случае 3-4-кратногоприема пищи12-36 г желчныхкислот поступаетв тонкий кишечник.Тольконезначительнаячасть желчныхкислот поступаетв толстый кишечники метаболизируетсяферментамимикробов.Частьэтих желчныхкислот резорбируетсяв толстомкишечнике.Резорбируемыев кишке желчныекислоты кровьюворотной веныдоставляютсяк печени и большейчастью воспринима­ютсягепатоцитами.Небольшаячасть желчныхкислот экстрагируется
— 20 -
гепатоцитамииз крови воротнойвены и поступаетв переферическую
циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация
желчныхкислот в переферическойкрови составляет120-200 мкг/дл
(3-5мкмоль/л), чтоочень низко.Циркулирующие в переферической
кровижелчные кислотылишь незначительновыделяютсяс мочой (0,5
мг/сут=1,3 мкМ/сут), посколькупечень этижелчные кислотыэкстра­гируетс высокойэффективностьюи выделяет сжелчью.Такимспосо­бом запасжелчных кислотсохраняетсяпосредствомкишечной экс­тракциии секреции вжелчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчныхкислот.
В печенипроисходитсинтез первичныхжелчных кислот(холевая ихенодезоксихолеваякислоты) изнеэстерифицированногохолестери­на.Первыйшаг синтезажелчных кислотсостоит в7а-гидроксилирова­ниихолестеринапри воздействиирасположеннойв микросомаххолес­терин-7а-гидроксилазы.Этоферментативное7а-гидроксилированиехо­лестеринаявляется шагом, определяющимскорость биосинтезажелч­ных кислот, активностьферментахолестерин-7а-гидроксилазырегу­лируетсяколичествомжелчных кислот, воспринимаемыхгепатоцитамииз воротнойвены, посредствомторможенияпо принципуобратнойсвязи.Последующиешаги биосинтезасостоят в перемещениидвойной связиот 7а-гидроксихолестеринак 7а-гидроксихолес­тен-4-еn-3-ону.Этотпромежуточныйпродукт представляетсобой пунктразветвлениядля синтезав направлениихолевой кислотыили хенодезоксихолевойкислоты.Припомощи 12а-гидроксилированияпос­редствомрасположеннойв эндоплазматическомретикулуме12а-гид­роксилазыпроисходитсинтез холевойкислоты.Послепрохожденияэтого местаразветвленияв цитозолепроисходитнасыщениедвойной связии восстановление3-оксо-группыв 3а-гидроксигруппу.Когдаэти ферментативныереакции настероидномядре заканчиваются, при­чем двегидроксигруппыявляютсяпредступенямидля хенодезоксихо­левойкислоты илитри гидроксигруппыявляютсяпредступенямихоле­вой кислотыв стероидномядре, то происходитукорочениебоковой цепив митохондрияхпосле гидроксилированияу С-24 и образуютсяС-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолеваяили холеваякислоты (деталибиосинтезасм. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгацияжелчных кислотв печени.
В печенижелчные кислотыперед выделениемв желчь конъюгируютс аминокислотамиглицином итаурином всоотношении3:1.Возможно
— 21 -
такжесульфатирование(65), глюкуронирование(2) и глюкозирование
желчныхкислот (55) в печеничеловека(рис.34.9).При помощи этих
конъюгацийповышается растворимость желчных кислот.Выделяемыес
желчью желчныекислоты в кишечникеподвергаются, если они всасы­ваютсянеизмененными, дальнейшемуметаболизмупри помощибактери­альныхферментов.
Интерстициальноевсасываниеи бактериальныйметаболизмжелчных кислот.
Неконъюгированныежелчные кислотыи глицин-конъюгированныедигидроксилированныежелчные кислотымогут всасыватьсяпассивнойдиффузией вверхней тонкойкишке, посколькуэти желчныекислоты недиссоциируют.Посколькув просветеверхней тонкойкишки значе­ниерН составляетот 5,5 до 6,5 и значениярК для свободныхне­конъюгированныхжелчных кислотсоставляютот 5,0 до 6,5 и дляглицин-конъюгированныхжелчных кислотсоставляютмежду 3,5 и 5,2, торезорбция этихжелчных кислотвозможна вверхней тонкойкишке. Основноеколичествоконъюгированныхжелчных кислот, в особеннос­ти, полярныхтаурин-конъюгированныхжелчных кислоти тригидрокси­лированныхжелчных кислот, резорбируетсявследствиедиссоциациии посредствомактивноготранспортав терминальномотделе подвздош­нойкишки.
Желчныекислоты, которыепоступают вслепую кишку, подверга­ютсявоздействиюбактериальныхферментов.Поддействием этихфер­ментовпроисходитдеконъюгацияглицин- итауринкоагулированныхжелчных кислот, к 7а-дегидроксилированиюи к 7а-дегидрогенизиро­ваниюжелчных кислот.Вследствиебактериального7а-дегидроксилиро­ванияиз первичныхжелчных кислот, холевых ихенодезоксихолевыхкислот приводитк 7-кетолитохолевойкислоте, котораяв печени превращаетсяв третичнуюжелчную кислоту, уродезоксихолевуюкис­лоту (рис.34.8)
Транспортжелчных кислотв воротнуювену. Резорбируемыев кишечникежелчные кислотывскоре исключитель-
нокровью воротной вены переводятсяв печень. В кровижелчные
кислотытранспортируютсяглавным образомс альбумином, а также
будучи связаннымс ЛПВП. Концентрацияжелчных кислотв крови во­ротнойвены составляет800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примернов 6 раз выше, чемв периферическойкрови. Послееды концентрацияжелчных кислотв крови воротнойвены повышаетсяот 2 до 6 раз.
— 22 —
Поглощениежелчных кислотили секрецияпеченью
Гепатоцеллюлярноепоглощениежелчных кислотиз синусоидальнойкрови исключительноэффективно, поскольку приодноразовомпассаже кровиболее чем 80% желчныхкислот экстрагируетсяиз портальнойкрови гепатоцитами.Поглощениежелчных кислотпредставляетсобой осуществляемыйпереносчиком, зависимый отнатрия транспорт, кото­рый определяетсяактивностьюNа 5+ 0, К 5+ 0 — АТФазыи управляетсякине-
тикойМихаэлиса-Ментена. При этом максимальнаяскорость поглощея
(V 4max 0)печенью желчныхкислот больше, чем транспортныймаксимум
(Т4m 0) желчной экскреции(см.рис. 34.2).
После коньюгациижелчных кислотв гепатоцитахпроисходитсек­реция желчныхкислот в желчныеканальцы. Секрецияжелчных кислотв желчные канальцытакже осуществляетсяс помощьюпереносчика, хотя и независимогоот натрия, причемфизиологическийвнутрикле­точныйотрицательныймембранныйпотенциалпредоставляетнеобходи­муюсилу для канальцевойэкскреции ионовжелчных кислотв желчные канальцы(58)(см.рис.34.2). Рецепторныеи транспортныебелки ге­патоцитовдля поглощения, внутриклеточноготранспортаи секрециижелчных кислотв желчь частичноохарактеризованы(11).
Образованиежелчи.
Желчь представляетсобой водныйраствор желчныхкислот, хо­лестерина, фосфолипидов, билирубинаи неорганическихэлектроли­тов.Образованиежнлчи производитсяпосредствомгепатоцитов, при­чем желчныеканальцы изменяютконцентрациюи состав желчи.По это причинеразличаютгепатоцитарноеобразованиежелчи и канальцевыеобразованиежелчи.
Гепатоцитарныйпоток желчи.
При гепатоцитарнойсекреции желчив желчные канальцыможно различатьзависимый отжелчных кислотпоток желчии независимыйот желчныхкислот потокжелчи. Это различиеполучаетсяиз линей­ногосоотношениямежду гепатоцитарнойсекрециейжелчных кислоти потоком желчи.Также еслигепатоцитыбольше не выделяютжелчных кислот, еще происходитпоток желчив желчные канальцы, так назы­ваемыйнезависимыйот желчныхкислот гепатоцитарныйпоток желчи.У людей образуетсяоколо 11 каналикулярнойжелчи на 1 мкмольвы­деляемыхжелчных кислот.Поскольку приинтактнойэнтерогепатичес-    продолжение
--PAGE_BREAK--
— 23 -
кой циркуляциивыделяетсяоколо 15 мкмолейжелчных кислотв мину­ту, этообозначаетзависимыйот желчныхкислот каналикулярныйпо­ток желчи, равный примерно225 мл/сутки. Посколькунезависимыйот желчныхкислот каналикулярныйпоток желчисоставляетв то же вре­мяоколо 225 мл/сути дуктулярнаясекреция покрывает150 мл/день, у людейежедневновырабатываетсяоколо 600 мл желчи(рис.34.10)(77).
Зависимыеот желчныхкислот каналикулярноеобразованиежелчи происходиттаким образом, что желчныекислоты путемактивноготранспортавыделяют вкачестве анионовчерез мембранужелчного канальцав каналец. Длявыравниванияосмотическогоравновесияи для достиженияэлектронейтральностив желчный каналецпоставляют­сявода и ионынатрия, черезмежклеточные«тесные соединения»в желчный каналец(см.рис.34.2). С транспортомжелчных кислотв желчные канальцысвязан транспортлецитина ихолестеринав желчь, но нетранспортбилирубина.Независимыйот желчныхкислот канали­кулярныйпоток желчи, вероятно, происходитпри помощиопосредуе­могоNа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азойNа 5+ 0-транспортаи стимулируетсяфенобарбита-
лом. Он примерноравен зависимомуот желчныхкислот каналикуляр­номуобразованиюжелчи.
Поток желчив ходах.
В желчныхходах происходитсекреция и/илирезорбциянеоргани­ческихэлектролитови воды, причемгормон секретинответствененза секрециюв ходах. Примерно30% основногопотока желчиотносит­сяк секрециижелчи в ходах.
Нарушениеметаболизмажелчных кислотпри заболеванияхпечени
Циркулирующиев кишечно-печеночномкруге желчныекислоты выполняютважные функции(табл.34.3). Из этихглавных функ­цийпроисходятклиническиепоследствия, причем призаболева­нияхпечени происходятнарушения вметаболизмежелчных кис­лот(31).Болезни печенимогут приводитьк нарушениямсинте­за, конъюгациии желчной секрециижелчных кислот, а также к нарушениямпоглощенияжелчных кислотиз воротнойвены.
Нарушениябиосинтезажелчных кислотнаиболее выраженыпри циррозепечени (52).Прициррозе печенинаблюдаетсяуменьшенноеобразованиехолевой кислотывследствиепониженияактивности12а-гидроксилазыпри биосинтезехолевой кислотыв
— 24 -
печени.Понижениеинтенсивности биосинтеза холевой кислоты
приводитк понижениюзапаса холевойкислоты у больныхс цир­розомпечени.Посколькубактериальное7а-дегидроксилированиехолевой кислотыв дезоксихолевуюпри циррозепечени наруше­но, то при циррозепечени наблюдаетсятакже уменьшениезапа­са дезоксихолевойкислоты.Хотяпри циррозепечени биосинтезхенодезоксихолевойкислоты протекаетбез повреждений, общий запасжелчных кислотвследствиеуменьшениясинтеза холевойкислоты уменьшаетсянаполовину.Вследствиеуменьшениязапаса желчныхкислот имеетместо уменьшениеконцентрациижелчных кислотв тонком кишечникепри приемепищи.Такимобразом, ре­зорбцияжирорастворимыхвитаминов ижиров нарушается, по этой причинепри циррозепечени имеютместо куринаяслепота (недостатоквит.А), остеомаляция(недостатоквитамина Д), нарушениясвертываниякрови (недостатоквит.К) и стеаторрея.
Конъюгацияжелчных кислотс аминокислотамиглицином итаурином внорме происходитпри соотношении3:1 (52).При тя­желомгепатите конъюгацияхолевой кислотыс глициномпониже­на, такчто определениескорости этойконъюгациипредлага­лосьв качествепрогностическоготеста для теченияострого гепатита.Напротив, сульфатированиежелчных кислотпри забо­леванияхпечени неуменьшается, посколькуактивностисуль­фотрансферазжелчных кислотв пунктатаху больных слегкими повреждениямипеченочнойпаренхимы илиу больных стяжелым лостазомпримерно равны(50).В отличие отсульфатирования, ферментативноеглюкуронированиежелчных кислотпри циррозепечени по сравнениюс нормой понижено, как показалиизмере­нияактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазыжелчных кислотв ткани печенипри различныхзаболеванияхпечени (56).Такжебилирубин впечни человекаконкурентнотормозитглюкурониро­ваниежелчных кислот(53). То, что все жепри холестазеу человеканаблюдаетсяповышенноевыделениеглюкуронидовжелч­ных кислотв моче, можнообъяснитьглюкуронированиемжелчных кислотв почках человека(56).
При заболеванияхпечени, в особенностипри циррозепече­ни, можетбыть нарушенасекреция желчныхкислот (14, 37). Уменьшениесекреции желчныхкислот прициррозе печениприво­дит купомянутойстеаторрееи к уменьшениюрезорбциижиро­растворимыхвитаминов ссоответствующимсиндромомнедоста­точности.
— 25 -
Печеночноепоглощениежелчных кислотпри заболеванияхпечени такженарушено. В товремя как уздоровых печеньэкс­трагируетоколо 85% коньюгированныхтригидроксилированныхжелчных кислоти 60-70% коньюгированныхдигидрооксилирован­ныхжелчных кислотиз крови воротнойвены, при заболеванияхпечени вследствиевнепеченочногоили внутрипеченочногопор­тосистемногошунта кровотока, вследствиеуменьшеннойспособ­ностигепатоцитовпоглощатьжелчные кислотыиз крови и вследствиерефлекса желчныхкислот из желчив кровь имеетместо повышениеконцентрациижелчных кислотиз крови. Этоявление используетсяв диагностическихцелях, посколькупо­вышениеконцентрациижелчных кислотв сывороткепредставляетсобой чувствительныйпараметр дляраспознаваниязаболеванийпечени.
Метаболизмжелчных кислоти холестаз.
Холестазможно определитькак нарушениесекреции желчи, причем каждаястадия секреции, начиная отобразованияжелчи в мембранежелчного канальцагепатоцитов(внутрипеченочныйхолестаз) довыделения желчичерез сосочекдвенадцатиперс­тнойкишки (внепеченочныйхолестаз).Следствиемхолестазаяв­ляетсяповышеннаяконцентрацияжелчных кислотв гепатоцитахс торможениемпо принципуобратной связиферментов, опреде­ляющихбиосинтезжелчных кислот, то естьхолестерин-7а-гид­роксилазы.Этоприводит куменьшениюбиосинтезажелчных кис­лот.Посредствомповышениявнутрипеченочнойконцентрациижелчных кислот, при холестазежелчные кислотыприменяютсяв качествесубстратовдля сульфатирования, глюкуронированияи гидроксилирования.Приэтом образуютсяне толькосульфатиро­ванныеи глюкуронированныежелчные кислоты, а также 1- и6-гидроксилированныежелчные кислотыв печени прихолестазе (1).
Наблюдаемыепри холестазеповышенныевнутрипеченочныеконцентрациижелчых кислот, в особенностидегидроксилирован­ныежелчные кислоты, как хенодезоксихолевыекислоты, могутразрушатьгепатоцитыв качестведетергентов.Онимогут изме­нятьсостав плазматическихмембран гепатоцитов, а также на­рушатьбиотрансформациюэндогенныхсубстратов(желчных кис­лотхолестерина)и экзогенныхвеществ (медикаменты), напри­мер, посредствомторможенияцитохрома Р450(67,68,76).Таким
— 26 -
жеобразом внутрипеченочноеповышение концентраций желчных
кислот можетусиливатьхолестаз вформе порочногокруга.
Метаболизмбилирубина.
При физиологическихусловиях концентрациябилирубинав плазме составляет0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Еслиуровень билирубинав плазме составляетоколо 3 мг/дл(50 мкМоль/л), токлиническиэто проявляетсяв форме желтухисклер, слизистыхоболочек икожи.
Билирубинпроисходитиз ферментативногоразрушенияге­моглобинаили гемопротеинов(цитохром 450, цитохром В5, ка­талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).Послеферментативногоосвобождениягема из гемоглобинаили гемопротеиновпосредс­твоммикросомальныхгемоксигеназв мембранецитоплазматичес­когоретикулумапосредствомактивированиякислорода привоз­действииНАДФ-цитохром-с-редуктазыпроисходитобразованиеа-гидрокси-гема, причем активированныйкислород воздействуетна а-метиновыемостики циклическоготетрапиррола.Благодаряэтому расщепляетсяпротопорфириновоекольцо приосвобождениимонооксидауглерода, ивозникаеткомплекс биливердинас желе-
зом.Послегидролизакомплексабиливердинас железом нажелезо
ибиливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля
происходитвосстановлениецентральногометиновогокольца би­ливердинав биливердинIXa2 (45).Посколькутри фермента(микросомальнаягемоксиназаи НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктазацитозоля), которыекатализируютобразованиебилирубинаиз гема, в формеферментативногокомплекса наповерхностиэндоплазматическогоретикулума, би­ливердинна этом комплексевосстанавливаетсяв билирубин(рис. 34.11)(91).Такимобразом, образованныйиз биливердинабилирубинпредставляетсобой субстратдля билирубин-УДФ-глю­куронилтрансферазы, содержащейсяв эндоплазматическомрети­кулуме.УДФ-глюкуронилтрансферазакатализируетобразованиебилирубинмоноглюкуронидов.Затемпроисходитсинтез билирубин­диглюкуронидов, осуществляемыйУДФ-глюкуронилтрансферазой(рис.34.12)(6).Для образованиябилирубиндиглюкыронидовиз билирубинмоноглюкуронидовобсуждалисьвозможностиспонтанно­гообразованиядиглюкуронидов(83) или ферментативныйпере­нос глюкуроновойкислоты отмолекулыбилирубинмоноглюкурони­дапри связываниибилирубиндиглюкуронидовпосредствомбили-
— 27 -
рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы(40).посредствомглюкуронированиянерастворимыйв воде билирубинприобретаетводорастворимость.
Нерастворимостьв воде образующегосяпри разложениигема билирубинаIXa основываетсяна том, чтообразуютсявнутримо­лекулярныеводородныемостики междугруппой пропионовойкис­лоты пиррольногокольца и азотомне находящихсяпо соседствувнешних пиррольныхколец.Такимобразом достигается? стери­ческискладываниебилирубина, что уменьшаютсягидрофобные, тоесть липофильныесвойства.Поэтой причиненеконъюгированныйбилирубин IXaдиффундируетв мозг, плацентуи слизистуюки­шечника.Привоздействиисветовой энергиис длиной волныот 400 до 500 нм внешниепиррольныекольца молекулыбилирубинаIXa могут поворачиватьсявокруг двойнойсвязи.Посредствомтакой фотоизомеризациимолекулы билирубинав так называемыйфотобилирубинбольше не могутобразовыватьсявнутримолеку­лярныеводородныемостики.Такимобразом, билирубинстанивит­сяводорастворимыми, следовательно, он может безконъюгациис глюкуроновойкислотой выделятьсяв желчь.Эффектфотоизоме­ризациибилирубинаприменяетсяв случае фототерапиижелтуш­ныхноворожденных.Посредствомоблучения кожисиним светом, находящийсяв коже билирубинIXA переводитсяв водораствори­мыйфотобилирубин, который связываетсяс альбуминоми кровью переноситсяк печени и тамвыводится вжелчь.С помощьютакой фототерапииудается снизитьуровень неконъюгированногобили­рубинав плазме доконцентрации5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль­нейшееснижение уровнябилирубинапосредствомфототерапииневозможно.
Количественноежедневно увзрослых образуетсяоколо 250-350 мг билирубинана кг при распадегема.При этомглав­ным источникомобразованиябилирубинаявляется гемгемогло­бина.Около70% ежедневнообразующихсяжелчных пигментоввоз­никаютиз гемоглобинапри распадеэритроцитовв ретикуло-эн­дотелиальнойсистеме (в селезенке, костном мозгеи в печени).
Участие печенив ежедневномобразованиибилирубинасос­тавляет10-37%, причем в печениглавным источникомслужат микросомальныецитохромы, каталаза, триптофанпирролазаи ми­тохондриальныйцитохром b.Такжев плазме связанныес гаптог­лобиномгемоглобин, метгемоглобинили метгемальбуминслужат источникомпеченочногообразованиябилирубина, посколькуге-
— 28 -
патоцитывоспринимаюткомпонентыгема для образованиябили­рубина.
Транспортбилирубина
В плазметранспортируетсякак конъюгированныйс глюкуро­новойкислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный сальбуминомбилирубин.Приэтом конъюгированныйс глюкуроно­войкислотой билирубинхарактеризуетсянезначительнымсродс­твомс альбумином, как неконъюгированныйбилирубин.Такимоб­разом, незначительнаячасть билирубинглюкуронидапри желтухене связана сальбумином, она фильтруетсячерез клубочки.Не­большаячасть не реабсорбируетсяв канальцах, а выделяетсяс мочой и обусловливаетнаблюдаемуюпри холестазебилирубину­рию.Такженаблюдаетсяочень прочное, вероятно, ковалентноесвязываниебилирубинглюкуронидас альбуминому больных схо­лестазомс коньюгированнойгипербилирубинемией(89).Посколь­куковалентносвязанный сальбуминомбилирубинглюкуронидоб­наруживаетнезначительныйпеченочныйи почечныйклиренс, объяснениесостоит в том, что улучшениежелтухи в плазмесопровождаетсяеще повышеннымизначениямиконъюгированногобилирубина, в то время какв моче билирубинуже больше ненаблюдается.
Неконъюгированныйбилирубин вплазме имеетвысокое сродствос местом связыванияальбумина, таким образом, не­конъюгированныйбилирубин вплазме появляетсяв нерастворен­номвиде.При высокойконцентрациибилирубинав плазме не­конъюгированныйбилирубинсвязываетсяс альбуминомна двух другихместах с незначительнымсродством.Измест связыванияс меньшим сродствомнеконъюгированныйбилирубин можетвытес­нятьсяпри помощисвободныхжелчных кислот, из мест связыва­нияс более высокимсвязываниемпосредствоммедикаментов, таких, каксульфаниламиды, анальгетикии нестероидныеанти­ревматики.
В печенинаходящийсяв плазме кровисвязанный сальбуми­номнеконъюгированныйбилирубин, атакже конъюгированныйс глюкуроновойкислотой билирубиночень быстровоспринимаетсясинусоиднойсторонойгепатоцитов.Приемгепатоцитамибилиру­бинапроизводитсярецепторнымибелками (5) исоответствуеткинетике насыщенияпо Михаэлису-Ментену.Конгъюгированныйби­лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановыйзеленый такжевосп-
— 29 -
ринимаютсятеми же рецепторнымибелками насинусоиднойсто­роне гепатоцитов, в то время какжелчные кислотыне конкури­руютс билирубиномза поглощениеих гепатоцитами.
После транспортабилирубиначерез плазматическуюмембра­нусинусоидагепатоцитовбилирубинсвязываетсяна транспорт­ныхбелках в цитозоле; также обсуждаетсявопрос о связанномс мембранамиинтрагепацитарнымпереносомбилирубина.Вгепа­тоцитахбилирубин, независимоот того, забираетсяли он из плазмыили образуетсяв гепатоцитахиз гемопротеинов, пере­водитсяпри помощимикросомальнойбилирубин-УДФ-глюкуронилт­рансферазыв билирубиндиглюкуронид.Передтем, как образую­щийсяв гепатоцитахбилирубин иливоспринятыйгепатоцитамибилирубинподвергаетсяглюкуронированию, длячасти билирубинавозможен рефлюксв плазму свозобновленнымгепатоцитарнымпоглощениембилирубина.Внебольшой частитакже возможнавнутрипеченочнаядеконъюгациябилирубинглюкуронидас рефлюк­сомнеконъюгированногобилирубинав плазму.Наэтой основеможно объяснить, почему у больныхс холестазомтакже наблю­даютсяповышенныеконцентрациинеконъюгированногобилирубинав плазме.
После конъюгациибилирубинаглюкуронированныйбилирубин, вероятно, спомощью переносчика, выделяетсячерез мембрануканальца вжелчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановыйзеленый ирентгеноконтрастныевещества желчныхпутей конку­рируютза системутранспортабилирубинав мембранежелчного канальца, которая подчиняетсякинетике насыщения.Вобщем, секрециябилирубинапосредствоммембран желчногоканальца припереносе билирубинаиз плазмы вжелчь представляетсобой шаг, определяющийскорость.Желчныекислоты, напротив, сецер­нируютсяпосредствомдругой транспортнойсистемы мембранжелчный канальцев, в желчь.Посколькупри синдромеДуби­на-Джонсонаимеет местогенетическийдефект транспортнойсистемы мембраныжелчного канальцадля секрецииконъюгиро­ванногобилирубинаи бромсульфалеина, то желчныекислоты се­цернируютсяв желчь независимоот мембраныканальца.Хотяжелчные кислотыиспользуютдругую транспортнуюсистему, посравнению сконъюгированнымбилирубином, в мембранужелчного канальца, то обсуждаетсясекреция билирубинав желчь в формесмешанныхмицелл с желчнымикислотами, фосфолипидамии хо­лестерином.Такимобразом объясняетсясекрецияводораствори-
— 30 -
могонеконъюгированного билирубина IXа в желчь, котораяв
норме составляетменьше, чем 10%от общего билирубинав пе­чени и пригемолитическойанемии можетсоставлятьдо 3% ка­наликулярнойбилирубиновойсекреции.Посколькунеконъюгиро­ванныйбилирубинрастворим вжелчи, то этимобъясняетсячас­тота образованиябилирубиновыхпигментныхжелчных камнейпри хроническомгемолизе.
В желчныхпутях и в кишкесецернируемыйбилирубинглюку­ронидне всасывается, но проходитчерез тонкийкишечник игидролизуетсяв терминальномотделе тонкойкишки и толстойкишки при помощибактериальнойв-глюкуронидазы.Билирубинвосстанавливаетсябактериямитолстого кишечникадо уробили­ногенаи частичноокисляетсядо уробилинав фекалиях.Менеечем 20% ежедневнообразуемогов толстом кишечникеуробилино­генаучаствуют вкишечно-печеночномцикле: он всасываетсявтонком кишечнике, транспортируетсяв желчь, в товремя как оставшиеся10% находятся впереферическойциркуляциии потом выводятсяв мочу (см.889).Пригемолизе, гепатоцеллюлярныхзаболеванияхпечени и припортосистемномшунте выведениеуробилина вмоче увеличивается.    продолжение
--PAGE_BREAK--
Биотрансформация- биохимияобезвреживанияв печени.
Эндогеннои экзогенновводимые веществамогут в орга­низмечаловека вследствиеих растворимостив липидахдейс­твоватьтоксически.Экзогенновводимыелипидорастворимыеве­щества вслизистойтонкого кишечникамогут поступатьс кровью в печеньи, в зависимостиот печеночногоклиренса, участвоватьв системнойциркуляциии попадать вдругие орга­ны.Онине могут, каки эндогенные, липидорастворимыевещест­ва, выделятьсяпочками, а послегломерулярнойфильтрациивследствиеих растворимостив липидахподвергатьсяв каналь­цахпочек обратнойдиффузии.
Обезвреживание(биотрансформация)липидорастворимыхве­ществ достигается, как правило, в две фазы, посредствомпе­реведенияих в водорастворимыеметаболиты.Вфазе 1 обезвре­живаниюподвергаютсялипидорастворимыевещества окислению, восстановлениюили гидролизу.Продуктыреакции в фазе1 обезвреживаниянередко в фазе2 подвергаютсяреакциямконъ­югации.Такимобразом, возникаютводорастворимыеконъюгаты,
— 31 -
которыевыделяютсяпочками илив желчь.Какправило, токси­ческиевещества проходятобе фазы обезвреживания, ло того, какони в виде конъюгатовэлиминируютсяиз организмачелове­ка.
Посредствомферментативныхреакций фазы1, таких какокисление, восстановлениеили гидролиз, функциональныегруп­пы, такиекак, например, гидроксильныегруппы, переводятсяв липидорастворимоесостояние.Важнейшаяферментативнаясистема фазы1 обезвреживания- это цитохром-Р450-монооксигеназнаясистема.Оналокализуетсяв эндоплазматическомретикулумеи состоит издвух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазыи цитохромаР450.Окислениеорганическихсоединенийпосредствомцитохром-Р450-монооксигеназнойсистемы в качествефазы 1 обезвреживаниядостигаетсяпосредствомразмещенияподлежаще­гообезвреживаниюсоединенияна активномцентре цитохромаР450.Цитохром-Р450представляетсобой содержащийгем фер­мент, который ответствененза активированиекислорода ипри­соединениекислородногоатома в органическоесоединениепри образованиигидроксисоединение(рис.34.14).ВосстановительныеэквивалентыпоставляютсяНАДФН-цитохромР450-редуктазой, причем НАДФНпереводитсяв НАДФ+.Такимобразом, цитохром-Р450-монооксигеназнаясистема играетцентральнуюроль не толькопри обезвреживаниичужеродныхвеществ, нотакже и прибиосинтезестероидныхгормонов ижелчных кислот.Возникающиетаким образомгидроксилированныепродукты фазы1 обезврежи­ваниямогут, наконец, подвергатьсяреакциям конъюгациифазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию(рис.34.14).
Из реакцийконъюгациипри обезвреживанииэндогенных(табл.34.4) и экзогенныхвеществ глюкуронированиеу людей являетсясамым важнымпроцессом.Приэтой реакцииконъюгациипосредствомУДФ-глюкуронилтрансферазыглюкуроноваякислота отУДФ-глюкуроновойкислоты переноситсяна чужеродноеве­щество илиэндогенноевещество (билирубин, желчные кислоты, стероидныегормоны) приосвобожденииУДФ (12,54).
Посколькуконъюгатыглюкуроновойкислоты растворимыв воде, посредствомглюкуронирования, которое возможнокак в печени, так и вне печени(53,56), элиминациялипидораствори­мыхвеществ становитсявозможной черезпочки и желчь.
Биотрансформацияпри заболеванияхпечени.
— 32 -
В то времякак рпи легкомгепатите илипри активностиферментовбиотрансформациив печени незначительноотличаютсяот контролей, у больных стяжелым гепатитоми тяжелым ак­тивнымхроническимгепатитом илициррозом печенинаблюдаетсяпонижениецитохрома-Р450в печени.ТакжеактивностьУДФ-глю­куронилтрансферазыжелчных кислотпечени человекапонижаетсяпри циррозепечени (56).По этойпричине притяжелых заболе­ванияхпечени, в особенности, при циррозепечени, метаболизми элиминациялекарств могутбыть значительнопонижены.Призаболеванияхпечени, тем неменее, изменяетсяне толькоби­отрансформациямедикаментов, но могут такженеобратимомеди­каментыповреждатьпечень.
Поврежденияпечени, вызванныемедикаментами.
Поврежденияпечени, вызванныелекарствами, могут бытьмногообразными.Можноразличатьпрямое, зависимоеот фазы
поврежденияпечени, котороеможно предусмотеть, и непредус­матриваемое, зависимое отдозы, повреждениепечени.
При прямых, предусматриваемых, зависимых отдозы повреж­денияхпечени медикаментвследствиебиотрансформациипревра­щаетсяв токсическиеметаболиты, которые ковалентносвязыва­ютсяс макромолекулярнымисоставнымичастями клетоки, таким образом, ведут к повреждениюпечени, ожирениюи некрозу.При­меромзависимостиот дозы прямогопредусматриваемогоповреж­денияпечени являетсяинтоксикацияпарацетамолом.
При непрямом, непредусмотренном, зависимом отдозы пов­режденияпечени посредствомлекарств метаболитвследствиебиотрансформациив качествегаптена можетковалентнобыть связанс белком, гдеметаболитполучает антигенныесвойства. Такимобразом, можетпроизойтиобразованиеантител. Повтор­ноевведение медикаментаможет непредсказуемовести к некро­зупеченочныхклеток. Повторныйнекроз голотаномявляется примеромтакого видаповрежденияпечени. Во многоихслучаях патофизиологияи биохимиявозникновенияиндуцированныхле­карствамиповрежденийпечени не известны.Хотя эмпирическаясвязь междуразличнымиклассами лекарстви морфологическимипроявлениямиповрежденияпечени можети быть установлена(таб.34.5), существуютзначительныеперекрытияв гистологи­ческихобразцах, вызванныхлекарствами, повреждающихпечень
— 33 -
(38).
Физиологияциркуляциипечени.
Снабжениепечени кровью.
Печень снабжаетсякровь черезA.hepatica и V.portae. ТончайшиеразветвленияA.hepatica и V.portae заканчиваютсяв синусоидахпечени, которыебез базальноймембраны образуютсяиз эндотелиальныхклеток и купферовскихклеток. Посредствомпросветов междуэндотелиальнымиклетками свеличиной порq 1-2 мкм веществас молекулярнымвесом до 25000 могутдиффун­дироватьиз синусоидовв пространствоДисса и такимобразом омыватьмикроворсинкисинусоидальнойплазматическоймембраныгепатоцитов.Этапористостьсинусоида дляперффузиигепатоци­товимеет большоезначение, посколькув синусоидахимеет мес­тотолько небольшоегемодинамическоедавление 2-3мм.рт.ст. Отсинусоидовкровь воспринимаетсяцентральнымивенами, ко­торыепосле соединенияс большимивенами, осуществляютотток кровичерез V.v.hepaticae в v.cavainferior. Регуляцияпече­ночноймикроциркуляциипроизводится, главным образом, через артериолы, тонус которыхопределяетсягладкой мускулатуройпод воздействиемнервных стимуловгормонов иметаболитов(13).
Портальнаявена воспринимаеткровь из тонкогокишечника, селезенки, поджелудочнойжелезы и желчногопузыря (рис.34.15).
A.hepatica, котораявытекает изTruncus coeliacus, снаб­жаютпечень артериальнойкровью. Около70-75% кровотокапе­чени производитсяпосредствомV.portae, в то времякак на
А.hepatica падает25-30% кровотока.Поскольку потоккрови в печенисоставляетот 100-130 мл/мин/100 гпечени, то крово­токчерез V.portae составляетоколо 1000 мл/мин…Давление в
A.hepatica примерносоответствуетаортальномудавлению, в товремя как давлениев воротной венесоставляетмежду 6-10 мм рт.ст…Давление всинусоидахпечени лишьнезначительновы­ше, чем втончайшихпеченочныхвенах и лежитпримерно на2-4 мм рт.ст. вышедавления впеченочныхвенах. Высотадавления впортальнойвене зависит, с одной стороны, от регуляциипо­дачи кровичерез мезентериальныеи спланхническиеартериолы и, с другой стороны, от внутрипеченочногосопротивления.Давление вA.hepatica обладаетлишь незначительнымвоздейс-
— 34 -
твиемна давлениев воротнойвене.
Насыщениекислородомкрови A.hepatica соответствуеттка­невомув других артериях.НасыщениекислородомV.portae в критическомсостоянии на85% выше, чем впериферическихве­нах, но значительноснижается припитании. Снабжениепечени кислородомпроизводитсяв критическомсостоянии почтина по­ловинупосредствомA.hepatica и V.portae, причем, снабжениекислородомпечени эффективнее, чем во многихдругих органах.
Падениедавления кровивызываетавторегуляцииснабжения кровипечени такимобразом, чтосопротивлениесосудов арте­риолA.hepatica падает, чтобытаким образомдержать постоян­ныйкровоток печени.Наоборот, припонижениидавления вво­ротной вене, вероятно, повышаетсявнутрипеченочноепорталь­но-венозноесопротивлениепадает и сосудымаксимальнорасши­ряются.
В снабжениикрови печенизависит отвзаимодействияA.he­patica и V.portae, такимобразом, уменьшеннаяподача кровичерез V.portae приводитк подъему подачикрови черезA.hepa­tica. Наоборот, уменьшенныйкровоток впечени черезA.hepa­tica коррегируетсяне через повышениеснабжениякровью черезпортальнуювену. Повышениедавления впеченочныхвенах при­водитчерез сужениемалых артериолк уменьшениюподачи кровичерез A.hepatica.
для определенияпеченочногокровотокаприменяютсякак прямыеметоды, например, электромагнитноеизмерениепотока, котороепроизводитсяу людей прихирургическомвскрытииижи­вота, таки непрямыеметоды. Непрямыеметоды основанына техникахдля определенияпеченочногоклиренса какого-либовещества (например, индоциановогозеленого) поциркуляцииили по определениюиндикаторныхкривых разведения(9).
Патофизиологияпортальнойгипертензии.
Давлениев портальнойвене, если егоопределятьпо раз­ностидавлений междуабсолютнымпортально-венознымдавлением иинтраобдаминальноизмереннымсистемнымвенозным давлением(например, свободнымдавлением вV.hepatica), составляет3-6 мм рт.ст. вгоризонтальномположении тела.
Измерениедавления вворотной вене.
Измерениедавления в воротной венеможет производиться
— 35 -
прямо в системеворотной веныили непрямопосредствомизме­рениядавления кровив том мемсте, которое реагируетна дав­лениев воротнойвене.
Прямое измернеиедавление вворотной венеможет произво­дитьсяпосредствомпункции системыворотной веныво время операции; посредствомвведения катетерав воротную венуче­рез вскрытуюV.umbilicalis или посредствомчрезкожнойтранс­печеночнойпункции воротнойвены. Непрямоеопределениедав­ления вворотной венеможет производитьсяпосредствомперку­таннойпункции пульпыселезенки, возможна также перкутаннаяпункция паренхимыпечени, а также посредствомизмерениядавления взакрытых печеночныхвенах.
При измерниидавления взакрытых печеночныхвенах (WHVP=wedged hepatic veinpussure) давлениеизмеряетсяпос­редствомкатетера, которыйчерез правоепредсердиевводится поверхней полойвене до положениязакрытия впериферическойпеченочнойвене. Жидкостьвнутри катетера, перекрывающегопеченочнуювену, образуетс кровью в печеночнойвене, в си­нусоидахи воротной вененепрерывноепространство, так что измеренноедавление вкатетере отражаетдавление всинусои­дахпечени. Этодавление отражаетпри физиологическихусло­виях такжедавление вворотной вене.
Посредствомвводимого впеченочнуювену, раздуваемогобаллонногокатетра становитсявозможнымизмерить припомощи раздуваемогобаллона давлениев перекрытойпеченочнойвене, а при помощинераздуваемогобаллона можноизмерить свободноедавление впеченочнойвене.
Посредствомизмерениядавления вперекрытойвене можноопределитьлокализациюпрепятствияпотоку, котороеприводит кпортальнойгипертензии.При нахождениипрепятствияпотоку передсинусоидамипечени (например, тромбоз воротьнойвены) запорноедавление печеночнойвены нормально, в то время какдавление вворотной вененормально(пренсинусоидальнораспо­ложеннаяпортальнаягипертензия).При рассмотрениикровотока впеченочныхсинусоидах(например, приалкогольномциррозе) запорноедавление впеченочныхвенах соответствуетдавлению вворотной вене, так что повышениезапорногодавления впе­ченочнойвене эквивалентноповышениюдавления вворотной ве­не(синусоидальнообусловленнаяпортальнаягипертензия).При наличиипостсинусоидальноговнутрипеченочногопрепятствия
— 36 -
потокузаапорноедавление в печеночнных венах может быть
меньше, чемдавление вворотной вене, поскольку черезмежси­нусоидальныесоединенияпри измерениизапорногодавления впеченочнойвене можетпроисходитьвыравниваниедавления(постсинусоидальнообусловленнаявнутрипеченочнаяобструк­ция).Если препятствиепотоку локализуетсяпосле печени, то все печеночныевены одинаковоподвергаютсявоздействиюпре­пятствияпотоку (например,Pericarditis constrictiva), поэ­томузапорное давлениев печеночнойвене повышаетсяэквива­лентнодавлению вворотной вене(рис.34.15).
Табл.34.6. Причиныпортальнойгипертензиив соответствиис локализациейпрепятствияпотоку
____________________________________________________________
Перед печенью:
Тромбозы
— селезеночнаявена
— воротнаявена
Внутри печени:
Пресинусоидально
— врожденныйфиброз печени
— узелковаярегенерация
— миелопролиферативныезаболевания
— метастазыв печень
— шистоматозы
Синусоидально
— циррозы
Постсинусоидально
— заболевания, сопровождающиесязакупоркойвены (синдром
Будд-Чиари)
— тромбозыпеченочнойвены
— венозныйклапан печеночныхвен
После печени:
— перекрытиекаудальнойвены печени
— Pericarditis constrictiva
— недостаточностьправого сердца
Подразделениепортальнойгипертензиив соответствиис локализациейпрепятствияпотоку.
— 37 -
На основелокализациипрепятствияпотоку портальнаяги­пертензияподразделяетсяна предпеченочно, внутрипеченочнои постпеченочнообусловленную(табл.34.6).
Предпеченочнообусловленнаяпортальнаягипертензия.
Предпеченочнообусловленнаяпортальнаягипертензияобус­ловленаобструкциейсистемы воротнойвены главнымобразом в форметромбоза селезеночнойвены. Причинамиэтих тромбозовмогут статьинфекции, панкреатиты, опухоли, травмыили ги­перкоагулопатииразличногогенеза. Артерио-портальныевеноз­ные фистулы(например, обусловленныетравмами иливнутрипе­ченочныминовообразованиями)приводят главнымобразом пос­редствомповышенногопотока кровив системе воротнойк пор­тальнойгипертензии.При наличиипредпеченочногообусловлен­нойпортальнойгипертензииповышаетсядавление вворотной вене(например, измерениепосредствомпункции пульпыселе­зенки), в то время какзапорное давлениев венах печениле­жит в пределахнормы. Клиническинаблюдаютварикозы пищеводаи спленомегалия.Как правило, асцит наблюдаетсялишь тогда, когда дополнительноимеют местоповрежденияфункции печени, которые сопровождаютсяуменьшениемсинтеза альбумина.Только приналичии остроготромбоза воротьнойвены имеетместо ран­неепоявленияасцита (81, 82).
Внутрипеченочнообусловленнаяпеченочнаягипертензия
При наличиивнутрипеченочнообусловленнойпортальнойги­пертензиипрепятствиепотоку находится:
— в пресинусоидальныхвенах
— в самих синусоидах
— в постсинусоидальныхразветвленияхпеченочнойвены.
Прототипомпресинусоидальныхвнутрипеченочнообусловлен­нойпортальнойгипертензииявляется закупоркамалых порталь­ныхвен яйцамипосле инфицированияSchistosoma mansoni или japanicum (69). Такжеузловые регенерациипечени (напри­мер, при синдромеФелти, присклеродермииили после пересад­кипочки) могутстать причинойпресинусоидальнойлокализо­ваннойпортальнойгипертензии.Конгенитально-печеночныйфиб­роз можетстать причинойпресинусоидальнорасположеннойпор-
— 38 -
тальнойгипертензии, наряду с инфильтрациямипечени вовзаи­мосвязис миелопролиферативнымизаболеваниями, с метастаза­ми, при болезниХоджкина илипри саркоидозе.Также причинойпресинусоидальнолокализованнойпортальнойгипертензииможет бытьгепатопортальнойфиброз привинихлориднойболезни ра­ботниковпластмассовогопроизводствапри хроническойинток­сикациимышьяком имедью или пригипервитаминозеА. Пресину­соидальновнутрипеченочнообусловленныепортальнаягипертен­зияхарактеризуетсяповышеннымдавлением вворотной венепри нормльномзапорном давлениив печеночнойвене, если причиныэтой портальнойгипертензиине приводятк увеличениюотложе­нийколлагена впространствахДисса и, следовательно, к си­нусоидальномуфиброзу. Клиническинаблюдаютсяварикозы пище­водаи спленомегалия.
Прототипомсинусоидальновнутрипеченочнообусловленнойпортальнойгипертензииявляется алкогольныйцирроз печени, который рассматриваетсяв качествепервичнойпричины пор­тально-венозногоповышениядавления приалкогольномциррозе печенив синусоидальномрасположенииколлагена и, таким об­разом, в причинениивреда интерсинусоидальнымваскулярныхкоммуникаций(17). Синусоидальнаяобструкцияведет к эквива­лентномуповышениюпортально-венозногодавления изапорногодавления впеченочныхвенах. Клиническиэтоприводитк обра­зованиюпортально-системногоколлатеральногокровообращенияи очень часток развитиюасцита.    продолжение
--PAGE_BREAK--
При постсинусоидальновнутрипеченочнообусловленнойпор­тальнойгипертензииповреждаетсяотток кровипосредствомокклюзиивнутрипеченочныхвен. Эта формапортальнойгипер­тензиинаблюдаетсяпри тромбозевнутрипеченочныхвен (синд­ромБудд-Чиари), при веноакклюзионномзаболеваниии при? клапанахпеченочныхвен (синдромБудд-Чиари)могут наступатьу женщин приприеме оральныхконтрацептивов, у больных спо­лицитемией, или при другихформах гиперкоагулопатий, а также приопухолевомсдавлениипеченочныхвен. Клиническинаблюда­етсягепатомегалия, быстрое неступлениеасцита и развитиеколлатералейв системе воротнойвены.
Портальнаягипертензияпри циррозепечени приводитк повреждениюкровотока всинусоидах.При некоторыхформах циррозапечени, в особенностипри первичномбиллиарномцир­розе, а такжепри болезниВильсона, гемохроматозеи при
— 39 -
постгепатитномциррозе печени, за возникновение портальной
гипертензиидополнительно ответственны просинусоидальные
компоненты.Также сосудистые соединения между наименьшими
ветвямиA.hepatica и V.portae, которыетакже могутобразовы­ватьсяпри циррозепечени, участвуютв возникновениипор­тальнойгипертензиии компенсируютуменьшенныйпортальныйотток при циррозепечени. Прямыесоединениясосудов междумаленькимипортальнымивенами и печеночнымивенами прицир­розе печенимогут приводитьк внутрипеченочнымишунтами. Напротив, шунты междуветвями A.hepatica иV.v.hepatica при циррозепечени не наблюдаются(39).
Портальнаягипертензияпри алкогольномпоражениипечени приводитк расположениюколлагеновыхфибрилл впространствахДисса с увеличениемвеличины этихпространств.Поэтому сину­соидысужаются, всинусоидахповышаетсясопротивлениепотоку крови, происходитобразованиесинусоидальныхобусловленнойпортальнойгипертензии.ПосколькуколлагенацияпространствДисса наблюдаетсяне только приалкогольномциррозе печени, а также уже наранних стадияхалкогольногопораженияпечени, можетнаблюдатьсясинусоидальновнутрипеченочнообусловлен­наяпортальнаягипертензиятакже безцирротическойперест­ройкипри алкогольнойжировой печении алкогольномгепатите. Такжепосредствомувеличенияобъема гепатоцитовбез фиброза, некроз илиобразованиеузлов можетбыть обусловленопри ал­когольномповреждениипечени портальнойгипертензией, таким образом, ригидная капсулапечени приувеличенииобъема гепа­тоцитовповышаетсяв случае увеличениявнутрипеченочногодавления (7).Уменьшениевеличины печенипосле гиспитализа­циии прекращениеприема алкоголяможет, такимобразом, при­вестик улучшениюдавления вворотной венепри алкогольномпоражениипечени.
Постпеченочнообусловленнаяпортальнаягипертензия.
Значительныезаболевания, которые тормозятотток кровипо печеночнымвенам, таким, как обструкцияV.cava iferior проксимальноот впадениялегочных вен,Pericarditis cons­trictiva или тяжелаянедостаточностьтрикуспидальногоклапа­на, ведутк возникновениюкартины, сходнойс болезньюБудд-Чиари спортальнойгипртензией.
— 40 —
Застойнаяпечень.
При недостаточностипечени с повышениемдавления вправом предсердиитакже наступаетповышениедавления впече­ночныхвенах и центральныхвенах долейпечнеи. Синусоидырасширяютсяв особенностив области центровдолек или взоне 3 ацинусапечени. Вследствиеуменьшенногообъема печениуменьшаетсяподача кислородак печени, кактакже венозныйзастой сильнеевсего в центролобулярныхобластях иливо внешней зонеацинуса печени.В се это можетприводить кцентролобулярнымнекрозом печеночныхклеток и прихроничес­койтрикуспидальнойнедостаточностиили Pericarditis cons­trictiva к циррозузастоя.
Коллатеральноекровообращениепри портальнойгипертензии
Коллатеральнойкровообращение, которое развиваетсяпри портальнойгипертензии, зависит отрасположенияобструкциипортально-венознойсистемы. Привнепеченочнойзакупоркепор­тальнойвены образуютсядополнительныеколлатерали, которые приколлатеральномкровообращениине наблюдаютсяпосле внут­рипеченочнойобструкциисистемы портальнойвены. Посредствомпортовенограммы, а лучше всегопосредствомспленопортографиипредставляетсявозможнымпредставитьсебе послевведения контрастноговещества выраженностьколлатеральногокровооб­ращенияпри портальнойгипертензии.
Внутрипеченочнаяобструкция
(цирроз печени).
При повышениидавления вкороткой венеболее 10 мм рт.ст.наступаетобразованиеколлатеральногокровообращенияпосредствомпоаторногооткрываниясосудов, которыеобразут соединениепортальнойвены с V.cava superior илиV.cava in­ferior. В то времякак в норме100% портальногокровотокаосуществляетсячерез V.v.hepaticae, прициррозе печенитоль­ко 13% портальногокровотокапроизводитсячерез V.v.hepati­cae. Остальнаячасть кровиворотной веныможет протекатьче­рез следующиесоединениясосудов (рис.34.16):
1. Перетоккрови воротнойвены черезV.coronaria ventriculi или V.v. gastricae brevis кV.v.oesophageae может приво-
— 41 -
дить к образованию в Plexus oesophageae субмукоидных
врикозов пищевода ижелудочныхвен, а такжеварикозов
дна, близкихк кардии. Дальнейшийотток достигаетсяче­рез V.fzygos к верхнейполой вене.
2. В анальнойобласти посредствомобратногозастоя кровиворотной венычерез V. mesenterica inferior иV.recta­lis, принадлежащихк Plexus rectalis может возникатьге­моррой.
3. РеканализацияV.umbilicalis может приводитьк потоку кровичерез веныживота илипупок, чтопредставляетсо­бой соединенияс верхней инижней полойвенами. Сильнорасширенные, радиальнорасположенныепо отношениюк пуп­ку веныстенки животаведут к образованию«головы меду­зы».
4. Венозныесоединениямогут расширятьсямежду дренируемымисистемой портальнойвены органамибрюшной полостив тех областях, где эти органысоединяютсяпосредствомсопри­косновенияс ретроперитониальнымпространством, диафраг­мойили переднейбршной стенкой.Таким способоммогут образовыватьсяколлатералимежду поверхностьюселезенки идиафрагмой, в ретроперитониальноми переднейстенкой живота.Повреждениярасширенныхвен переднейбршной стенкивследствиелапароскопиимогут оказатьсяпричинамитяжелых кровотечений.
5. Наконец, налевой сторонеможет образоватьсяспонтанныйпорто-ренальныйшунт, в которомкровь воротнойвены про­текаетпрямо от V.lienalis илиот вен диафрагмы, подже­лудочнойжелезы или отвен желудкак V.renalis.
Внепеченочнаяобструкция
Если обструкцияворотной венылокализуетсявнепеченоч­но, то дополнительномогут образовыватьсяколлатералями, ко­торые перекрыватобструкциюи проводяткровь мимообструкциик воротам печени.Эти коллатераливключают в себявены воротпечени и A.hepatica. Такжемогут открыватьсяV.umbilicalis и проводитькровь от брюшнойстенки к левойвнутрипеченочнойветви воротнойвены.
Осложненияпортальнойгипертензии.
Поскольку, несмотря наобразованиеколлатеральногокро-
— 42 -
вотокапри портальнойгипертензии, как правило, давление в
воротнойвене снижаетсянесущественнои портальноедавление
передаетсяна коллатерали, то ранним осложнеием портальной
гипертензииявляется кровотечение из варикозныхрасширений
пищевода.Дальнейшимосложнениемпортальнойгипертензиимо­жет явитьсяобразованиеасцита (стр.887), развитиепортосис­темнойэнцефалопатии(стр.893) гиперспленизм.
Спленомегалия.
Спленомегалияпредставляетсобой болеечастое последс­твиепортальнойгипертензии, причем селезенкастановитьсятем больше, чемближе к селезенкенаходится местообструкциипортальнойсистемы. Спленомегалияпри портальнойгипертензиив 35% обнаруживаетпризнакигиперспленизма: тромбопения(
срасширениями пищеводанаблююдаетсялейкопения(
или
10%.Хотя механизмостается неясным, но лейкопенияи тромбо­пенияосновываетсяна повышеннойсеквестрацииклеток в селе­зенке.Клиническивыраженныйгиперспленизмможет потребоватьспленэктомии, что в основномприводит кповышению числакле­ток, в особенноститромбоцитов.
Кровотечениеиз варикозныхрасширенийпирщевода.
Предпосылкойдля развитияварикозовпищевода являетсяпортальнаягипертензия.Хотя варикозыпищевода редкокрово­точатпри портальномдавлении ниже12 мм рт.ст., но несу­ществуетдостовернойкорреляциимежду высотойзапорногодав­ления ввенах печении частотойнаступлениякровотеченияв варикозахпищевода. Клиническиенаблюдения, тем не менее, показывают, что у больныхс большимиварикозамии высоким портальнымдавлениемвозникаетповышеннаясклонностьк кро­вотечениямиз пищеводныхварикозов.Примерно утрети больныхс циррозомпечени с варикозамипищевода наблюдаетсяболее или менеередкие эпизодыварикозныхкровотечений, причем, удовлетворительныекритерии дляпредсказанийотсутствуют, будут или нету таких больныхкровотеченияиз варикозов(16). В качествепричины кровотеченияиз пищеводныхварико­зовможно принятьповышениедавления вворотной венес пос-
— 43 -
ледующимразрывом варикоза(взрывная гипотеза), а не крово­течение, которое возникаетвследствиеповрежденияварикоза (эрозивнаягипотеза).
Клиническиесиндромы.
Асциты.
Главнымобразом происходитразвитие асцитав тех случа­ях, когда:
1. повышаетсявнутрисосоудистоегидростатическоедавление и
2. падаетвнутрисосудистоеколлоидно-осмотическоедавление.
При циррозепечени наиболеечастой причинойасцита мо­жетоказаться, каквследствиеуменьшениясинтеза альбумина, падение внутрисосудистогоонкотическогодавления, атакжк вследствиепортальнойгипертензииповышениедавления ввеноз­ных концахкапиллярноголожа сосудоввнутренностейвнутрен­ностей, так что происходиттранссудацияжидкости (содержаниебелка в асцитесоставляет25 г/л) всвободнойбрюшной полости.Важную рольонкотическогодавления ввоз­никновенииасцита виднаиз того, чтоодна портальнаягипер­тензиябез поврежденияпечени притромбозе воротнойвены не связаныс асцитом. Какправило, концентрацияальбумина вплазме составляетоколо 3 г/дл (30г/л), что недостаточнодля возникновенияасцита портальнойгипертензии.
Асциты прициррозе печени.
В патогенезеасцита прициррозе печениследует обращатьвнимание наморфологическиеизмененияпечени с образованиемпортальнойгипертензиии на ограничениявозможностисинтеза иметаболизма, а также нафункциональныеизмененияпочек.
Печеночнаялимфа.
Цирроз печениприводит вследствиеузловых измененийк нарушениямпеченочно-венозногооттока кровии, следователь­но, к увеличениююпродукциилимфы. Проницаемостьсинусоидовповышена, увеличениесодержаниябелка и лимфыв пространствеДисса и тканевыхщелях приводитк сдавлениям.субкапиллярныелимфатическиесосуды и лимфатическиесосуды воротпечени расширяются, и поток лифыв грудном протокезначительнопо­вышается.Благодаряпревышениюспособностигрудного протока
— 44 -
к проведениюлимфы и вследствиеповышениядавления влимфа­тическихсосудах лимфаскапливаетсяперед капсулойпечени в брюшнойполости.
Функциональныеизмененияпочек.
При образованииасцита вследствиецирроза печенизадер­живаютсянатрий и вода, так что ежедневноевыделениенатрия с мочейможет понижатьсядо 5 мМоль/деньи меньше. Хотяуро­вень натрияв сывороткеможет бытьпониженным, но общее со­держаниенатрия в телеповышается, посколькувнеклеточныйи внесосудистыйобъем жидкостиповышается.Для объясненияпо­вышеннойзадержки натрияобсуждаютсядве гипотезы:
1. гипотеза«недонаполнения»;
2. гипотеза«перетока».
При гипотезе«недонаполнения», вследствиецирроза пече­ни, благодарявысокому давлениюв воротной венепроисходитперенаполнениеселезенки, гипоальбуминемия, секвестрациялимфы в брюшнуюполость и первичнаявазодилятацияс образо­ваниемартериовенозногошунта и уменьшениемэффективногоциркулирующегообъема плазмы.Уменьшениеэффективноциркули­рующегообъема плазмыимеет различныепоследствиядля почек, которыеведут к увеличениютубулярнойрезорбциинатрия и, такимобразом, к увеличениюзадержке воды: а) вторичныйги­перальдостеронизм; б) повышениеактивностисимпатическихне­равов; в)нарушениеметаболизмапростагландиновв почках; г)изменения всистеме калликреина-кинина; д) отсутствиестиму­ляцииатриальногонатрийуретическогофактора (?).
а) Уменьшениеэффективногообъема плазмыпри циррозепечени с уменьшениемкровотока впочках стимулируетобразованиеренина в юкстагломерулярномаппарате итребует, такимобразом, увеличенноговыведенияантгиотензинаII в кровь. Такимобразом, надпочечникиподготавливаютсяк увеличенномуобразованиюальдостеронаи его выведенияв кровь (вторичныйальдостеронизм).Посколькуодновременновследствиеповрежденияпечени альдостеронв печени раз­рушаетсяв меньшем размере, то гиперальдостеронизмпри­водит кповышенномунакоплениюнатрия в дистальномка­нальце и, таким образом, кнакоплениюводы, а такжек по­вышениюсекреции калияи склонностик гипокалиемии.
б) Вследствие уменьшенияэффективногообъема плазмысимпа-
— 45 -
тическаянервная система стимулируется к освобождению
норадреналина, следствиемчего являетсяпочечное сужение
сосудов иуменьшениекровотока черезпочки с образовани­емренина и, такимобразом, накоплениемнатрия (71).
в) ПосколькупростагландинЕ2 обладаетположительнымэффек­том напочечный кровоток, то при циррозепечени за повы­шенноепочечное накоплениенатрия ответственнынарушенияпочечногометаболизмапростагландинов(48,59).
г) Не описанароль почечногобрадикининаи других кининовв модуляциикровотока впочках и, такимобразом, внакоп­лениинатрия. Все этифакторы, включаяатриальныйнатри­йуретическийфактор (70), могутобъяснятьповышенноена­коплениенатрия в связис гипотезой«недонакопления»(рис.34.17)(81).
В противовесгипотезе«недонаполенеия», при повышеннойзадержке натрияв случае циррозапечени с портальнойги­пертензией, вторичнымпоследствиемуменьшенияэффектив­ногообъема плазмыявляется, всоответствиис гипотезой«перетока», что почечноенакоплениенатрия являетсяпер­вичнойпричиной образованияасцита, причемповышенноенакоплениенатрия ведетк расширениюобъема плазмы, что вызываетпоявленияасцита.
Патофизиологиягипербилирубинемии
(желтуха).
Посколькубилирубинобразуетсяпри распадегема, он за­бираетсяиз крови печенью, в печени коньюгируетсяс глюкуро­новойкислотой и ввиде в видеконьюгированногобилирубинавыделяетсяв желчь, а такжепри заболеванияхпечени появля­етсяснова в кровив больших количествах(рис.34.18), причемдля возникновениягипербилирубинемиипредлагается5 основныхмеханизмов:
1.Избыточнаяпродукциябилирубина;
2.Уменьшениепоглощениябилирубинапеченью изкрови;
3. Уменьшениеконьюгациибилрубина сглюкуроновойкислотой впечени;
4. Нарушениепеченочнойсекрецииконьюгированногобилирубинав желчь;
5. Повышенноеобратное выведениебилирубинаиз гепатоцитови/или желчныхкапилляров.
— 46 —
Нормальныйуровень билирубина в плазме составляет
0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л)и у здоровыхлюдей структурноон предстваляетсобой неконьюгированныйбилирубин. Еслиуровень в плазменеконьюгированногобилирубинасоставляетот 1 до 14 мг/дл(17-68 мкМ/л), то этоявляется причинойгемолиза и/илинарушенийфункций печени.Если уровеньбилирубинапереходитуровень 4 мг/дл(68 мкМ/л), то этоявляетсясвидетельствомнарушенияфункции печени, независимоот того, имеетли место одновременногемолиз илинет, посколькумаксимальнодостижи­маяскорость образованиябилирубина(8-кратная норма)не мо­жет приводитьк появлениюболее высокогоуровня в плазмене­коньюгированногобилирубиначем 3.5-4.0 мг/дл (60-68мМоль/л) (4). Хотяпри остромгемолитическомкризе образова­ниебилирубинаи, таким образом, уровень неконьюгированногобилирубинав плазме превосходитзначение 4 мг/дл(68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточнойанемии или припароксизмальнойночной гемоглобинурии).
Неконъюгированнаягипербилирубинемия.Неконъюгированнаягипербилирубинемияможет наблюдается
при:
1. возросшемобразованиибилирубинавследствиегемолиза илинеэффективногоэритропоэза;
2. при нарушениипоглощениябилирубинапеченью;
3. при нарушенииконъюгациибилирубинав печени.
Повышенноеобразованиебилирубина.
Повышенноеобразованиебилирубинаможет иметьместо при гемолизеили при, такназываемой, шунтовойбилирубинемии.
Гемолиз. Внорме ежедневноразрушаетсяоколо 1% цирку­лирующегообъема крови(около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина.Поскольку из1 г гемоглобина, то при физио­логическихусловиях ежедневноиз гемоглобинаобразуетсяпри­мерно 250-300мг билирубина(78). Благодаряпричинам, опи­саннымвыше, повышенноеобразованиебилирубинав плазме пригемолизенезначительно.Хотя для гемолитическойжелтухи по­вышениенеконъюгированногобилирубинаявляется характерным, также концентрацииконъюгированногобилирубина( 2.5 г (дл=>    продолжение
--PAGE_BREAK--
— 47 -
яснятьсяили одновременнымнарушениемфункции печениили при
гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество
имеющегосябилирубинапревосходитмаксимум желчноготранс­портадля конъюгированногобилирубинав печени. Увеличенныйнеконъюгированныйбилирубин можетиметь местотакже при рас­падегематом, например, после тяжелогоинфаркта легкихили после травмы.
Шунтоваягипербилирубинемия.
Часть суточногооборота происходитне из распадагемог­лобиначистых эритроцитов, а или ин печени(посредствомрасрпада гемаили гемопротеинов)или из костногомозга (пос­редствомраспада гема, который неиспользуетсядля эритропо­эзаили посредствомраспада незрелыхклетое красногоряда). Это, такназываемый,«рано маркированный»билирубин(шунто­выйбилирубин) (72)может составлятьдо 25% ежедневногообо­рота билирубина, причем 22% падаетна печень вкачестве ис­точникабилирубинаи только 3% накостный мозгвследствиенеэффективногоэритропоэза.
При некоторыхболезнях, какталассемия, пернициознаяанемия, иливрожденнаяэритропоэтическаяпорфирия илипри более редкойидиопатическойдизэритропоэтическойжелтухе мо­жетвозрастатьнеэффективныйэритропоэз, так что увеличенныйраспад незрелыхклеток эритропоэзаможет приводитьк возрос­шемуобразованию«рано маркированного»билрубина сповышени­емнеконъюгированногобилирубинав сыворотке(шунтоваяги­пербилирубинемия).Не только повышеннаяпродукциябилирубинаявляется причинойподъема неконъюгированногобилирубинав крови, а такженарушениепоглощениябилирубинапеченью и на­рушениеконъюгациибилирубинаявляются причинамихроническойнеконъюгированнойгипербилирубинемии.
Нарушениепоглощенияпеченью билирубина.
Хотя многочисленныемедикаментымогут взаимодействоватьв печени сбилирубиномв процессепоглощения, наиболее час­тымнарушениемпоглощениябилрубина впечени являетсясинд­ром Жильберта.
СиндромЖильберта(юношескаяперемежающаясяжелтуха). Этотсиндром характеризуетсялегкой, хронически-перемежаю­щейсядоброкачественнойнеконъюгированнойгипербилирубинеми-
— 48 -
ейбез билирубинуриии без признаковзаболеванияпечени (34).
Частота этогосиндрома составляет3-7%, причем, мужчиныболеют чаще, чем женщины.Желтуха обнаруживаетсяво время 2-гоили 3-го десятилетияжизни. Толькоу 30%, возникаетжелтуха, и частонеконъюгированнаягипербилирубинемиянаблю­даетсятолько в связис ограничениямипитания, например, после операций.Гистологияпечени, заисключениемсходного слипофусциномпигмента, необнаруживаеткаких-либоаномалий.Концентрациинеконъюгированногобилирубинав плазме, какправило, лежатниже 6 мг/дл (103мМоль/л) и вомногих случа­яхдаже ниже 3 мг/дл(51 мМоль/л), ониежедневноподвергают­сяколебаниям.Для синдромаЖильбера характереннеобъяснимыйподъем неконъюгированногобилирубинав 2-3 раза последли­тельногоголодания втечении 48 часов(90).
Внутривеннаяинъекция никотиновойкислоты (50 мг), ко­торая конкурируетза поглощениебилирубинапеченью (28) и такжето нарушаетглюкуронированиюбилирубина, приводит убольных с синдромомЖильбера к2-3-х кратномуповышениюне­конъюгированногобилирубинавплазме. Функциональныетесты печени, включая уровеньжелчных кислотв сыворотке, обычно нормальны, за исключениемлегкого нарушенияклиренсабром­сульфаминаи индоциановогозеленого. Причинаповышенияне­конъюгированногобилирубинав сывороткепри синдромеЖильбе­ра состоитв дефекте печеночногопоглощениябилирубинав пе­чени, посколькупри таком синдромеотмечаетсяпонижениеак­тивностибилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы(79).
Нарушениепеченочной конъюгациибилирубина.
В дополнениек синдромуЖильбера существуютеще два другихврожденныхзаболевания, при которыхнеконъюгированныйбилирубин вплазме повышаетсяили вследствиеполного недос­таткабилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы(синдром Криг­лер-НаджараI типа) или вследствиеуменьшеннойактивностиэтого фермента(синдром Криглер-НаджараII типа).
Физиологическаяжелтуха новорожденных.
Почти у каждогоноворожденногообнаруживаетсямежду 2-м и 5-м днемжизни физиологическуюпереходящуюнеконъюгирован­нуюгипербилирубинемию, поскольку уплода имеетместо пере­ходбилирубиначерез плаценту, после рожденияноворожденный
— 49 -
должен самосвобождатьсяот билирубинапосредствомглюкуро­нирования.Посколькубилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазатолько черезнесколько днейпосле рожденияобнаруживаетпол­ную активность, то после рождения, обычно, билирубиннарас­таетдо 5 мг/дл (85 мкМоль/л).Если у новорожденныходновре­меннонаблюдаетсягемолиз, то этосопровождаетсяповышениемнеконъюгированногобилирубинав базальныеганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.
СиндромКриглер-НаджераI типа (врлжденнаянегемолити­ческаяжелтуха) (19)характеризуетсяполным арожденнымот­сутствиембилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазыпри еще нор­мальнойфункции печени, причем, такдеобсуждаетсявопрос об измененияхв эндоплазматическомретикулумаи, таким образом, об отсутствииактивностиимеющейсябилирубин-УДф-глюкуро­нилтрансферазы(63). По этой причинеу таких больныхв пече­ни необнаруживаетсябилирубинглюкуронид; в соответствиис чем в желчине появляетсябилирубин, поэтой причинеобразу­етсябесцветнаяжелчь. Неконъюгированныйбилирубин всыво­роткеповышаетсядо 18-50 мг/дл (310-850мкМоль/л), такчто, как правило, эти новорожденные, несмотря нафототерапиюв течение 1-гогода жизниумерают вследствиеядерной желтухи.
При синдромеКриглер-Наджаратипа типа II, вотличие от типаI, не не обнаруживаетсяотсутствияактивностибилиру­бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некотороеее уменьше­ние.Поэтому картиназаболевнаиявыражена нетак тяжело; концентрациив сывороткенеконъюгированногобилирубиналежат между6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс­твуютневрологическиесимптомы. Прилечении барбитуратамивследствиеиндукциибилирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразыМо­жет иметьместо резкоепадение неконъюгированногобилирубинав плазме дозначения 4 мг/дл(68 мкМоль/л).
Конъюгированнаягипербилирубинемия.Конъюгированнаягипербилирубинемия может бытьобуслов-
лена наследственно, но она преждевсего характернадля при­обретенныхзаболеванийпечени.
Наследственныепеченочныенарушениясекрецииконъюгированногобилирубина.
К важнейшим наследственнымжелчным нарушениямсекреции
— 50 -
впечени дляконъюгированногобилирубинаотносятся:
1. синдромДабин-Джонса;
2. синдромРотора.
Синдромдабин-Джонса(хроническаяидиопатическаяжелту­ха)(22)характеризуетсямягкой, доброкачественной, хроничес­ки-перемежающейсяжелтухой сконъюгированнойгипербилируби­ненмией, билирубинуриейи очень частоотложениемчерного пигментав клетках печени.Черная окраскапечени обусловленаотложениемпигментапреимущественнов гепатоцитах, а также в незначительнойстепени вкупферовскихклетках. Этотпигмент обусловленотложениемв лизосомахполимерныхметаболитовад­реналина(88), посколькужелчная экскрецияметаболитовадре­налинанарушена.
Гипербилирубинемияможет иметьместо при рождении, в пубертатномпериоде, илипосле 20 лет, причемконцентрациябилирубинав сывороткесоставляетменее 5 мг/дл(85 мкМоль/л).Гипербилирубинемияхарактеризуетсяпреобладаниемконъюгированногобилирубина, преобладаютбилирубиндиглюкуро­ниды(74), но также наблюдаетсяповышениенеконъюгированногобилирубина.Повышение долинеконъюгированногобилирубинав плазме отражаетпадение клиренсабилирубинаплазмы и/илиуменьшениепеченочнойдеконъюгациибилирубинглюкуронида(35).
Время жизниэритроцитови обычные тестыфункции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секрецияконъюгиро­ванногобилирубинаи бромсульфолеина(ВSР) сильноограниче­ны.Посколькужелчная секрециярентгеновскихконтраствныхтакже нарушена, то при оральнойхолицистографии, как прави­ло, желчный пузырьне виден (36).
По уменьшениюбилиарнойсекрецииконъюгированногобили­рубина, бромсульфалеинаи рентгеноконтрастныхвеществ в желчныйпузырь синдромДубин-Джонсарассматриваетсякак пер­вичныйдефект транспортаорганическиханионов в областимембран желчныхканальцеввследствиеаномалии транспортныхбелков.
Синдром Ротора(75) характеризуетсяхроническойфлукту­рирующейумереннойконъюгированнойгипербилирубинемией(кон­центрациябилирубина2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л)в юношескомвозрасте и вотличие отсиндромаДубин-Джонсонане обнаружи­ваетпри функцияхотложенийпигментов(таб.34.7). В последу­ющеймпри синдромеРотора, в отличиеот синдромаДубин-Джон-
— 51 -
сона, представляетсявозможнымобнаружениежелчного пузыряс
помощьюконтрастныхвеществ. Плазменныйклиренс внутривенно
введенногобромсульфалеинаи индоциановогосинего замедлен,
но в отличиеот синдромаДубин-Джонсонане происходитреф­лексаконъюгированногобромсульфалеинаи нового повышениябромсульфалеинав крови в течение90 минут послеинъекции красящеговещества. Вкачестве причинысиндрома Ротора,-ко­торый, каки в случае синдромаДубин-Джонсона- наследуетсяаутосомальнорецессивно, принимаетсядефект печеночногопог­лощениябилирубинаи других органическиханионов.
Гипербилирубинемияпри гепатоцеллюлярнойжелтухе
При заболеванияхпечени с диффузнымиизменениямипарен­химыпечени, пригепатите илипри циррозепечени, преиму­щественнов плазме увеличиваетсяконъюгированныйбилирубин, хотятакже повышаетсяи неконъюгированныйбилирубин, пос­колькуможет бытьзатрудненопеченочноевыведениенеконъюги­рованногобилирубина.Повышениеконъюгированногобилирубинав плазме пригепатоцеллюлярныхзаболеванияхосновывается, вероятно, нанарушениибилиарноговыведения срегургитациейконъюгированногобилирубинаиз гепатоцитовв плазму, причеммеханизм переходабилирубинав плазму неясен(79).
Гипербилирубинемияпри холестазе.
Под холестазомпонимают нарушенияв секрециижелчи, вызванныеили механическойобструкциейпотока желчи(запор­наяжелтуха: внутрипеченочнаяи/или внепеченочнаябилиарнаяобструкция)или на уровнегепатоцитовв связи с каналикуляр­нымлокализованнымобразованиемжелчи (внутрипеченочныйхо­лестаз безобструкции)(68,76).
Гипербилирубинемияпри застойнойжелтухе (внутрипеченочнаяи/или внепеченочнаябилиарная
обструкция).
Внепеченочнаябилиарнаяобструкция, которая можетбыть вызваназастоем различногогенеза (желчныйкамень, опухоль, воспалительнаяинфильтрацияжелчных путей, заболеванияжелч­ных путей, заболеванияподжелудочнойжелезы и т.д.)между сосочкоми печеночнымпротоком, характеризуетсяповышением
— 52 -
щелочнойфосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных
кислот, также главнымобразом концентрацииIg A, холестерина
илипопротеиновв сыворотке. При изолированном перекрытии
печеночногопротока невозникаетжелтуха, посколькувыделе­ниебилирубинаобеспечиваетсячерез другойпеченочныйпро­ток. Призакупоркеобщего печеночногопротока, Ductuschole­dochus или сосочка, в сывороткеповышаетсяконъюгированныйбилирубин, нопричем неясно, или повышенныйуровень билиру­бинав сывороткеобусловленрефлексомконъюгированногобили­рубиначерез мембранусинусоидовгепатоцитови/или имеетместо парацеллюлярныйпуть черезразрывы желчныхканальцевпосредствомобратногопотока в плазму.При более длительнойзадержке оттокажелчи повреждениепечени ведетк поражениюпоглощениягепатоцитамии конъюгациибилирубина, так что в плазмеможет повышатьсянеконъюгированныйбилирубин.
При внутрипеченочнойжелчной обструкциинаблюдаетсятолько желтухас повышениемконъюгированногобилирубинав сыворотке, если лстальныепеченочныепути не в состояниикомпенсироватьместное желчноенакопление.Это имеет место, например, привыраженномметастазированиипечени, прискле­розирующемхолангите илипри внутрипеченочнойатрезии желч­ныхходов.
Внутрипеченочныйхолестаз безжелчной обструкциивозни­каетна уровнегепатоцитов, в результатечего происходятна­рушенияканальцевойжелчной секреции(стр.876). Патофизиоло­гиявозникновениявнутрипеченочногохолестазасложна и можетбыть локализованана каждой стадииобразованияжелчи от пог­лощенияжелчных кислотгепатоцитамидо секрециипоступающихв желчь веществчерез мембранужелчного канальца.Хотя внут­рипеченочныйхолестаз прижнлтухе ведетк накоплениюконъ­югированногобилирубинав сыворотке, существуютпатомеханиз­мы, которых ведутк желтухе, нодо сих порнеизвестны, и причины ихвесьма многообразны.
Медикаментыпредставляютсобой наиболеечастую причинувнутрипеченочногохолестаза (92), причем, заисключениемин­дуцированногоэстрогенамихолестаза, патомеханизмылекарс­твеннойжелтухи вомногом неизвестны.Эстрогеныприводят посредствомизменениясостава липидныхмембран черезповреж­дениетранспортнойфункции канальцевк внутрипеченочномухо­лестазу(20). После 7-ой неделибеременности, главным обра-
— 53 -
зом в 3-емтриместре, может наступатьидеопатическийрециди­вирующийвнутрипеченочныйхолестазбеременности, который ха­рактеризуетсянебольшойгипербилирубинемиейдо 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходенли его механизмс механизмомвызванногоэстрогенамихолестаза.
Доброкачественныйидиопатическийрецидивирующийвнутри­печеночныйхолестаз беременностиследует отличатьот острогоожирения печенипри беременности, что бываетредко, этоос­ложнениенаступает впоследнемтриместребеременностии очень частозаканчиваетсялетально. Припоследнемзаболева­ниинеизвестногогенеза имеютместо гистологическиетяжелые поврежденияпаренхимыпечени.
Печеночнаяэнцефалопатия(печеночнаякома) — недостаточностьпечени.
Понятие«печеночнаяэнцефалопатия(печеночнаякома)» включаетв себя всеневрологическиеи психическиепроявлениянарушеннойфункции мозга, которые могутнаступить всвязи с тяжелымострым илихроническимзаболеваниемпеченик иливследствиеобхода печенипосредствомобразованияпортосис­темныханастамозов(портосистемнаяэнцефалопатия).Поэтому, можнопринять классификацию, не смотря наразличныеэтиоло­гическиефакторы печеночнойэнцефалопатиипри острыхнаруше­нияхфункции печении прициррозепечени с илибез хроничес­когопортально-системногоанастомоза.
Печеночныеэнцефалопатиипри острыхнврушенияхфункции печени
Острое нарушениефункции печениможет наступатькак ос­ложнениепри многихзаболеванияхпечени. острыйвирусный ге­патит, острое ожирениепечени прибеременности, гепатит, вызванныегалотаном, парацитомоломили другимимедикамента­ми, отравлениемухомором илисиндром Рейе(выраженнаяжиро­вая инфильтрацияпечени, в основному детей вследствиеви­русныхинфекций) могуттакже приводитьк острому нарушениюфункции печени, как кардиальнаядекомпенсация(в особенностипри циррозепечени) илитяжелых хроническихзаболеванияхпе­чени. Поэтому, острое поражениефункции печенихарактеризу­етсякак синдромразличногогенеза, которыйобнаруживаетсяклиническине только попроявлениямпеченочнойэнцефалопа-
— 54 -
тии.Синдром острого поражание печени может иметь место
вследствиеповрежденийгепатоцитовтакже с желтухой, асци­том, лихорадкой, а также ссердечно-легочнымипроявленияминедостаточности.Больные обнаруживаюточень частокровотече­ния- также вследствиенедостаточногосинтеза факторовсвер­тываниякрови — в верхнемжелудочно-кишечномтракте. Быстроеуменьшениевеличины печенисвидетельствуето массивномрасп­лавлениипечени. Возникаетопасностьгипогликемии, посколькуинсулин в печениразрушаетсянедостаточно, и накоплениегли­когенаи глюконеогенезпечени повреждены.Может обнаружи­ваться«Foefor hepaticus», сладковатыйзапах выдыхаемоговоздуха. Онведет происхождениеиз кишечноготракта, и обус­ловленметилмеркаптаном, продуктоммикробногораспада метио­нина, который содержитв выдыхаемомвоздухе.Лабораторно-хи­мическиострое поражениефункции печенив ранней фазехарак­теризуетсясильным повышениемтрансаминаз,GLDH, ЛДГ и били­рубина.Псевдохолинэстеразавследствиедлинного временипо­лужизни(21 день) при остромпоражениипечени вследствиеге­патитаснижаетсянезначительноили остаетсянормальной, при остромпоражениипечени вследствиецирроза сильноуменьшает­ся.Факторы свертыванияII, V, VII и X со своимизначениямивремени полужизнизначительнопонижены. Изменениеэлектроли­товхарактеризуютсягипокалиемиейи гипокальциемией, измене­ниякислотно-щелочногоравновесияхарактеризуютсяалкалозом(пораженияфункции печенипри циррозепечени), а такжеаци­дозом(пораженияфункции печенипри гепатите).Повышениеуровня альфа1-фетопротеинав крови можетсвидетельствоватьо регенерацииклеток печени.    продолжение
--PAGE_BREAK--
Клиническиепроявленияпеченочнойэнцефалопатии.
Синдромпеченочнойэнцефалопатиихарактеризуетсяизме­нениямиличости с уменьшениемспособностейпамяти, нарушени­емсознания, нарушениямимоторики иизменениямилабораторныхпараметров.Моторные нарушениеяобнаруживаютсяпо изменениювозбудимостимышц, котораяможет проявлятьсяот гиперрефлек­сиидо арефлексии.Особено типичнымпроявлениемявляется тремор, который проявляетсяу вытянутодорзально рукс рас­топыреннымипальцами. Всоответствиистепенью тяжестипече­ночнойэнцефалопатииразличают 4стадии комы, которые нарас-
— 55 -
таютот легкойутомляемости, уменьшениястепени реакции и
сонливости(стадия комыI) до безрефлексногосостояния, ког­да нетреакции на боль(стадия комыIV). Определениестадии комыважно в прогностическомотношении.
Патогенезпеченочногоэнцефалопатии.
Патогенезпеченочногоэнцефалопатиинеизвестен, причем этотсиндром характеризуетсяметаболическиминарушениями, посколькуневрологическаясимптоматикаможет бытьполностьюобратимой. Запатогенезпеченочнойэнцефалопатииответстве­ны:1. необезвреживаемыев печени продуктыметаболизма;2. образованиеложных нейротрансмиттерови 3. возросшееобразо­ваниенормальныхнейротрансмиттеров.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиенеобезврежи­ваемыхпеченью продуктовметаболизма.
К веществам, которые призаболеванияхпечени обезврежи­ваютсянеполностью, и ответственныза возникновениепеченоч­нойкомы, могутбыть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр­ныежирные кислоты, которые образуютсявследствиебактери­альногораспада нерезорбируемыхжиров в кишечнике, при не­достаточностипечени и/илиналичии портосистемныханастамо­зоввследствиенедостаточногообезвреживанияпопадают впе­риферическуюциркуляцю ив центральнуюнервную систему, где оказываютнейротоксическоевоздействие, механизм такоговоз­действияне ясен.
Роль аммиакапри печеночнойэнцефалопатии.
В кишечникеежедневно избелков, поступающихс питани­ем, ежедневнообразуются4 г аммиака, аммиакобразуетсятак­же прираспаде глутаминаи мочевины(бактериальнымиуреаза­ми). Послекишечноговсасыванияпроисходитокончательноеобезвреживаниеаммиака в печени, где ионы аммониявовлекают­сяв цикл мочевины(см.рис.34.5) и мочевинывыводится черезпочки.
При заболеванияхпечени обезвреживаниеаммиака в печениограниченовследствиеуменьшениясинтеза мочевиныпри пони­женииактивностиключевогофермента цикламочевины. Сдругой стороны, гипераммониемия(аммоний = суммаионизированногоNH 43 0 и ионизированногоNH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности
— 56 -
при циррогзепечени такжевследствиеокольноготечения бога­тойаммиаком кровиворотной венымимо печеничерез портосис­темныеанастомозы.Аммиак проходитчерез гематоэнцефаличес­кийбарьер в головноймозг. Имеющаясяпри циррозепечени тенденцияк алкалозуспособствуетпереходу аммакачерез ге­матоэнцефалическийбарьер в мозг, посколькуалкалоз приводитк сдвигу равновесиядиссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлениинедиссоциированногоаммиака инедиссоциирован­ногоаммиака легчепроходит черезклеточныемембраны. Еслизначение рНв мозге меньше, чем в крови ив ликворе, тоам­моний проникаетв ткань мозга.
Участиеаммиака в патогенезепеченочнойэнцефалопатииследует из егоповышенныхконцентрацийв крови и ликворе, причем патомеханизмтоксичностиаммиака длямозга до сихпор однозначноне выяснен(49). Временноеобезвреживаниеаммиака в мозгедостигаетсятаким образом, что в астроцитахиз глю­таматавследствиедействияглютаминсинтетазыобразуетсяглю­тамина(рис.34.19). Образующийсяв астроцитахглютамин можетили выводитьсяв кровоток вобмен на другиеионы аммония, например, ароматическиеаминокислоты, или из астроцитовпе­реходитвнейроны. Здесьпроисходитотщиплениеаминогруппыс помощью ферментаглютаминазы.Возникающийглютамат переходитв качественейротрансмитерав синаптическующель или перево­дитсяв гама-аминомаслянуюкислоту (ГАМК), которая, сосвоей стороны, также являетсянейротрансмитером(30).
На основеобезвреживанияаммиака в мозгетоксическоевоздействиев мозге пригипераммониемиейобъясняетсятем, что пулглютамата вмозгу снижается(рис.34.20); это можетиметь обратноевоздействиена обеспечениеэнергиеймитохонд­риямимозга черезкомплексныйобмен метаболитов.С другой стороны, это происходитпосредствомувеличенногообразованияглутамина иувеличенногопритока аминокислотв ЦНС, посколь­куглутамин обеспечиваетобмен аминокислотплазмы черезге­матоэнцефалическийбарьер в направлениикрови. Посколькупри циррозепечени в плазмедоминируютароматическиеаминокисло­ты, таким образом, наступаетувеличенныйприток ароматичес­кихаминокислотв мозг, которыеметаболизируютсядо ложныхнейротрансмиттеров(рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиесяиз лактулазы/лактитолакислоты
— 57 -
обладаютвлиянием начисло микробови выработкуими аммиака.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиеобразованияложных нейротрансмиттеров
Посколькупри циррозепечени в сывороткенаблюдаетсяизменениеаминокислотногоспектра с повышениемароматическихаминокислот(фенилаланин, тирозин и триптофан)и понижениесодержанияразветвленныхаминокислот(лейцин, изолейцини валин), то такойбаланс аминокислотпредставляетсобой выда­ющийсяфактор в патогенезепеченочнойэнцефалопатии(стр.871). Посколькуразветвленныеи и ароматическиеамино­кислотыконкурируютза общую транспортнуюсистемугематоэн­цефалическогобарьера, то прихроническихзаболеванияхпече­ни в плазмеповышаетсясодержаниеуказанных ранееаромати­ческихаминокислот(фенилаланин, тирозин и триптофан), кото­рые принимаютучастие в мозгев обмене наглютамин (рис.34.20).В ЦНС фенилаланинтормозиттирозин-3-моноокси­геназу, так что путьсинтеза нормальныхтрансмиттеровдопа­мина инормадреналинаблокируется.Фенилаланини тирозин вместоэтих трансмиттеровпереходят вложные трансмиттерыфенилэтаноламини октопамин.Действие октопаминапри нейрот­рансмиссиисоставляеттолько пятуючасть от действиянорад­реналина.Таким образом, ложные нейротрансмиттерыприводят кнеправильнойнейротрансмиссиии таким образомобуславливает­сяпеченочнаяэнцефалопатия(26).
В качестветерапевтическогопоследствияэтой гипотезывозникновенияпеченочнойэнцефалопатииуспешно предложеновнутривенноевведениеразветвленныхаминокислотдля леченияпеченочнойкомы (27). Действиеусматриваетсяв том, что вво­димыеразветвленныеаминокислотыконкурируютза общую транс­портнуюсистемугематоэнцефалическогобарьера с повышеннымпри циррозепечени ароматическимиаминокислотамии, следова­тельно, тормозят образованиеложных нейротрансмиттеров.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиеувеличенногообразованиянормальныхнейротрансмиттеров
Нормальныенейротрансмиттеры, которые могутвследствиеповышения ихконцентрациив ЦНС участвоватьв патогенезепе­ченочнойэнцефалопатии, представленысеротониноми ГАМК.
Посколькупри хронических заболеванияхпечени уровень
— 58 -
ароматическойаминокислотытриптофанав сывороткеповышается
и она в большихколичествахпроходит черезгематоэнцефали­ческийбарьер, то триптофанв качествеисходногосубстрата длянейротрансмиттерасеротонинав ткани мозгаи, таким об­разомон становитсяответственнымза патогенезпеченочнойэнцефалопатии.
ИнгибиторнодействующийнейротрансмиттерЦНС, ГАМК, об­разуетсяв кишечникемикроорганизмами(например,Eschtrichia coli) посредствомдекарбоксилированияиз глюмата иможет принедостаточностипечени вследствиеуменьшенногопочечногоклиренса черезгематоэнцефалическийбарьер поступатьв ЦНС в большихколичествах.В мозгу принедостаточностипечени предполагаетсябольшое числорецепторовдля ингибиторнодействующегонейротрансмиттераГАМК. Такимобразом изменяет­сянеуротрансиссияв ЦНС, и, следовательно, таким образомможет обсуждатьсяпатогенетическаяроль ГАМК всиндроме пе­ченочнойэнцефалопатии(41)(рис.34.20).
Взаимодействиязаболеванийпечени с другимиорганами.
Заболеванияпечени и кожа.
Кожа прихроническихзаболеыванияхпечени показываеттакие характерныеизменения, каксосудистаяпаутина, белаяпятнистость, или эритэмарук.
В областяхвенозногооттока V.cava superior могутнаб­людатьсяна коже, в особенностина лице, затылке, в области шей, на тыльныхсторонах кистейи предплечий, так называемыеS (?) (cтр.115 ракопис.текста), т.е. сосудистыепаутины. Со­судистыепаутины состоятиз центральнойартериолы, изкото­рой радиальноотходят мельчайшиеответвлениясосудов. Наслизистых такжесосудистыепаутины, какправило, ненаблюда­ются.При улучшениифункции печенисосудистыепаутины пре­терпеваютобратное развитие, при прогрессированиизаболева­нияпечени онивозникаютснова. Эти сосудистыепаутины осо­беночасто наблюдаютсяпри алкогольномциррозе печени, но они такжеприходящиепри вирусномгепатите.
Белые пятнана коже в некоторыхслучаях наблюдаютсяпри гепатите.Центром этогопятна можетбыть начинающаясясосу­дистаяпаутина. Наконец, при циррозепечени относительночасто наблюдаетсяэритема ладоней.
— 59 -
Причинойэтих измененийкожи неизвестна, хотя они наб­людаютсяво взаимосвязис имеющим местопри циррозепечени синдромомгипердинамическойциркуляциикровообращения, кото­раяхарактеризуетсяповышеннымминутным объемомсердца, уве­личениемобъема крови, уменьшеннымартериальнымдавлением иукороченнымвременем циркуляции.Патогенез этойгиперкинети­ческойциркуляциинеизвестен; обсуждаетсявозможностьоткры­тияпрекапиллярныхартериовенозныханастомозовпри помощитаких вазоактивныхвеществ, какгистамин ибрадикинин.
Заболеванияпечени и эндокриннаясистема.
Печень играетважную рольв метаболизмегормонов, пос­колькуона воспринимаетгормоны посредствомспецифическихгормональныхрецепторов, метаболизируетих и активируетпос­редствомсульфатирования.
Повышенныйуровеньбета-меланоцит-стимулирующегогормо­на (бета-МСГ)ответствененза гиперпигментацию, которая наб­людаетсяу больных схроническимизаболеваниямипечени, в особенностипри портальнойгипертензии, хотя всеобъемлющиеисследованияпатофизиологииэтого гормонапри заболеванияхпечени до сихпор не выполнены.
Ось «гипоталамус-гипофиз-гонады»при заболеванияхпече­ни: в областигипоталамусанаходятсярецепторыполовых сте­роидныхгормонов, которыереагируют наизмененияфункций го­над, через циркулирующиеандрогены иэстрогены смодуляциейрилизинг-факторалютенизирующегогормона, которыйв гипофизеответствененза связываниеи освобождениегонадотропногогормона. Этигонадотропныегормоны ответственыу мужчин заобразованиестероидныхандрогенов(например, тестостерона)и сперматогенеза.Нормальныеяички такжепродуцируютнезначи­тельноеколичествоэстрогенов, основная частьэстрогеновв плазме мужчиныпроисходитиз не гонадальногометаболизирова­ниянадпочечниковыхандрогенов.Эстрогены, каки андрогены, сульфотируютсяв печени иглюкуронируютсяи выделяютсяс желчью и смочей.
При заболеванияхпечени наблюдаютсяизменения вфункции оси«гипоталамус-гипофиз-гонады»(87).
При алкогольныхповрежденияхпечени у мужчинынаблюда­етсягипогонадизмс нарушениямиспераматогенезаи понижениемуровня тестостеронаплазмы; в особенностипонижаетсясвобод-
— 60 -
ный, т.е. несвязанныйс белком тестостерон, вследствиеповы­шенияконцентрациив плазме глобулинов, которые связываютполовые гормоны.
В этой взаимосвязирассматриваетсяфеминизацияс обра­зованиемгинекомастии, поскольку этибольные, помимовсего прочего, обнаруживаютповышенныйуровень эстронаи пролакти­нав плазме. Повышенныйуровень эстронав плазме, наблюдае­мыйс одной стороны, при алкогольномциррозе печени, объяс­няетповышениесинтеза эстронаиз андростендиона.С другой стороны, после желчнойсекрецииинтестинальнорезорбируемыйэстрон попадаетв системнуюциркуляциюмимо печениблагодаряналичию колатералей.Образуемыев надпочечникахандрогены, как, например, андростендион, также подвергаетсябилиарнойсекреции икишечной реабсорбции.После кишечнойреабсорбциивследствиеналичия колатералейони проходятмимо печении периферическипревращаютсяв эстрогены.таким путеми на ос­новеувеличениячисла рецепторовэстрогеновв ткани печениможет бытьобъясненафеминизациямужчин приалкогольномцир­розе печени.
Альдостеронв качествеважнейшегоминералкортикоиданадпочечниковпри декомпенсированномзаболеваниипечени вследствиистимуляцииангиотензиномII в рамках активирова­нияренин-ангиотензиновойсистемы выделяетсяв большом коли­честве(вторичныйгиперальдостеронизм)(стр.888).Повышеннаясекреция альдостеронаприводит кпочечной задержкенатрия и водыи к увеличениюасцита. терапевтическидля леченияасци­та продолженантагонистальдостеронаспиронолактон.
Заболеванияпечени и почек.
Отказ почекпри гепатобилиарныхзаболеванияхможет нас­тупатькак вследствиепервичногозаболеванияпочек или вовзаимосвязис вреднымивоздействием, которое повреждаеткак почки, таки печень (например, инфекция приболезни Вайля, интоксикацииССl 44 0). В большинствеслучаев развиваетсяпрог-
рессивнаянедостаточностьпочек у больныхс тяжелымизаболе­ваниямипечени какследствиепрогрессирующейнедостаточностипечени, в такихслучаях говорято гепаторенальномсиндроме.
Гепаторенальныйсиндром.
гепаторенальныйсиндром определяется как недостаточ-
— 61 -
ностьпочек, котораянаступает убольных сзаболеваниямипе-
чени, без другихпричин отказапочек, за исключениемзаболе-
ванияпечени. Какправило, наблюдаетсягепаторенальныйсинд-
рому больных сциррозом печени, особенно алкогольногогене-
за, хотягепаторенальныйсиндром можетявиться осложнениемострого гепатита, а также злокачественныхопухолей печени.Очень часторазвитиегепаторенальногосиндрома убольных с циррозомпечени разрушаетсяпосредаствомуменьшенияэффек­тивноциркулирующегообъема кровив сочетаниис дачей диуре­тиков, парацентезомили гастроинтестинальнымкровотечением.
Клиническипочти все больныес гепаторенальнымсиндро­момобнаруживаютналичие асцитаи признакипортальнойгипер­тензии.Характернымисимптомамиявляются азотемия, олигурия ипонижениевыведениянатрия с мочей.давление кровинор­мальноили слегкапонижено. Помере прогрессированиягепато­ренальногосиндрома постоянноповышаютсяв крови уровнимо­чевины икреатинина, натрий сывороткиобычно падаетниже 120 мМоль/л.Давление кровипадает, комауглубляется, образова­ниемочи постоянноснижается, ибольной умираетв печеночнойкоме. Гистологияпочек — за исключениемэлектронноаптическислучайнообнаруживаемыхострых тубулярныхнекрозов (51) — безособенностей.В случае преобладанияпервичногозаболева­нияпечени нарушенияфункции почекполностьюобратимы, такчто гепаторенальныйсиндром имеетфункциональнуюприроду.
Патогенезгепаренальногосиндрома неиясен. Обнаружива­етсязначительноеуменьшениекровоснабжения, в особенностикоры почек, вследствиесужения почечныхсосудов, причемвследствиеперераспределенияпотока кровив почках кровос­набжениемозговой частиостается постоянным.По этой причинесильно снижаетсягломерулярнаяфильтрация, в то время кактубулярнаяобратная резорбциянатрия остаетсянормальнойили даже повышается.Когда благодаряповышенномупроксимальнойтубулярнойрезорбциинатрия в дистальномканальценедоста­точнадля обменапротонов, приэтом развиваетсяпочечный ту­булярныйацидоз.
В качествепричины характерногодля гепаторенальногосиндрома сниженияартериальногокровоснабженияпочек с фор­мулированиемкортикальнойишемии рассматриваетсяуменьшениеэффективногоциркулирующегообъема кровивследствиезаболе­ванияпечени (25)(стр.887).Как следствиеуменьшениепочеч-
— 62 -
ного кровоснабжениянаступаетповышениесекреции ренинапоч­ками иактивацияренин-ангиотензивнойсистемы, причемуста­новленоуменьшенноеразрушениеренина и ангиотензинаII по­раженнойпеченью, чтоприводит кповышениюуровней ренинаи ангиотензинав плазме. ПовышениеконцентрацийангиотензинаII представляетсобой важныйфактор суженияпочечных сосудови, следовательно, уменьшениягломерулярнойфильтрации.Наря­ду с активациейренин-ангиотензиновойсистемы обсуждаютсяеще следующиефакторы, играющиероль в уменьшениискоростигломерулярнойфильтрациидля патогенезагепаторенальногосиндрома:
— повышениепочечногосимпатикотонуса;
— изменениякалликреин-кининовойсистемы (66);
— нарушенияэндогенногоосвобожденияпочечного простаглан-
дина (тромбоксанА 42 0, метаболитарахидоновойкислоты, яв­ляетсядейственнымвазоконстриктором; его метаболит,
тромбоксанВ 42 0, обнаруженв моче в большихколичестваху больных сгепаторенальнымсиндромом; простаглпндинЕ 42 0 яв­ляетсявазодилятатором, и его выделенияс мочей былопри
гепаторенальномсиндроме понижено[93]);
— эндотоксемия(Эндотоксиныпредставляютсобой липополиса­харидныекомпонентыграмотрицательныхмикробов, которыевызывают обратимоесужение почечныхсосудов. В товремя как внорме освобождающиесяпри смертимикробов эндоток­синыпосле интестинальнойрезорбции итранспортаиз крови воротнойвены обезвреживаютсяв купферовскихклетках пе­чени, при циррозепечени с портосистемнымианастомозамиэндотоксинычерез колатералии системнуюциркуляциюпопа­дают впочки, где онимогут участвоватьв развитиигепа­торенальногосиндрома [15]).
Хотя представленияо патогенезегепаторенальногосинд­рома ещенеполны, всевышеупомянутыефакторы снижаюткровос­набжениепочек и, такимобразом, принимаютучастие вограни­чениискоростигломерулярнойфильтрации(см.рис.34.17, ниж­няячасть). Посколькууменьшениеэффективногообъема кровирассматриваетсякак решающаяпричина гепаторенальногосинд­рома, наоснове этогопредставленияо ретрансфузииасцита черезперитонеовенозныйшунт было исследованонаполнениеобъема плазмыи терапиягепаторенальногосиндрома (24). диа-
— 63 -
лизная терапияне улучшаетдлительностижизни пригепаторе­нальномсиндроме.