Реферат по предмету "Медицина"


Лекции - Патофизиология патофизиология печени

ПАТОФИЗИОЛОГИЯПЕЧЕНИ
ПЕЧЕНЬ
S.Matern
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕОСНОВЫ.
Печень ответственназа снабжениеорганизмаэнергией вкачест­вецентральногометаболическогооргана.Онавоспринимаетиз систе­мыкровообращенияворотной венырезорбированныеиз пищеваритель­ноготракта вещества, расщепляетих и послеметаболизированияснова переводитих в кровообращение.Такимобразом, весьорганизм непрерывноснабжаетсяаминокислотами, белками, углеводамии липи­дами.Печеньможет обезвреживатьчужеродныеэкзогенныевещества, атакже эндогенныесинтезированные, обладающиетоксическимисвойс­твамивещества.Наконец, печень образуетжелчь, следовательно, пе­чень обладаетважной экскреционнойфункцией.Предпосылкойдля по­ниманияпатофизиологиипечени являетсяпонимание ееструктуры ифизиологическойфункции.
МИКРОСТРУКТУРА.
Микроанатомическойструктурнойединицей печениявляется доль­ка, которая состоитиз балок печеночныхклеток, которыерадиальноотходят отцентральнойвены.Междубалками пролегаютсинусоиды, которые воспринимаюткак артериальную, так и венознуюкровь от разветвленийсосудов перипортальныхобластей, и онивыложеныси­нусоидальнымэндотелиеми купферовскимиклетками.Долькупечени окружаютпримерно 5-6перипортальныхполей.В перипортальныхполях находятся, наряду с конечнымиразветвлениямипортальнойвены и а.hepatica, небольшиежелчные ходы, которые впадаютв протекающиемежду печеночнымиклетками желчныекапилляры.Отрасполагающихсяв перипортальныхполях концевыхразветвленийсосудистыхсистем v.portae иa.hepatica через синусоидыпечени к центральнойвене оттекаеткровь.Междувыстланнымэндотелиеми купферовскимиклет­ками, синусоидамии балками печеночныхклеток находитсяпрост­ранствоДисса.Посколькусинусоидыхарактеризуютсяотсутствиемба­зальноймембраны, ипространствоДисса отграниченоочень пористосинусоидальнымэндотелиеми купферовскимиклетками, топлазма кровивытекает изсинусоидовв пространствоДисса черезэти поры, такчто гепатоцитынепосредственноомываютсякровью.
ПЕЧЕНОЧНЫЙАЦИНУС.
— 2 -
В то времякак долькапечени являетсямикроанатомическойсу­бединицейпечени, печеночныйацинус представляетсобой функцио­нальнуюмикроединицупечени.Ацинуспечени определяетсякак функ­циональнаямасса паренхимыпечени, котораяокружаетперипорталь­ноеполе наименьшегокалибра, и котораярбеспечиваетсяартериаль­нойи портально-венознойкровью этогоперипортальногопо­ля(рис.34.1)
Рис.34.1.Концепцияпеченочногоацинуса поРаппапорту.
Кровь изафферентныхсосудов портальныхполей (П.Ф.), котораяоттекает черезсинусоидыпечени к центральнымвенам (ц.в.), омы­ваетгепатоцитызоны 1,2 и 3 со сниженнымсодержаниемкислорода, питательныхвеществ игормонов.Зона1 гепатоцитовсоседствуетс портально-венознымпоступлениекрови, зона 3соседствуетс пече­ночно-венознымоттоком крови.
--------------------
Артериальнаяи портально-венознаякровь перипортальныхполей ацинусапечени протекаетчерез синусоидыпечени в две-трицент­ральныевены по соседствус ацинусом, такчто каждаяцентральнаявена долькипечени получаеткровь от многихацинусов печени.
Гепатоциты, которые в областиснабженияперипортальногополя наименьшегокалибра собираютсяв печеночныйацинус, характеризу­ютсяфункциональнымзонированием.Этозонированиеотражает различ­ноеснабжениегепатоцитоводного ацинусаоксигенированнойкровью, питательнымивеществамии гормонами, а также являетсяотражениемразличногораспределенияметаболическихфункций гепатоцитамивнутри одногоацинуса.Зона1 охватываетгепатоциты, которые не­посредственноокружаютперипортальноеполе; эти гепатоцитыомыва­ютсякровью с высокойстепенью оксигенациии с высокимсодержани­емпитательныхвеществ игормонов.Зона3 охватываетгепатоциты, которые внутриацинуса находятсядальше всегоот снабжениякровью перипортальногополя, междузонами 1 и 3 находитсязона 2 (рис.34.1).
В ацинусепечени в гепатоцитахобразуетсяжелчь и сецерниру­етсяс желчныеканальцы.Желчныеканальцы представляютсобой кана­лыпоперечником1 мкм, которыеобразуютсяна противоположнолежа­щих сторонахдвух, максимальнотрех гепатоцитов.Стенкаэтих кон­цевыхразветвленийотводящей желчьсистемы образованане из осо­быхклеток, а изстенок гепатоцитов, так называемойканаликуляр­ноймембраны(рис.34.2).Желчныеканальцы черезпромежуточныеот­резки соединяютсяс перипортальнымижелчными ходами, котрые объ-
— 3 -
единяютсяв большиевнутрипеченочныеходы.
Рис.31.2.? плазменноймембраны гепатоцитови их функциониро­ваниепри транспортежелчных кислот, при зависимомот желчныхкислот желчеобразованиии при транспортевеществ в гепатоцитыили из нихпосредствомэндоцитозаили экзоцитоза.Вобласти синусои­дальноймембраны гепатоцитовжелчные кислотыпоступают вгепато­цитыпосредствомсвязанной снатрием системыносителя и ввиде анионовактивно выделяетсячерез каналикулярнуюмембрану вжелч­ныйканалец.Посредствоминвагинациисинусоидальноймембраны иэн­доцитотическогоотшнуровыванияпроисходитотшнуровываниевезикул, благодарячему веществаиз пространстваДисса проходятв гепато­циты(напр., инсулин), или через гепатоцитык каналикулярноймембране (напр.,Ig A).С другой стороны, образованнев аппаратеГольджи белкимембран илибелки плазмы(напр., альбуминили фиб­риноген)транспортируютсяв форме везикулк синусоидальноймемб­ране ипосле встраиваниявезикулярноймембраны всинусоидальнуюмембрану переносятсяв пространствоДисса и затемв кровь.
Ультраструктураи функция составныхчастей печеночногоацинуса.
Важнымиструктурнымисоставнымичастями ацинусапечени явля­ютсягепатоциты, а также эндотелиальныеклетки, купферовскиеклетки и липоцитыпеченочныхсинусоидови пространстваДисса (рис.34.2).Клеткиразличаютсяне только вструктурномотношении, нои по физиологическойфункции.В товремя как клеткиэндотелия изкрови печеночныхсинусоидовпосредствомэндоцитозазабирают чужеродныйматериал, купферовскиеклетки, например, выполняютфункцию разрушенияэритроцитов.Липоциты, которые называютсяклет­ками ИТО, локализуютсяперисинусоидальномежду эндотелиемсинусо­идовпечени и гепатоцитами, вероятно, осуществляюттранспортжи­ров, принакоплениивитамина А ифиброгенезе.
Гепатоциты.
Гепатоцитыу человеказанимают примерно80-88% объема печени(64).Клеточнаямембрана гепатоцитовможет бытьподразделенана три различныхдомена:
1.Синусоидальнаяобласть плазматическоймембраны, котораяприлежит кпространствуДисса.В этойобласти находятсянерегуляр­ныемикроворсинки, которые омываютсяплазмой кровипромежутковДисса и, такимобразом, осуществляютбыстрый обменметаболитови
— 4 -
продуктовсекреции междукровью и гепатоцитами.
2.Интерцеллюлярнаяобласть плазматическоймембраны, котораяосуществляетособую функциюинтерцеллюлярнойадгезии икоммуника­циигепатоцитов.
3.Каналикулярнаяобласть плазматическоймембраны, котораяиг­рает особуюроль в образованиии секрециижелчи (рис.34.2).
Наряду свыполнениемгепатоцитамифункции транспортногоэпи­телия, синусоидальнаяи интерцеллюлярнаяобласти плазматическоймембраны представляютсобой базолатеральнуюповерхность, и мембра-
нажелчных канальцевявляется апикальнойсекреторнойповерхностью.
В областибазолатеральноймембраны гепатоцитовлокализуетсяNа+, К+-АТФаза, такчто в этой областимембраны изклетки «прока­чиваются»ионы натрияи таким образомсоздаетсяградиент натриямежду перицеллюлярнойжидкостью(интрацеллюлярноепространствои пространствоДисса) и интрацеллюлярнымпространством.Посколькув областибазолатеральноймембраны гепатоцитовтакже и желчныекис­лоты воспринимаютсяв гепатоцитыпосредствомсвязанной снатрием системыпереносчикачерез специфическиерецепторыжелчных кислоти они в качествеанионов активносецернируютсячерез мембранужелчных канальцевв просвет желчныхканальцев, томежду перисину­соидальными каналикулярнымпространствамивозникаетположитель­ныйградиентнатрия.Осмотическоеравновесиеи электронейтраль­ностьобусловленытем, что парацеллюлярныйпоток воды иионов натрияпроисходитвследствиеналичия «тесныхсоединений»в желч­ныхканальцах(рис.34.2).Такимобразом, происходитзависимое отналичия желчныхкислот образованиежелчи в желчныхканаль­цах(8).Образованиежелчи, зависимоеот наличияжелчных кислот, локализуетсяпреимущественнов зоне 1 ацинусапечени, посколькуэнтерогепатическивозрастающаяконцентрацияжелчных кислоти пог­лощениежелчных кислотгепатоцитамив зоне 1 печеночногоацинуса самыебольшие (21).
Синусоидальнаяплазматическаямембрана гепатоцитовтакже в состояниипоглощатьвещества посредствомэндоцитоза.Послеинваги­нациисинусоидальноймембраны посредствомотшнуровкиобразуютсяэндоцитотическиеили пиноцитотическиепузырьки, которыетранспор­тируютсяк желчномуканальцу ипопадают внего.Такимобразом дос­тигаетсяне только встраиваниекомпонентовселекционирующейплаз­матическоймембраны вмембрану канальца, но, например, и транс­портинсулина илисецернируемогов желчь Ig A отсинусоидальнойплазматическоймембраны кмембране желчногоканальца (61).Надру-
— 5 -
гойстороне в гепатоцитахмогут новообразованныемембранныебелки
или белкиплазмы в формевезикул транспортироватьсяк синусои­дальноймембране, везикулымогут встраиватьсяв синусоидальнуюмембрану, ибелки плазмыпосредствомэндоцитозадоставляютсяв кровь (рис.34.2).Такимспособом, например, альбумин, фибриногенили ЛПОНП выделяютсяиз гепатоцитовв кровь.
Мембранажелчного канальца, которая в формемикроворсиноквыступает впросвет желчногоканальца, представляетсобой замеча­тельныйструктурныйкомпонент дляобразованияжелчи.Желчныекис­лоты модулируютпроницаемостьэтой мембраныи играют, вследствиеих свойств какдетергентов, важную рольпри выделениисоставныхчастей мембраныили ферментов(напр., щелочнойфосфатазы,5`-нук­леотидазыили фосфодиестеразы)из мембраныканальцев вжелчь.
В областивнутриклеточнойплазматическоймембраны соседниегепатоцитысоединены междусобой при помощисоединительныхкомп­лексов.«Тесныесоединения», которые такженазывают какZona occ­ludens, отделяютпросвет желчныхканальцев отинтерцеллюлярногопространстваили пространстваДисса, но осуществляютпарацеллю­лярныйпоток воды икатионов (напр., ионов натрия)из интерцеллю­лярногопространстваи пространстваДисса в просветжелчного ка­нальца(рис.34.2).Параллельнос «теснымисоединениями»вдоль желчногоканальца находятся«промежуточныесоединения», которые содержатконрактильныемикрофиламенты.Посредствомпохожих напе­ристальтикусокращенийпериканаликулярнорасположенныхузлов из микрофиламентовв «промежуточныхсоединениях»выполняютсяне толькопроталкивающиеэффекты в канальцах, а также механическаясила воздействуетна интерцеллюлярнуюмембрану дляклеточныхпо­токов водыи ионов. «Соединенияпромежутков»представляютсобой агрегатыинтрамембранныхчастиц в областиинтерцеллюлярнойплаз­матическоймембраны, которыеформируют черезинтерцеллюлярныепромежуткиот гепатоцитак гепатоцитунебольшиеканалы.Этиканалы проходимыдля ионов инебольшихмолекул, и такимобразом осущест­вляютмежклеточныекоммуникации, что имеет большоезначение длякоординациисекреции желчив гепатоцитах(21).При холестазе, ко­торый представляетсобой нарушениесекреции желчи, повышаетсяпроницаемость«тесных соединений», барьернаяфункция «тесныхсое­динений», которые разъединяютв норме желчьот интерцеллюлярногопространства, в просветеканальца, нарушена.Этовыражаетсяв хо­лестазев обратном токежелчи в пространствоДисса, чтоклиничес­кипроявляетсяв форме желтухии выражается, например, вповыше-
— 6 -
нии концентрациижелчных кислотв сыворотке.Плазматическаямемб­рана соструктурнои функциональноразличнымидоменами окружаетцитоплазмугепатоцитов, в которых содержатсямногочисленныекле­точныеорганеллы, какмитохондрии, эндоплазматическийретикулум, лизосомы, аппаратГольджи илицитоскелет.
Эндоплазматическийретикулумгепатоцитов, который у взрослыхлюдей на 40% состоитиз шероховатого(содержащегорибосомы) и на60% из гладкогоэндоплазматическогоретикулума, может быть приболезнях печениповрежден какв структурном, так и в функциональ­номотношениях.Синтезбелков происходит, главным образом, в шеро­ховатомэндоплазматическомретикулумеперипортальныхгепатоцитовзоны 1 легочногоацинуса.Глазкийэндоплазматическийретикулумот­ветствененза синтез липидов, накоплениегликогена, биотрансфор­мациюстероидов, медикаментови карциногенов, он содержитфермен­тыбиосинтезахолестерина, желчных кислот, а такжеуридиндифос­фат-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы, которые, помимовсего прочего, ответственныза конъюгациюмедикаментов, билирубинаи желчных кислотс глюкуроновойкислотой(57,67).Следовательно, гладкий эн­доплазматическийретикулум имеетфункцию обезвреживанияядов.При холестазе, несмотря нагипертрофию, возникаетгипоактивностьгладкогоэндоплазматическогоретикулума(68).
Лизосомыбогаты гидролитическимиферментами.Прихолестазенаблюдаетсяповышение числагепатоцитныхлизосом, которыемогут содержатьбилирубин, поврежденныецитоплазматическиекомпонентыи другие составныечасти мембран(21).В случае болезниВильсона наблюдаетсянакоплениемеди и пригемохроматозе-железа, в лизосо­мах.
АппаратГольджи находитсяв многообразныхвзаимоотношенияхс эндоплазматическимретикулумоми лизосомами, что выражаетсяв концепцииGERL-комплекса(Goldi, endoplasmatische Reticulum, Li­sosomen)(62).АппаратГольджи имеетфункцию «переносчика», напри­мер, всекреции альбумина, фибриногенаи ЛПОНП, черезсинусои­дальнуюплазматическуюмембрану вкровь, а такжев направлениижелчного канальца, например, припереносе конъюгатовглютатионав желчь.Такимобразом, аппаратГольджи участвуетв секрециижелчи и обнаруживаетизменения какпри холестазе, так и при холорезе(21).
Цитоскелетгепатоцитовсостоит измикротрубочеки микрофила­ментов.Средимикрофиламентовразличаютактинмикрофиламенты, мио­зиновыемикрофиламентыи интермедиарныемикрофиламенты.Актиномик­рофиламентыособенно расположенывокруг желчногоканальца, но
— 7 -
связаны с«теснымисоединениями».Посредствомпохожих наперис­тальтикусокращенийвокруг желчногоканльца и посредствомизмене­нийплотности«тесных соединений».Микротрубочкис их полымиструктурамиявляются важнойсоставной чатьюструктурыгепатоцитаи играют важнуюроль во внутриклеточномтранспортеметаболитови новосинтезированногобелка (21).
Хотя всегепатоцитыобладают такимиструктурамии метаболи­ческимиспособностями, из структурнойконцепциипеченочногоаци­нуса вытекаетмодель метаболическогозонированияпеченочнойпа­ренхимыс уменьшениемоксигенации, а также концентрациисубстрата игормонов вкрови от зоны1 к зоне 3.
Метаболическоезонированиепеченочнойпаренхимы.Функциональнаямикроструктурапечени в формепеченочногоаци-
нусанаходит своеотражение вмодели «метаболическогозонирования
печеночнойпаренхимы»(44). Гепатоцитв перипортальнойи периве­нознойзоны паренхимыпечени в ацинусеразличаютсяпо своему снабжениюферментамии субклеточнымиструктурами.Если принять, что активностьключевых ферментовопределяютвеличину способностиметаболизма, то можно представитьразличныефункции дляперипор­тальнойи перивенознойзон (43) (Таб.34.1). Такиепри равномге­патоцеллюлярномсодержанииферментов вовсех клеткахпаренхимыпеченочногоацинуса возможныразличныеметаболическиефункции в различныхзонах ацинуса, поскольку зоныподвергаютсяразличномууправлениюпосредствомразличий вконцентрациипритекающихсубс­тратов.
Таким образом, концентрациякислорода вперипортальнойкрови увеличиваетсяи становитсятакой же, каки в перивенознойкрови, такжеи взаимоотношенияотдельныхгрмонов, какинсулин, глюкагон, катехоламиныизменяютсяво время пассажапо печени, посколькускорость расходаотдельныхгормонов можетбыть различной.Это оз­начает, что перипортальнаязона характеризуетсягормональнымиприказами, посравнению сперивенознойзоной, возникаетзональнаягетеррогенностьсигнала (42, 43).
Таблица 34.1.Модель метаболическогозонированияпеченочнойпаренхимы (поFungermann)
-----------------------------------------------------------------
Перипортальнаязона Перивенознаязона
— 8 -
Окислительный энергетический метаболизм
Окисление жирных кислот--PAGE_BREAK----PAGE_BREAK--
Факторысвертывания: печень играетважную рольв гемостазе, поскольку онаответственназа синтез большинствафакторов сверты­ванияи за распадфибринолитическихфакторов.Печеньсинтезируетфибриноген(фактор 1) и факторысвертывания5, 7, 9 и 10, причем, заисключениемфибриногена, все другиефакторы длясинтеза нужда­ютсяв витаминеК.Тяжелые острыеболезни печенимогут, посредс­твомвыпаденияфункции печени, вследствиеуменьшениясинтеза, привестик быстромупадению содержанияфакторов свертывания2, 5, 7 и 10 с удлинениемпротромбиновоговремени, посколькувремя по­лужизнифакторов свертываниялежит между2 и 4 днями.Уровеньфиб­риногенав крови, какправило, неуменьшен.Посклькудля синтезафакторов свертывания2, 7, 9 и 10 также необходимвитамин К, ко­торыйв качествежирорастворимоговитамина вкишечникевсасывает-
— 16 -
сяпри участиижелчных кислоти образуется микробами кишечника,
томальабсорбция, застойная желтуха истерилизациясодержимого
кишечникаантибиотикамиприводят кнарушениямсвертываниявследс­твиедефицита витаминаК. Введениевитамина Кустраняет принор­мальнойфункции печениэти нарушениясвертывания.
Наряду сфакторамисвертыванияпри тяжелыхпораженияхпече­ночнойпаренхимывследствиенарушенийсинтеза активностьхолинэс­теразыи концентрациигаптоглобинаи церулоплазминав плазме по­нижены.
Экстрацеллюлярныйфибриногенез.матрикс — коллаген.
Соединительнаяткань экстрацеллюлярногоматрикса печенисо­держит триосновные группымакромолекул:
1. Коллаген;2. Протеогликани 3. Гликопротеины, которые всепри циррозепечениобнаруживаютсяпо повышеннымконцентрациямв печени (73).
Коллагенпредставляетсобой гетерогенныйкласс протеинов, их аминокислотныйсостав на однутреть представленглицином и наод­ну четвертьпролином игидрооксипролином.Коллаген оченьустойчив поотношению кпротеолитическомураспаду, толькоспецифическиеферменты(коллагеназы)расщипляютколлаген.
В печеничеловекаможновыделитьпять различныхтипов коллаге­на, имеющих структурныеразличия междусобой: коллагентипа I, III, IV, V, VI. В нормальнойпечени человекаколлаген типаI и типа III составляютпримерно третьвсего коллагенапечени, кото­рыйсоставляет, в общем, 2-8 мг/1гсырого весапечени. Содержаниеколлагенаповышаетсяпри циррозедо 30 мг/1мг сыровоговеса пече­ни, так что в конечнойстадии циррозапечени печеньможет содер­жатьпримерно 15 гколлагена.Коллаген типаIV, V и VI в нормаль­нойпечени человекаколичественнопредставляютсобой менеезначи­мыекомпоненты.Все типы коллагенанаходятся, втом или иномко­личественномвыражении, вобласти портальногофакта, в пространс­твеДисса и в фибротическихфактах печени, причем гепатоциты, купферовскиеклетки, клеткиИто, эндотелиальныеклетки синусоида, а также клеткипортальноготракта и воспалительныеклетки способ­нык синтезуколлагена.Фибриногенез: под фибриногенезомпонимают образованиесоединительнойткани, например, в печени.Привсех формахцирроза печенидо сих порнаблюдалосьповышенноесодержа­ниеколлагена.Прибиосинтезеколлагенавнутриклеточнов качестве
— 17 -
предстадийсначала образуетсяпрепроколлагени после отщепления
аминокислотполучается преколлаген, гидроксилированиемостатков
лизина илипролина, например, посредствомвнутриклеточнойпролин­гидроксилазой.Определениеактивностипеченочнойпролингидроксила­зыв пунктатахпечени применяетсядля характеристикиколлагенсин­тетазы, поскольку можетбыть обнаруженакорреляциямежду синтезомколлагена иактивностьюэтого ферментав легочнойткани.Проколла­генподвергаетсяпри секрециииз клеток, атакже внеклеточ­но, дальнейшимферментативнымпревращениямпосредствомпроколла­генпептидаз, дотого, как онвнеклеточнообразуетсоответствующиеструктурыколлагеновыхфибрилл.Наповерхностиновообразованныхколлагеновыхфибрилл, а такжеи в плазме могутбыть образованыпроколлагеновыефибриллы.Поэтой причинепроизводитсярадиоимму­нологическоеопределениепроколлагеновыхпептидов, вособенности, проколлагеновыхпептидов типа3, в плазме, дляохарактеризацииметаболизмаколлагена призаболеванияхпечени.
Метаболизмлипидов илипопротеиновв печени.
Роль печенив метаболизмелипидов илипопротеиновсостоит в синтезелипидов (триглицериды, холестерини фосфолипиды), липоп­ротеинов(ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинови ферментовметаболизмалипопротеинови жиров(лецитин-холестерин-ацилтранс­феразы(ЛХАТ), а такжев катаболизмехиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
В липидноми липопротеиновомобмене жирныекислоты с коротки­мии среднимицепями транспортируютсяиз пищи черезворотную венупрямо в печень, в то время какжирные кислотыс длиннымицепями должнырасщеплятьсяв слизистойоболочке тонкогокишечника натриглицериды, они, как и холестеринпищи, транспортируютсяв виде хиломикрон.Хиломикроны, которые черезгрудной протокпопадают вкровь, посредствомлипопротеилипазыпревращаютсяв остаткихило­микрон, которые воспринимаютсяЕ-рецепторамиаполипопротеиновпе­чени.Экзогенныйхолестеринздесь смешиваетсяс эндогеннымхолес­териноми выделяетсяпеченью с желчью, метаболизируетсяв желчные кислотыили с синтезируемымив печени триглицеридамивыводится вкровь в видеЛПОНП.
ЛПОНП в качествеважнейшегобогатоготриглицеридамилипопро­теинасинтезируетсяпеченью, в кровиподвергаетсяметаболическомукаскаду привзаимодействиис липопротеинлипазойи, вероятно, так­же приучастии печеночнойтриглицеридлипазыв ЛПНП
— 18 -
(рис.34.6).ЛПНПпредставляют собой для переферических клеток
главныйисточникхолестерина.Сдругой стороны, частичы ЛПНПвосп­ринимаютсярецепторамиЛПНП гепатоцитовв клетки печении лизосо­мальнымиферментамиразрушаютсяна компоненты.Вгепатоцитахповы­шениесодержаниясвободногохолестеринавызывает торможениеHMG-СоА-редуктазы, ключевогофермента синтезахолестерина, акти­вациюацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазыи следовательно, накоп­лениесвободногохолестеринав форме эфировхолестеринаи, нако­нец, торможениеобразованиярецепторовЛПНП в клетках, следствиемчего являетсяпоглощенияхолестерина.Зависимоеот рецепторовпог­лощениеЛПНП представляетсобой существенныйэлемент регуляциисинтеза холестеринав теле и гомеостазахолестерина(10).
Наряду с ЛПОНПв печени такжепроисходитпервый этапсинтеза ЛПВП, образованияЛПВП и передачаих в кровь.Привоздействииле­цитин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ), новообразованныеЛПВП превращаютсяв ЛПВП, причемосвобождаетсяэфир холестерина, кото­рый переноситсяна ЛППП и ЛПВП.ЛПВПтранспортируютхолестериниз переферическихклеток в печеньобратно и разрушаютсяв печени (рис.34.6).Такимобразом, ЛПВПпредставляетсобой резервуардля избыточногохолестеринапереферическихклеток, которыйтранспор­тируетсяк печени и тамобразует запасхолестерина, который ис­пользуетсядля желчнойсекреции холестерина, распада желчныхкис­лот илидля повторнойутилизации.Вследствиеэтой центральнойроли печенив метаболизмелипопротеиновпри заболеванияхпечени имеютместо качественныеи количественныеизменениялипидов плазмы.
Нарушенияметаболизмалипопротеиновпри заболеванияхпечени.
При заболеванияхпечени с желтухойнередко наблюдаетсяповы­шениенеэстерифицированногохолестеринав сыворотке, в то время какуровень холестеринаоказываетсяочень часто?.. Пониженныйуро­вень эфировхолестеринав плазме призаболеванияхпечени можетрассматриватьсяво взаимосвязис пониженнойактивностьюлеци­тин-холестерин-ацилтрансферазы(ЛХАТ) в пораженнойпечени, чтонаходит отражениетакже в переферическойкрови и, такимобразом, вуменьшеннойэтерификациихолестеринажирными кислотами.Прихро­ническойзастойнойжелтухе вследствиерегургитациижелчи, богатойхолестериноми лецитином, в плазме наблюдаетсяповышениесвобод­ногохолестеринаи лецитина вкрови.
— 19 -
Гипертриглицеридемия, которая можетнаблюдатьсяпри остром ихроническомгепатитах, атакже при холестазе, и сильно связанас частицамиЛПВП, обогащеннымитриглицеридами, объясняетсяпониже­ниемактивностипеченочнойлипазы, котораяв норме отщепляеттриглицериды.Сдругой стороны, появлениебогатых триглицеридамиЛПВП при застойнойжелтухе можетобъяснятьсяпонижениемсодержа­нияэфиров холестеринав частицах ЛПВПвследствиеуменьшенияак­тивностиЛХАТ при уменьшенииобразованияэфиров холестерина.
У больныхс холестазомв плазме в 99%наблюдаетсяособый ли­попротеин, так называемыйлипопротеинХ (ЛП-Х), в то времякак при отсутствиихолестаза ЛП-Хв 97% не может бытьобнаружен вплазме (80).Длядифференциальногодиагноза желтухи, тем не менее, определениелипопротеинаХ бесполезно, поскольку онповышаетсяпри внутрипеченочноми внепеченочномхолестазе.
Клиническилипопротеинемияпри хроническойзастойнойжелтухе приводитк образованиюксантом в коже, в которыхобнаруживаютсяошеломляющиеколичествапрежде всегоэстерифицированногохолесте­рина, наряду со свободнымхолестерином.
Метаболизми кишечно-печеночнаяциркуляцияжелчных кислот.
Желчныекислоты подвергаютсякишечно-печеночнойциркуля­ции.Ежедневнов печени синтезируется200-600 мг желчныхкислот изхолестерина.Этотсинтез выравниваетсядневной потерейжелчных кислотв кале (200-600 мг) ив моче (0,5 мг), такчто запас желч­ныхкислот в организмечеловека остаетсяпостоянными равным 3 г. Впечени такжепроисходитконъюгацияжелчных кислотс аминокисло­тамиглицином итаурином, сульфатирование, глюкуронированиеи глюкозирование.Выделяемыев желчь желчныекислоты приголоданиипреимущественнопопадают вжелчный пузырь.Вовремя пищеваренияпосле сокращенияжелчного пузырязапас желчныхкислот 2-3 разапроходиткишечно-печеночныйцикл, причемосновная частьжелчных кислотрезорбируетсяв терминальнойчасти тонкогокишечника, такчто ежедневно, в случае 3-4-кратногоприема пищи12-36 г желчныхкислот поступаетв тонкий кишечник.Тольконезначительнаячасть желчныхкислот поступаетв толстый кишечники метаболизируетсяферментамимикробов.Частьэтих желчныхкислот резорбируетсяв толстомкишечнике.Резорбируемыев кишке желчныекислоты кровьюворотной веныдоставляютсяк печени и большейчастью воспринима­ютсягепатоцитами.Небольшаячасть желчныхкислот экстрагируется
— 20 -
гепатоцитамииз крови воротнойвены и поступаетв переферическую
циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация
желчныхкислот в переферическойкрови составляет120-200 мкг/дл
(3-5мкмоль/л), чтоочень низко.Циркулирующие в переферической
кровижелчные кислотылишь незначительновыделяютсяс мочой (0,5
мг/сут=1,3 мкМ/сут), посколькупечень этижелчные кислотыэкстра­гируетс высокойэффективностьюи выделяет сжелчью.Такимспосо­бом запасжелчных кислотсохраняетсяпосредствомкишечной экс­тракциии секреции вжелчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчныхкислот.
В печенипроисходитсинтез первичныхжелчных кислот(холевая ихенодезоксихолеваякислоты) изнеэстерифицированногохолестери­на.Первыйшаг синтезажелчных кислотсостоит в7а-гидроксилирова­ниихолестеринапри воздействиирасположеннойв микросомаххолес­терин-7а-гидроксилазы.Этоферментативное7а-гидроксилированиехо­лестеринаявляется шагом, определяющимскорость биосинтезажелч­ных кислот, активностьферментахолестерин-7а-гидроксилазырегу­лируетсяколичествомжелчных кислот, воспринимаемыхгепатоцитамииз воротнойвены, посредствомторможенияпо принципуобратнойсвязи.Последующиешаги биосинтезасостоят в перемещениидвойной связиот 7а-гидроксихолестеринак 7а-гидроксихолес­тен-4-еn-3-ону.Этотпромежуточныйпродукт представляетсобой пунктразветвлениядля синтезав направлениихолевой кислотыили хенодезоксихолевойкислоты.Припомощи 12а-гидроксилированияпос­редствомрасположеннойв эндоплазматическомретикулуме12а-гид­роксилазыпроисходитсинтез холевойкислоты.Послепрохожденияэтого местаразветвленияв цитозолепроисходитнасыщениедвойной связии восстановление3-оксо-группыв 3а-гидроксигруппу.Когдаэти ферментативныереакции настероидномядре заканчиваются, при­чем двегидроксигруппыявляютсяпредступенямидля хенодезоксихо­левойкислоты илитри гидроксигруппыявляютсяпредступенямихоле­вой кислотыв стероидномядре, то происходитукорочениебоковой цепив митохондрияхпосле гидроксилированияу С-24 и образуютсяС-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолеваяили холеваякислоты (деталибиосинтезасм. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгацияжелчных кислотв печени.
В печенижелчные кислотыперед выделениемв желчь конъюгируютс аминокислотамиглицином итаурином всоотношении3:1.Возможно
— 21 -
такжесульфатирование(65), глюкуронирование(2) и глюкозирование
желчныхкислот (55) в печеничеловека(рис.34.9).При помощи этих
конъюгацийповышается растворимость желчных кислот.Выделяемыес
желчью желчныекислоты в кишечникеподвергаются, если они всасы­ваютсянеизмененными, дальнейшемуметаболизмупри помощибактери­альныхферментов.
Интерстициальноевсасываниеи бактериальныйметаболизмжелчных кислот.
Неконъюгированныежелчные кислотыи глицин-конъюгированныедигидроксилированныежелчные кислотымогут всасыватьсяпассивнойдиффузией вверхней тонкойкишке, посколькуэти желчныекислоты недиссоциируют.Посколькув просветеверхней тонкойкишки значе­ниерН составляетот 5,5 до 6,5 и значениярК для свободныхне­конъюгированныхжелчных кислотсоставляютот 5,0 до 6,5 и дляглицин-конъюгированныхжелчных кислотсоставляютмежду 3,5 и 5,2, торезорбция этихжелчных кислотвозможна вверхней тонкойкишке. Основноеколичествоконъюгированныхжелчных кислот, в особеннос­ти, полярныхтаурин-конъюгированныхжелчных кислоти тригидрокси­лированныхжелчных кислот, резорбируетсявследствиедиссоциациии посредствомактивноготранспортав терминальномотделе подвздош­нойкишки.
Желчныекислоты, которыепоступают вслепую кишку, подверга­ютсявоздействиюбактериальныхферментов.Поддействием этихфер­ментовпроисходитдеконъюгацияглицин- итауринкоагулированныхжелчных кислот, к 7а-дегидроксилированиюи к 7а-дегидрогенизиро­ваниюжелчных кислот.Вследствиебактериального7а-дегидроксилиро­ванияиз первичныхжелчных кислот, холевых ихенодезоксихолевыхкислот приводитк 7-кетолитохолевойкислоте, котораяв печени превращаетсяв третичнуюжелчную кислоту, уродезоксихолевуюкис­лоту (рис.34.8)
Транспортжелчных кислотв воротнуювену. Резорбируемыев кишечникежелчные кислотывскоре исключитель-
нокровью воротной вены переводятсяв печень. В кровижелчные
кислотытранспортируютсяглавным образомс альбумином, а также
будучи связаннымс ЛПВП. Концентрацияжелчных кислотв крови во­ротнойвены составляет800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примернов 6 раз выше, чемв периферическойкрови. Послееды концентрацияжелчных кислотв крови воротнойвены повышаетсяот 2 до 6 раз.
— 22 —
Поглощениежелчных кислотили секрецияпеченью
Гепатоцеллюлярноепоглощениежелчных кислотиз синусоидальнойкрови исключительноэффективно, поскольку приодноразовомпассаже кровиболее чем 80% желчныхкислот экстрагируетсяиз портальнойкрови гепатоцитами.Поглощениежелчных кислотпредставляетсобой осуществляемыйпереносчиком, зависимый отнатрия транспорт, кото­рый определяетсяактивностьюNа 5+ 0, К 5+ 0 — АТФазыи управляетсякине-
тикойМихаэлиса-Ментена. При этом максимальнаяскорость поглощея
(V 4max 0)печенью желчныхкислот больше, чем транспортныймаксимум
(Т4m 0) желчной экскреции(см.рис. 34.2).
После коньюгациижелчных кислотв гепатоцитахпроисходитсек­реция желчныхкислот в желчныеканальцы. Секрецияжелчных кислотв желчные канальцытакже осуществляетсяс помощьюпереносчика, хотя и независимогоот натрия, причемфизиологическийвнутрикле­точныйотрицательныймембранныйпотенциалпредоставляетнеобходи­муюсилу для канальцевойэкскреции ионовжелчных кислотв желчные канальцы(58)(см.рис.34.2). Рецепторныеи транспортныебелки ге­патоцитовдля поглощения, внутриклеточноготранспортаи секрециижелчных кислотв желчь частичноохарактеризованы(11).
Образованиежелчи.
Желчь представляетсобой водныйраствор желчныхкислот, хо­лестерина, фосфолипидов, билирубинаи неорганическихэлектроли­тов.Образованиежнлчи производитсяпосредствомгепатоцитов, при­чем желчныеканальцы изменяютконцентрациюи состав желчи.По это причинеразличаютгепатоцитарноеобразованиежелчи и канальцевыеобразованиежелчи.
Гепатоцитарныйпоток желчи.
При гепатоцитарнойсекреции желчив желчные канальцыможно различатьзависимый отжелчных кислотпоток желчии независимыйот желчныхкислот потокжелчи. Это различиеполучаетсяиз линей­ногосоотношениямежду гепатоцитарнойсекрециейжелчных кислоти потоком желчи.Также еслигепатоцитыбольше не выделяютжелчных кислот, еще происходитпоток желчив желчные канальцы, так назы­ваемыйнезависимыйот желчныхкислот гепатоцитарныйпоток желчи.У людей образуетсяоколо 11 каналикулярнойжелчи на 1 мкмольвы­деляемыхжелчных кислот.Поскольку приинтактнойэнтерогепатичес-    продолжение
--PAGE_BREAK--
— 23 -
кой циркуляциивыделяетсяоколо 15 мкмолейжелчных кислотв мину­ту, этообозначаетзависимыйот желчныхкислот каналикулярныйпо­ток желчи, равный примерно225 мл/сутки. Посколькунезависимыйот желчныхкислот каналикулярныйпоток желчисоставляетв то же вре­мяоколо 225 мл/сути дуктулярнаясекреция покрывает150 мл/день, у людейежедневновырабатываетсяоколо 600 мл желчи(рис.34.10)(77).
Зависимыеот желчныхкислот каналикулярноеобразованиежелчи происходиттаким образом, что желчныекислоты путемактивноготранспортавыделяют вкачестве анионовчерез мембранужелчного канальцав каналец. Длявыравниванияосмотическогоравновесияи для достиженияэлектронейтральностив желчный каналецпоставляют­сявода и ионынатрия, черезмежклеточные«тесные соединения»в желчный каналец(см.рис.34.2). С транспортомжелчных кислотв желчные канальцысвязан транспортлецитина ихолестеринав желчь, но нетранспортбилирубина.Независимыйот желчныхкислот канали­кулярныйпоток желчи, вероятно, происходитпри помощиопосредуе­могоNа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азойNа 5+ 0-транспортаи стимулируетсяфенобарбита-
лом. Он примерноравен зависимомуот желчныхкислот каналикуляр­номуобразованиюжелчи.
Поток желчив ходах.
В желчныхходах происходитсекреция и/илирезорбциянеоргани­ческихэлектролитови воды, причемгормон секретинответствененза секрециюв ходах. Примерно30% основногопотока желчиотносит­сяк секрециижелчи в ходах.
Нарушениеметаболизмажелчных кислотпри заболеванияхпечени
Циркулирующиев кишечно-печеночномкруге желчныекислоты выполняютважные функции(табл.34.3). Из этихглавных функ­цийпроисходятклиническиепоследствия, причем призаболева­нияхпечени происходятнарушения вметаболизмежелчных кис­лот(31).Болезни печенимогут приводитьк нарушениямсинте­за, конъюгациии желчной секрециижелчных кислот, а также к нарушениямпоглощенияжелчных кислотиз воротнойвены.
Нарушениябиосинтезажелчных кислотнаиболее выраженыпри циррозепечени (52).Прициррозе печенинаблюдаетсяуменьшенноеобразованиехолевой кислотывследствиепониженияактивности12а-гидроксилазыпри биосинтезехолевой кислотыв
— 24 -
печени.Понижениеинтенсивности биосинтеза холевой кислоты
приводитк понижениюзапаса холевойкислоты у больныхс цир­розомпечени.Посколькубактериальное7а-дегидроксилированиехолевой кислотыв дезоксихолевуюпри циррозепечени наруше­но, то при циррозепечени наблюдаетсятакже уменьшениезапа­са дезоксихолевойкислоты.Хотяпри циррозепечени биосинтезхенодезоксихолевойкислоты протекаетбез повреждений, общий запасжелчных кислотвследствиеуменьшениясинтеза холевойкислоты уменьшаетсянаполовину.Вследствиеуменьшениязапаса желчныхкислот имеетместо уменьшениеконцентрациижелчных кислотв тонком кишечникепри приемепищи.Такимобразом, ре­зорбцияжирорастворимыхвитаминов ижиров нарушается, по этой причинепри циррозепечени имеютместо куринаяслепота (недостатоквит.А), остеомаляция(недостатоквитамина Д), нарушениясвертываниякрови (недостатоквит.К) и стеаторрея.
Конъюгацияжелчных кислотс аминокислотамиглицином итаурином внорме происходитпри соотношении3:1 (52).При тя­желомгепатите конъюгацияхолевой кислотыс глициномпониже­на, такчто определениескорости этойконъюгациипредлага­лосьв качествепрогностическоготеста для теченияострого гепатита.Напротив, сульфатированиежелчных кислотпри забо­леванияхпечени неуменьшается, посколькуактивностисуль­фотрансферазжелчных кислотв пунктатаху больных слегкими повреждениямипеченочнойпаренхимы илиу больных стяжелым лостазомпримерно равны(50).В отличие отсульфатирования, ферментативноеглюкуронированиежелчных кислотпри циррозепечени по сравнениюс нормой понижено, как показалиизмере­нияактивностиУДФ-глюкуронилтрансферазыжелчных кислотв ткани печенипри различныхзаболеванияхпечени (56).Такжебилирубин впечни человекаконкурентнотормозитглюкурониро­ваниежелчных кислот(53). То, что все жепри холестазеу человеканаблюдаетсяповышенноевыделениеглюкуронидовжелч­ных кислотв моче, можнообъяснитьглюкуронированиемжелчных кислотв почках человека(56).
При заболеванияхпечени, в особенностипри циррозепече­ни, можетбыть нарушенасекреция желчныхкислот (14, 37). Уменьшениесекреции желчныхкислот прициррозе печениприво­дит купомянутойстеаторрееи к уменьшениюрезорбциижиро­растворимыхвитаминов ссоответствующимсиндромомнедоста­точности.
— 25 -
Печеночноепоглощениежелчных кислотпри заболеванияхпечени такженарушено. В товремя как уздоровых печеньэкс­трагируетоколо 85% коньюгированныхтригидроксилированныхжелчных кислоти 60-70% коньюгированныхдигидрооксилирован­ныхжелчных кислотиз крови воротнойвены, при заболеванияхпечени вследствиевнепеченочногоили внутрипеченочногопор­тосистемногошунта кровотока, вследствиеуменьшеннойспособ­ностигепатоцитовпоглощатьжелчные кислотыиз крови и вследствиерефлекса желчныхкислот из желчив кровь имеетместо повышениеконцентрациижелчных кислотиз крови. Этоявление используетсяв диагностическихцелях, посколькупо­вышениеконцентрациижелчных кислотв сывороткепредставляетсобой чувствительныйпараметр дляраспознаваниязаболеванийпечени.
Метаболизмжелчных кислоти холестаз.
Холестазможно определитькак нарушениесекреции желчи, причем каждаястадия секреции, начиная отобразованияжелчи в мембранежелчного канальцагепатоцитов(внутрипеченочныйхолестаз) довыделения желчичерез сосочекдвенадцатиперс­тнойкишки (внепеченочныйхолестаз).Следствиемхолестазаяв­ляетсяповышеннаяконцентрацияжелчных кислотв гепатоцитахс торможениемпо принципуобратной связиферментов, опреде­ляющихбиосинтезжелчных кислот, то естьхолестерин-7а-гид­роксилазы.Этоприводит куменьшениюбиосинтезажелчных кис­лот.Посредствомповышениявнутрипеченочнойконцентрациижелчных кислот, при холестазежелчные кислотыприменяютсяв качествесубстратовдля сульфатирования, глюкуронированияи гидроксилирования.Приэтом образуютсяне толькосульфатиро­ванныеи глюкуронированныежелчные кислоты, а также 1- и6-гидроксилированныежелчные кислотыв печени прихолестазе (1).
Наблюдаемыепри холестазеповышенныевнутрипеченочныеконцентрациижелчых кислот, в особенностидегидроксилирован­ныежелчные кислоты, как хенодезоксихолевыекислоты, могутразрушатьгепатоцитыв качестведетергентов.Онимогут изме­нятьсостав плазматическихмембран гепатоцитов, а также на­рушатьбиотрансформациюэндогенныхсубстратов(желчных кис­лотхолестерина)и экзогенныхвеществ (медикаменты), напри­мер, посредствомторможенияцитохрома Р450(67,68,76).Таким
— 26 -
жеобразом внутрипеченочноеповышение концентраций желчных
кислот можетусиливатьхолестаз вформе порочногокруга.
Метаболизмбилирубина.
При физиологическихусловиях концентрациябилирубинав плазме составляет0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Еслиуровень билирубинав плазме составляетоколо 3 мг/дл(50 мкМоль/л), токлиническиэто проявляетсяв форме желтухисклер, слизистыхоболочек икожи.
Билирубинпроисходитиз ферментативногоразрушенияге­моглобинаили гемопротеинов(цитохром 450, цитохром В5, ка­талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).Послеферментативногоосвобождениягема из гемоглобинаили гемопротеиновпосредс­твоммикросомальныхгемоксигеназв мембранецитоплазматичес­когоретикулумапосредствомактивированиякислорода привоз­действииНАДФ-цитохром-с-редуктазыпроисходитобразованиеа-гидрокси-гема, причем активированныйкислород воздействуетна а-метиновыемостики циклическоготетрапиррола.Благодаряэтому расщепляетсяпротопорфириновоекольцо приосвобождениимонооксидауглерода, ивозникаеткомплекс биливердинас желе-
зом.Послегидролизакомплексабиливердинас железом нажелезо
ибиливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля
происходитвосстановлениецентральногометиновогокольца би­ливердинав биливердинIXa2 (45).Посколькутри фермента(микросомальнаягемоксиназаи НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктазацитозоля), которыекатализируютобразованиебилирубинаиз гема, в формеферментативногокомплекса наповерхностиэндоплазматическогоретикулума, би­ливердинна этом комплексевосстанавливаетсяв билирубин(рис. 34.11)(91).Такимобразом, образованныйиз биливердинабилирубинпредставляетсобой субстратдля билирубин-УДФ-глю­куронилтрансферазы, содержащейсяв эндоплазматическомрети­кулуме.УДФ-глюкуронилтрансферазакатализируетобразованиебилирубинмоноглюкуронидов.Затемпроисходитсинтез билирубин­диглюкуронидов, осуществляемыйУДФ-глюкуронилтрансферазой(рис.34.12)(6).Для образованиябилирубиндиглюкыронидовиз билирубинмоноглюкуронидовобсуждалисьвозможностиспонтанно­гообразованиядиглюкуронидов(83) или ферментативныйпере­нос глюкуроновойкислоты отмолекулыбилирубинмоноглюкурони­дапри связываниибилирубиндиглюкуронидовпосредствомбили-
— 27 -
рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы(40).посредствомглюкуронированиянерастворимыйв воде билирубинприобретаетводорастворимость.
Нерастворимостьв воде образующегосяпри разложениигема билирубинаIXa основываетсяна том, чтообразуютсявнутримо­лекулярныеводородныемостики междугруппой пропионовойкис­лоты пиррольногокольца и азотомне находящихсяпо соседствувнешних пиррольныхколец.Такимобразом достигается? стери­ческискладываниебилирубина, что уменьшаютсягидрофобные, тоесть липофильныесвойства.Поэтой причиненеконъюгированныйбилирубин IXaдиффундируетв мозг, плацентуи слизистуюки­шечника.Привоздействиисветовой энергиис длиной волныот 400 до 500 нм внешниепиррольныекольца молекулыбилирубинаIXa могут поворачиватьсявокруг двойнойсвязи.Посредствомтакой фотоизомеризациимолекулы билирубинав так называемыйфотобилирубинбольше не могутобразовыватьсявнутримолеку­лярныеводородныемостики.Такимобразом, билирубинстанивит­сяводорастворимыми, следовательно, он может безконъюгациис глюкуроновойкислотой выделятьсяв желчь.Эффектфотоизоме­ризациибилирубинаприменяетсяв случае фототерапиижелтуш­ныхноворожденных.Посредствомоблучения кожисиним светом, находящийсяв коже билирубинIXA переводитсяв водораствори­мыйфотобилирубин, который связываетсяс альбуминоми кровью переноситсяк печени и тамвыводится вжелчь.С помощьютакой фототерапииудается снизитьуровень неконъюгированногобили­рубинав плазме доконцентрации5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль­нейшееснижение уровнябилирубинапосредствомфототерапииневозможно.
Количественноежедневно увзрослых образуетсяоколо 250-350 мг билирубинана кг при распадегема.При этомглав­ным источникомобразованиябилирубинаявляется гемгемогло­бина.Около70% ежедневнообразующихсяжелчных пигментоввоз­никаютиз гемоглобинапри распадеэритроцитовв ретикуло-эн­дотелиальнойсистеме (в селезенке, костном мозгеи в печени).
Участие печенив ежедневномобразованиибилирубинасос­тавляет10-37%, причем в печениглавным источникомслужат микросомальныецитохромы, каталаза, триптофанпирролазаи ми­тохондриальныйцитохром b.Такжев плазме связанныес гаптог­лобиномгемоглобин, метгемоглобинили метгемальбуминслужат источникомпеченочногообразованиябилирубина, посколькуге-
— 28 -
патоцитывоспринимаюткомпонентыгема для образованиябили­рубина.
Транспортбилирубина
В плазметранспортируетсякак конъюгированныйс глюкуро­новойкислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный сальбуминомбилирубин.Приэтом конъюгированныйс глюкуроно­войкислотой билирубинхарактеризуетсянезначительнымсродс­твомс альбумином, как неконъюгированныйбилирубин.Такимоб­разом, незначительнаячасть билирубинглюкуронидапри желтухене связана сальбумином, она фильтруетсячерез клубочки.Не­большаячасть не реабсорбируетсяв канальцах, а выделяетсяс мочой и обусловливаетнаблюдаемуюпри холестазебилирубину­рию.Такженаблюдаетсяочень прочное, вероятно, ковалентноесвязываниебилирубинглюкуронидас альбуминому больных схо­лестазомс коньюгированнойгипербилирубинемией(89).Посколь­куковалентносвязанный сальбуминомбилирубинглюкуронидоб­наруживаетнезначительныйпеченочныйи почечныйклиренс, объяснениесостоит в том, что улучшениежелтухи в плазмесопровождаетсяеще повышеннымизначениямиконъюгированногобилирубина, в то время какв моче билирубинуже больше ненаблюдается.
Неконъюгированныйбилирубин вплазме имеетвысокое сродствос местом связыванияальбумина, таким образом, не­конъюгированныйбилирубин вплазме появляетсяв нерастворен­номвиде.При высокойконцентрациибилирубинав плазме не­конъюгированныйбилирубинсвязываетсяс альбуминомна двух другихместах с незначительнымсродством.Измест связыванияс меньшим сродствомнеконъюгированныйбилирубин можетвытес­нятьсяпри помощисвободныхжелчных кислот, из мест связыва­нияс более высокимсвязываниемпосредствоммедикаментов, таких, каксульфаниламиды, анальгетикии нестероидныеанти­ревматики.
В печенинаходящийсяв плазме кровисвязанный сальбуми­номнеконъюгированныйбилирубин, атакже конъюгированныйс глюкуроновойкислотой билирубиночень быстровоспринимаетсясинусоиднойсторонойгепатоцитов.Приемгепатоцитамибилиру­бинапроизводитсярецепторнымибелками (5) исоответствуеткинетике насыщенияпо Михаэлису-Ментену.Конгъюгированныйби­лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановыйзеленый такжевосп-
— 29 -
ринимаютсятеми же рецепторнымибелками насинусоиднойсто­роне гепатоцитов, в то время какжелчные кислотыне конкури­руютс билирубиномза поглощениеих гепатоцитами.
После транспортабилирубиначерез плазматическуюмембра­нусинусоидагепатоцитовбилирубинсвязываетсяна транспорт­ныхбелках в цитозоле; также обсуждаетсявопрос о связанномс мембранамиинтрагепацитарнымпереносомбилирубина.Вгепа­тоцитахбилирубин, независимоот того, забираетсяли он из плазмыили образуетсяв гепатоцитахиз гемопротеинов, пере­водитсяпри помощимикросомальнойбилирубин-УДФ-глюкуронилт­рансферазыв билирубиндиглюкуронид.Передтем, как образую­щийсяв гепатоцитахбилирубин иливоспринятыйгепатоцитамибилирубинподвергаетсяглюкуронированию, длячасти билирубинавозможен рефлюксв плазму свозобновленнымгепатоцитарнымпоглощениембилирубина.Внебольшой частитакже возможнавнутрипеченочнаядеконъюгациябилирубинглюкуронидас рефлюк­сомнеконъюгированногобилирубинав плазму.Наэтой основеможно объяснить, почему у больныхс холестазомтакже наблю­даютсяповышенныеконцентрациинеконъюгированногобилирубинав плазме.
После конъюгациибилирубинаглюкуронированныйбилирубин, вероятно, спомощью переносчика, выделяетсячерез мембрануканальца вжелчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановыйзеленый ирентгеноконтрастныевещества желчныхпутей конку­рируютза системутранспортабилирубинав мембранежелчного канальца, которая подчиняетсякинетике насыщения.Вобщем, секрециябилирубинапосредствоммембран желчногоканальца припереносе билирубинаиз плазмы вжелчь представляетсобой шаг, определяющийскорость.Желчныекислоты, напротив, сецер­нируютсяпосредствомдругой транспортнойсистемы мембранжелчный канальцев, в желчь.Посколькупри синдромеДуби­на-Джонсонаимеет местогенетическийдефект транспортнойсистемы мембраныжелчного канальцадля секрецииконъюгиро­ванногобилирубинаи бромсульфалеина, то желчныекислоты се­цернируютсяв желчь независимоот мембраныканальца.Хотяжелчные кислотыиспользуютдругую транспортнуюсистему, посравнению сконъюгированнымбилирубином, в мембранужелчного канальца, то обсуждаетсясекреция билирубинав желчь в формесмешанныхмицелл с желчнымикислотами, фосфолипидамии хо­лестерином.Такимобразом объясняетсясекрецияводораствори-
— 30 -
могонеконъюгированного билирубина IXа в желчь, котораяв
норме составляетменьше, чем 10%от общего билирубинав пе­чени и пригемолитическойанемии можетсоставлятьдо 3% ка­наликулярнойбилирубиновойсекреции.Посколькунеконъюгиро­ванныйбилирубинрастворим вжелчи, то этимобъясняетсячас­тота образованиябилирубиновыхпигментныхжелчных камнейпри хроническомгемолизе.
В желчныхпутях и в кишкесецернируемыйбилирубинглюку­ронидне всасывается, но проходитчерез тонкийкишечник игидролизуетсяв терминальномотделе тонкойкишки и толстойкишки при помощибактериальнойв-глюкуронидазы.Билирубинвосстанавливаетсябактериямитолстого кишечникадо уробили­ногенаи частичноокисляетсядо уробилинав фекалиях.Менеечем 20% ежедневнообразуемогов толстом кишечникеуробилино­генаучаствуют вкишечно-печеночномцикле: он всасываетсявтонком кишечнике, транспортируетсяв желчь, в товремя как оставшиеся10% находятся впереферическойциркуляциии потом выводятсяв мочу (см.889).Пригемолизе, гепатоцеллюлярныхзаболеванияхпечени и припортосистемномшунте выведениеуробилина вмоче увеличивается.    продолжение
--PAGE_BREAK--
Биотрансформация- биохимияобезвреживанияв печени.
Эндогеннои экзогенновводимые веществамогут в орга­низмечаловека вследствиеих растворимостив липидахдейс­твоватьтоксически.Экзогенновводимыелипидорастворимыеве­щества вслизистойтонкого кишечникамогут поступатьс кровью в печеньи, в зависимостиот печеночногоклиренса, участвоватьв системнойциркуляциии попадать вдругие орга­ны.Онине могут, каки эндогенные, липидорастворимыевещест­ва, выделятьсяпочками, а послегломерулярнойфильтрациивследствиеих растворимостив липидахподвергатьсяв каналь­цахпочек обратнойдиффузии.
Обезвреживание(биотрансформация)липидорастворимыхве­ществ достигается, как правило, в две фазы, посредствомпе­реведенияих в водорастворимыеметаболиты.Вфазе 1 обезвре­живаниюподвергаютсялипидорастворимыевещества окислению, восстановлениюили гидролизу.Продуктыреакции в фазе1 обезвреживаниянередко в фазе2 подвергаютсяреакциямконъ­югации.Такимобразом, возникаютводорастворимыеконъюгаты,
— 31 -
которыевыделяютсяпочками илив желчь.Какправило, токси­ческиевещества проходятобе фазы обезвреживания, ло того, какони в виде конъюгатовэлиминируютсяиз организмачелове­ка.
Посредствомферментативныхреакций фазы1, таких какокисление, восстановлениеили гидролиз, функциональныегруп­пы, такиекак, например, гидроксильныегруппы, переводятсяв липидорастворимоесостояние.Важнейшаяферментативнаясистема фазы1 обезвреживания- это цитохром-Р450-монооксигеназнаясистема.Оналокализуетсяв эндоплазматическомретикулумеи состоит издвух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазыи цитохромаР450.Окислениеорганическихсоединенийпосредствомцитохром-Р450-монооксигеназнойсистемы в качествефазы 1 обезвреживаниядостигаетсяпосредствомразмещенияподлежаще­гообезвреживаниюсоединенияна активномцентре цитохромаР450.Цитохром-Р450представляетсобой содержащийгем фер­мент, который ответствененза активированиекислорода ипри­соединениекислородногоатома в органическоесоединениепри образованиигидроксисоединение(рис.34.14).ВосстановительныеэквивалентыпоставляютсяНАДФН-цитохромР450-редуктазой, причем НАДФНпереводитсяв НАДФ+.Такимобразом, цитохром-Р450-монооксигеназнаясистема играетцентральнуюроль не толькопри обезвреживаниичужеродныхвеществ, нотакже и прибиосинтезестероидныхгормонов ижелчных кислот.Возникающиетаким образомгидроксилированныепродукты фазы1 обезврежи­ваниямогут, наконец, подвергатьсяреакциям конъюгациифазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию(рис.34.14).
Из реакцийконъюгациипри обезвреживанииэндогенных(табл.34.4) и экзогенныхвеществ глюкуронированиеу людей являетсясамым важнымпроцессом.Приэтой реакцииконъюгациипосредствомУДФ-глюкуронилтрансферазыглюкуроноваякислота отУДФ-глюкуроновойкислоты переноситсяна чужеродноеве­щество илиэндогенноевещество (билирубин, желчные кислоты, стероидныегормоны) приосвобожденииУДФ (12,54).
Посколькуконъюгатыглюкуроновойкислоты растворимыв воде, посредствомглюкуронирования, которое возможнокак в печени, так и вне печени(53,56), элиминациялипидораствори­мыхвеществ становитсявозможной черезпочки и желчь.
Биотрансформацияпри заболеванияхпечени.
— 32 -
В то времякак рпи легкомгепатите илипри активностиферментовбиотрансформациив печени незначительноотличаютсяот контролей, у больных стяжелым гепатитоми тяжелым ак­тивнымхроническимгепатитом илициррозом печенинаблюдаетсяпонижениецитохрома-Р450в печени.ТакжеактивностьУДФ-глю­куронилтрансферазыжелчных кислотпечени человекапонижаетсяпри циррозепечени (56).По этойпричине притяжелых заболе­ванияхпечени, в особенности, при циррозепечени, метаболизми элиминациялекарств могутбыть значительнопонижены.Призаболеванияхпечени, тем неменее, изменяетсяне толькоби­отрансформациямедикаментов, но могут такженеобратимомеди­каментыповреждатьпечень.
Поврежденияпечени, вызванныемедикаментами.
Поврежденияпечени, вызванныелекарствами, могут бытьмногообразными.Можноразличатьпрямое, зависимоеот фазы
поврежденияпечени, котороеможно предусмотеть, и непредус­матриваемое, зависимое отдозы, повреждениепечени.
При прямых, предусматриваемых, зависимых отдозы повреж­денияхпечени медикаментвследствиебиотрансформациипревра­щаетсяв токсическиеметаболиты, которые ковалентносвязыва­ютсяс макромолекулярнымисоставнымичастями клетоки, таким образом, ведут к повреждениюпечени, ожирениюи некрозу.При­меромзависимостиот дозы прямогопредусматриваемогоповреж­денияпечени являетсяинтоксикацияпарацетамолом.
При непрямом, непредусмотренном, зависимом отдозы пов­режденияпечени посредствомлекарств метаболитвследствиебиотрансформациив качествегаптена можетковалентнобыть связанс белком, гдеметаболитполучает антигенныесвойства. Такимобразом, можетпроизойтиобразованиеантител. Повтор­ноевведение медикаментаможет непредсказуемовести к некро­зупеченочныхклеток. Повторныйнекроз голотаномявляется примеромтакого видаповрежденияпечени. Во многоихслучаях патофизиологияи биохимиявозникновенияиндуцированныхле­карствамиповрежденийпечени не известны.Хотя эмпирическаясвязь междуразличнымиклассами лекарстви морфологическимипроявлениямиповрежденияпечени можети быть установлена(таб.34.5), существуютзначительныеперекрытияв гистологи­ческихобразцах, вызванныхлекарствами, повреждающихпечень
— 33 -
(38).
Физиологияциркуляциипечени.
Снабжениепечени кровью.
Печень снабжаетсякровь черезA.hepatica и V.portae. ТончайшиеразветвленияA.hepatica и V.portae заканчиваютсяв синусоидахпечени, которыебез базальноймембраны образуютсяиз эндотелиальныхклеток и купферовскихклеток. Посредствомпросветов междуэндотелиальнымиклетками свеличиной порq 1-2 мкм веществас молекулярнымвесом до 25000 могутдиффун­дироватьиз синусоидовв пространствоДисса и такимобразом омыватьмикроворсинкисинусоидальнойплазматическоймембраныгепатоцитов.Этапористостьсинусоида дляперффузиигепатоци­товимеет большоезначение, посколькув синусоидахимеет мес­тотолько небольшоегемодинамическоедавление 2-3мм.рт.ст. Отсинусоидовкровь воспринимаетсяцентральнымивенами, ко­торыепосле соединенияс большимивенами, осуществляютотток кровичерез V.v.hepaticae в v.cavainferior. Регуляцияпече­ночноймикроциркуляциипроизводится, главным образом, через артериолы, тонус которыхопределяетсягладкой мускулатуройпод воздействиемнервных стимуловгормонов иметаболитов(13).
Портальнаявена воспринимаеткровь из тонкогокишечника, селезенки, поджелудочнойжелезы и желчногопузыря (рис.34.15).
A.hepatica, котораявытекает изTruncus coeliacus, снаб­жаютпечень артериальнойкровью. Около70-75% кровотокапе­чени производитсяпосредствомV.portae, в то времякак на
А.hepatica падает25-30% кровотока.Поскольку потоккрови в печенисоставляетот 100-130 мл/мин/100 гпечени, то крово­токчерез V.portae составляетоколо 1000 мл/мин…Давление в
A.hepatica примерносоответствуетаортальномудавлению, в товремя как давлениев воротной венесоставляетмежду 6-10 мм рт.ст…Давление всинусоидахпечени лишьнезначительновы­ше, чем втончайшихпеченочныхвенах и лежитпримерно на2-4 мм рт.ст. вышедавления впеченочныхвенах. Высотадавления впортальнойвене зависит, с одной стороны, от регуляциипо­дачи кровичерез мезентериальныеи спланхническиеартериолы и, с другой стороны, от внутрипеченочногосопротивления.Давление вA.hepatica обладаетлишь незначительнымвоздейс-
— 34 -
твиемна давлениев воротнойвене.
Насыщениекислородомкрови A.hepatica соответствуеттка­невомув других артериях.НасыщениекислородомV.portae в критическомсостоянии на85% выше, чем впериферическихве­нах, но значительноснижается припитании. Снабжениепечени кислородомпроизводитсяв критическомсостоянии почтина по­ловинупосредствомA.hepatica и V.portae, причем, снабжениекислородомпечени эффективнее, чем во многихдругих органах.
Падениедавления кровивызываетавторегуляцииснабжения кровипечени такимобразом, чтосопротивлениесосудов арте­риолA.hepatica падает, чтобытаким образомдержать постоян­ныйкровоток печени.Наоборот, припонижениидавления вво­ротной вене, вероятно, повышаетсявнутрипеченочноепорталь­но-венозноесопротивлениепадает и сосудымаксимальнорасши­ряются.
В снабжениикрови печенизависит отвзаимодействияA.he­patica и V.portae, такимобразом, уменьшеннаяподача кровичерез V.portae приводитк подъему подачикрови черезA.hepa­tica. Наоборот, уменьшенныйкровоток впечени черезA.hepa­tica коррегируетсяне через повышениеснабжениякровью черезпортальнуювену. Повышениедавления впеченочныхвенах при­водитчерез сужениемалых артериолк уменьшениюподачи кровичерез A.hepatica.
для определенияпеченочногокровотокаприменяютсякак прямыеметоды, например, электромагнитноеизмерениепотока, котороепроизводитсяу людей прихирургическомвскрытииижи­вота, таки непрямыеметоды. Непрямыеметоды основанына техникахдля определенияпеченочногоклиренса какого-либовещества (например, индоциановогозеленого) поциркуляцииили по определениюиндикаторныхкривых разведения(9).
Патофизиологияпортальнойгипертензии.
Давлениев портальнойвене, если егоопределятьпо раз­ностидавлений междуабсолютнымпортально-венознымдавлением иинтраобдаминальноизмереннымсистемнымвенозным давлением(например, свободнымдавлением вV.hepatica), составляет3-6 мм рт.ст. вгоризонтальномположении тела.
Измерениедавления вворотной вене.
Измерениедавления в воротной венеможет производиться
— 35 -
прямо в системеворотной веныили непрямопосредствомизме­рениядавления кровив том мемсте, которое реагируетна дав­лениев воротнойвене.
Прямое измернеиедавление вворотной венеможет произво­дитьсяпосредствомпункции системыворотной веныво время операции; посредствомвведения катетерав воротную венуче­рез вскрытуюV.umbilicalis или посредствомчрезкожнойтранс­печеночнойпункции воротнойвены. Непрямоеопределениедав­ления вворотной венеможет производитьсяпосредствомперку­таннойпункции пульпыселезенки, возможна также перкутаннаяпункция паренхимыпечени, а также посредствомизмерениядавления взакрытых печеночныхвенах.
При измерниидавления взакрытых печеночныхвенах (WHVP=wedged hepatic veinpussure) давлениеизмеряетсяпос­редствомкатетера, которыйчерез правоепредсердиевводится поверхней полойвене до положениязакрытия впериферическойпеченочнойвене. Жидкостьвнутри катетера, перекрывающегопеченочнуювену, образуетс кровью в печеночнойвене, в си­нусоидахи воротной вененепрерывноепространство, так что измеренноедавление вкатетере отражаетдавление всинусои­дахпечени. Этодавление отражаетпри физиологическихусло­виях такжедавление вворотной вене.
Посредствомвводимого впеченочнуювену, раздуваемогобаллонногокатетра становитсявозможнымизмерить припомощи раздуваемогобаллона давлениев перекрытойпеченочнойвене, а при помощинераздуваемогобаллона можноизмерить свободноедавление впеченочнойвене.
Посредствомизмерениядавления вперекрытойвене можноопределитьлокализациюпрепятствияпотоку, котороеприводит кпортальнойгипертензии.При нахождениипрепятствияпотоку передсинусоидамипечени (например, тромбоз воротьнойвены) запорноедавление печеночнойвены нормально, в то время какдавление вворотной вененормально(пренсинусоидальнораспо­ложеннаяпортальнаягипертензия).При рассмотрениикровотока впеченочныхсинусоидах(например, приалкогольномциррозе) запорноедавление впеченочныхвенах соответствуетдавлению вворотной вене, так что повышениезапорногодавления впе­ченочнойвене эквивалентноповышениюдавления вворотной ве­не(синусоидальнообусловленнаяпортальнаягипертензия).При наличиипостсинусоидальноговнутрипеченочногопрепятствия
— 36 -
потокузаапорноедавление в печеночнных венах может быть
меньше, чемдавление вворотной вене, поскольку черезмежси­нусоидальныесоединенияпри измерениизапорногодавления впеченочнойвене можетпроисходитьвыравниваниедавления(постсинусоидальнообусловленнаявнутрипеченочнаяобструк­ция).Если препятствиепотоку локализуетсяпосле печени, то все печеночныевены одинаковоподвергаютсявоздействиюпре­пятствияпотоку (например,Pericarditis constrictiva), поэ­томузапорное давлениев печеночнойвене повышаетсяэквива­лентнодавлению вворотной вене(рис.34.15).
Табл.34.6. Причиныпортальнойгипертензиив соответствиис локализациейпрепятствияпотоку
____________________________________________________________
Перед печенью:
Тромбозы
— селезеночнаявена
— воротнаявена
Внутри печени:
Пресинусоидально
— врожденныйфиброз печени
— узелковаярегенерация
— миелопролиферативныезаболевания
— метастазыв печень
— шистоматозы
Синусоидально
— циррозы
Постсинусоидально
— заболевания, сопровождающиесязакупоркойвены (синдром
Будд-Чиари)
— тромбозыпеченочнойвены
— венозныйклапан печеночныхвен
После печени:
— перекрытиекаудальнойвены печени
— Pericarditis constrictiva
— недостаточностьправого сердца
Подразделениепортальнойгипертензиив соответствиис локализациейпрепятствияпотоку.
— 37 -
На основелокализациипрепятствияпотоку портальнаяги­пертензияподразделяетсяна предпеченочно, внутрипеченочнои постпеченочнообусловленную(табл.34.6).
Предпеченочнообусловленнаяпортальнаягипертензия.
Предпеченочнообусловленнаяпортальнаягипертензияобус­ловленаобструкциейсистемы воротнойвены главнымобразом в форметромбоза селезеночнойвены. Причинамиэтих тромбозовмогут статьинфекции, панкреатиты, опухоли, травмыили ги­перкоагулопатииразличногогенеза. Артерио-портальныевеноз­ные фистулы(например, обусловленныетравмами иливнутрипе­ченочныминовообразованиями)приводят главнымобразом пос­редствомповышенногопотока кровив системе воротнойк пор­тальнойгипертензии.При наличиипредпеченочногообусловлен­нойпортальнойгипертензииповышаетсядавление вворотной вене(например, измерениепосредствомпункции пульпыселе­зенки), в то время какзапорное давлениев венах печениле­жит в пределахнормы. Клиническинаблюдаютварикозы пищеводаи спленомегалия.Как правило, асцит наблюдаетсялишь тогда, когда дополнительноимеют местоповрежденияфункции печени, которые сопровождаютсяуменьшениемсинтеза альбумина.Только приналичии остроготромбоза воротьнойвены имеетместо ран­неепоявленияасцита (81, 82).
Внутрипеченочнообусловленнаяпеченочнаягипертензия
При наличиивнутрипеченочнообусловленнойпортальнойги­пертензиипрепятствиепотоку находится:
— в пресинусоидальныхвенах
— в самих синусоидах
— в постсинусоидальныхразветвленияхпеченочнойвены.
Прототипомпресинусоидальныхвнутрипеченочнообусловлен­нойпортальнойгипертензииявляется закупоркамалых порталь­ныхвен яйцамипосле инфицированияSchistosoma mansoni или japanicum (69). Такжеузловые регенерациипечени (напри­мер, при синдромеФелти, присклеродермииили после пересад­кипочки) могутстать причинойпресинусоидальнойлокализо­ваннойпортальнойгипертензии.Конгенитально-печеночныйфиб­роз можетстать причинойпресинусоидальнорасположеннойпор-
— 38 -
тальнойгипертензии, наряду с инфильтрациямипечени вовзаи­мосвязис миелопролиферативнымизаболеваниями, с метастаза­ми, при болезниХоджкина илипри саркоидозе.Также причинойпресинусоидальнолокализованнойпортальнойгипертензииможет бытьгепатопортальнойфиброз привинихлориднойболезни ра­ботниковпластмассовогопроизводствапри хроническойинток­сикациимышьяком имедью или пригипервитаминозеА. Пресину­соидальновнутрипеченочнообусловленныепортальнаягипертен­зияхарактеризуетсяповышеннымдавлением вворотной венепри нормльномзапорном давлениив печеночнойвене, если причиныэтой портальнойгипертензиине приводятк увеличениюотложе­нийколлагена впространствахДисса и, следовательно, к си­нусоидальномуфиброзу. Клиническинаблюдаютсяварикозы пище­водаи спленомегалия.
Прототипомсинусоидальновнутрипеченочнообусловленнойпортальнойгипертензииявляется алкогольныйцирроз печени, который рассматриваетсяв качествепервичнойпричины пор­тально-венозногоповышениядавления приалкогольномциррозе печенив синусоидальномрасположенииколлагена и, таким об­разом, в причинениивреда интерсинусоидальнымваскулярныхкоммуникаций(17). Синусоидальнаяобструкцияведет к эквива­лентномуповышениюпортально-венозногодавления изапорногодавления впеченочныхвенах. Клиническиэтоприводитк обра­зованиюпортально-системногоколлатеральногокровообращенияи очень часток развитиюасцита.    продолжение
--PAGE_BREAK--
При постсинусоидальновнутрипеченочнообусловленнойпор­тальнойгипертензииповреждаетсяотток кровипосредствомокклюзиивнутрипеченочныхвен. Эта формапортальнойгипер­тензиинаблюдаетсяпри тромбозевнутрипеченочныхвен (синд­ромБудд-Чиари), при веноакклюзионномзаболеваниии при? клапанахпеченочныхвен (синдромБудд-Чиари)могут наступатьу женщин приприеме оральныхконтрацептивов, у больных спо­лицитемией, или при другихформах гиперкоагулопатий, а также приопухолевомсдавлениипеченочныхвен. Клиническинаблюда­етсягепатомегалия, быстрое неступлениеасцита и развитиеколлатералейв системе воротнойвены.
Портальнаягипертензияпри циррозепечени приводитк повреждениюкровотока всинусоидах.При некоторыхформах циррозапечени, в особенностипри первичномбиллиарномцир­розе, а такжепри болезниВильсона, гемохроматозеи при
— 39 -
постгепатитномциррозе печени, за возникновение портальной
гипертензиидополнительно ответственны просинусоидальные
компоненты.Также сосудистые соединения между наименьшими
ветвямиA.hepatica и V.portae, которыетакже могутобразовы­ватьсяпри циррозепечени, участвуютв возникновениипор­тальнойгипертензиии компенсируютуменьшенныйпортальныйотток при циррозепечени. Прямыесоединениясосудов междумаленькимипортальнымивенами и печеночнымивенами прицир­розе печенимогут приводитьк внутрипеченочнымишунтами. Напротив, шунты междуветвями A.hepatica иV.v.hepatica при циррозепечени не наблюдаются(39).
Портальнаягипертензияпри алкогольномпоражениипечени приводитк расположениюколлагеновыхфибрилл впространствахДисса с увеличениемвеличины этихпространств.Поэтому сину­соидысужаются, всинусоидахповышаетсясопротивлениепотоку крови, происходитобразованиесинусоидальныхобусловленнойпортальнойгипертензии.ПосколькуколлагенацияпространствДисса наблюдаетсяне только приалкогольномциррозе печени, а также уже наранних стадияхалкогольногопораженияпечени, можетнаблюдатьсясинусоидальновнутрипеченочнообусловлен­наяпортальнаягипертензиятакже безцирротическойперест­ройкипри алкогольнойжировой печении алкогольномгепатите. Такжепосредствомувеличенияобъема гепатоцитовбез фиброза, некроз илиобразованиеузлов можетбыть обусловленопри ал­когольномповреждениипечени портальнойгипертензией, таким образом, ригидная капсулапечени приувеличенииобъема гепа­тоцитовповышаетсяв случае увеличениявнутрипеченочногодавления (7).Уменьшениевеличины печенипосле гиспитализа­циии прекращениеприема алкоголяможет, такимобразом, при­вестик улучшениюдавления вворотной венепри алкогольномпоражениипечени.
Постпеченочнообусловленнаяпортальнаягипертензия.
Значительныезаболевания, которые тормозятотток кровипо печеночнымвенам, таким, как обструкцияV.cava iferior проксимальноот впадениялегочных вен,Pericarditis cons­trictiva или тяжелаянедостаточностьтрикуспидальногоклапа­на, ведутк возникновениюкартины, сходнойс болезньюБудд-Чиари спортальнойгипртензией.
— 40 —
Застойнаяпечень.
При недостаточностипечени с повышениемдавления вправом предсердиитакже наступаетповышениедавления впече­ночныхвенах и центральныхвенах долейпечнеи. Синусоидырасширяютсяв особенностив области центровдолек или взоне 3 ацинусапечени. Вследствиеуменьшенногообъема печениуменьшаетсяподача кислородак печени, кактакже венозныйзастой сильнеевсего в центролобулярныхобластях иливо внешней зонеацинуса печени.В се это можетприводить кцентролобулярнымнекрозом печеночныхклеток и прихроничес­койтрикуспидальнойнедостаточностиили Pericarditis cons­trictiva к циррозузастоя.
Коллатеральноекровообращениепри портальнойгипертензии
Коллатеральнойкровообращение, которое развиваетсяпри портальнойгипертензии, зависит отрасположенияобструкциипортально-венознойсистемы. Привнепеченочнойзакупоркепор­тальнойвены образуютсядополнительныеколлатерали, которые приколлатеральномкровообращениине наблюдаютсяпосле внут­рипеченочнойобструкциисистемы портальнойвены. Посредствомпортовенограммы, а лучше всегопосредствомспленопортографиипредставляетсявозможнымпредставитьсебе послевведения контрастноговещества выраженностьколлатеральногокровооб­ращенияпри портальнойгипертензии.
Внутрипеченочнаяобструкция
(цирроз печени).
При повышениидавления вкороткой венеболее 10 мм рт.ст.наступаетобразованиеколлатеральногокровообращенияпосредствомпоаторногооткрываниясосудов, которыеобразут соединениепортальнойвены с V.cava superior илиV.cava in­ferior. В то времякак в норме100% портальногокровотокаосуществляетсячерез V.v.hepaticae, прициррозе печенитоль­ко 13% портальногокровотокапроизводитсячерез V.v.hepati­cae. Остальнаячасть кровиворотной веныможет протекатьче­рез следующиесоединениясосудов (рис.34.16):
1. Перетоккрови воротнойвены черезV.coronaria ventriculi или V.v. gastricae brevis кV.v.oesophageae может приво-
— 41 -
дить к образованию в Plexus oesophageae субмукоидных
врикозов пищевода ижелудочныхвен, а такжеварикозов
дна, близкихк кардии. Дальнейшийотток достигаетсяче­рез V.fzygos к верхнейполой вене.
2. В анальнойобласти посредствомобратногозастоя кровиворотной венычерез V. mesenterica inferior иV.recta­lis, принадлежащихк Plexus rectalis может возникатьге­моррой.
3. РеканализацияV.umbilicalis может приводитьк потоку кровичерез веныживота илипупок, чтопредставляетсо­бой соединенияс верхней инижней полойвенами. Сильнорасширенные, радиальнорасположенныепо отношениюк пуп­ку веныстенки животаведут к образованию«головы меду­зы».
4. Венозныесоединениямогут расширятьсямежду дренируемымисистемой портальнойвены органамибрюшной полостив тех областях, где эти органысоединяютсяпосредствомсопри­косновенияс ретроперитониальнымпространством, диафраг­мойили переднейбршной стенкой.Таким способоммогут образовыватьсяколлатералимежду поверхностьюселезенки идиафрагмой, в ретроперитониальноми переднейстенкой живота.Повреждениярасширенныхвен переднейбршной стенкивследствиелапароскопиимогут оказатьсяпричинамитяжелых кровотечений.
5. Наконец, налевой сторонеможет образоватьсяспонтанныйпорто-ренальныйшунт, в которомкровь воротнойвены про­текаетпрямо от V.lienalis илиот вен диафрагмы, подже­лудочнойжелезы или отвен желудкак V.renalis.
Внепеченочнаяобструкция
Если обструкцияворотной венылокализуетсявнепеченоч­но, то дополнительномогут образовыватьсяколлатералями, ко­торые перекрыватобструкциюи проводяткровь мимообструкциик воротам печени.Эти коллатераливключают в себявены воротпечени и A.hepatica. Такжемогут открыватьсяV.umbilicalis и проводитькровь от брюшнойстенки к левойвнутрипеченочнойветви воротнойвены.
Осложненияпортальнойгипертензии.
Поскольку, несмотря наобразованиеколлатеральногокро-
— 42 -
вотокапри портальнойгипертензии, как правило, давление в
воротнойвене снижаетсянесущественнои портальноедавление
передаетсяна коллатерали, то ранним осложнеием портальной
гипертензииявляется кровотечение из варикозныхрасширений
пищевода.Дальнейшимосложнениемпортальнойгипертензиимо­жет явитьсяобразованиеасцита (стр.887), развитиепортосис­темнойэнцефалопатии(стр.893) гиперспленизм.
Спленомегалия.
Спленомегалияпредставляетсобой болеечастое последс­твиепортальнойгипертензии, причем селезенкастановитьсятем больше, чемближе к селезенкенаходится местообструкциипортальнойсистемы. Спленомегалияпри портальнойгипертензиив 35% обнаруживаетпризнакигиперспленизма: тромбопения(
срасширениями пищеводанаблююдаетсялейкопения(
или
10%.Хотя механизмостается неясным, но лейкопенияи тромбо­пенияосновываетсяна повышеннойсеквестрацииклеток в селе­зенке.Клиническивыраженныйгиперспленизмможет потребоватьспленэктомии, что в основномприводит кповышению числакле­ток, в особенноститромбоцитов.
Кровотечениеиз варикозныхрасширенийпирщевода.
Предпосылкойдля развитияварикозовпищевода являетсяпортальнаягипертензия.Хотя варикозыпищевода редкокрово­точатпри портальномдавлении ниже12 мм рт.ст., но несу­ществуетдостовернойкорреляциимежду высотойзапорногодав­ления ввенах печении частотойнаступлениякровотеченияв варикозахпищевода. Клиническиенаблюдения, тем не менее, показывают, что у больныхс большимиварикозамии высоким портальнымдавлениемвозникаетповышеннаясклонностьк кро­вотечениямиз пищеводныхварикозов.Примерно утрети больныхс циррозомпечени с варикозамипищевода наблюдаетсяболее или менеередкие эпизодыварикозныхкровотечений, причем, удовлетворительныекритерии дляпредсказанийотсутствуют, будут или нету таких больныхкровотеченияиз варикозов(16). В качествепричины кровотеченияиз пищеводныхварико­зовможно принятьповышениедавления вворотной венес пос-
— 43 -
ледующимразрывом варикоза(взрывная гипотеза), а не крово­течение, которое возникаетвследствиеповрежденияварикоза (эрозивнаягипотеза).
Клиническиесиндромы.
Асциты.
Главнымобразом происходитразвитие асцитав тех случа­ях, когда:
1. повышаетсявнутрисосоудистоегидростатическоедавление и
2. падаетвнутрисосудистоеколлоидно-осмотическоедавление.
При циррозепечени наиболеечастой причинойасцита мо­жетоказаться, каквследствиеуменьшениясинтеза альбумина, падение внутрисосудистогоонкотическогодавления, атакжк вследствиепортальнойгипертензииповышениедавления ввеноз­ных концахкапиллярноголожа сосудоввнутренностейвнутрен­ностей, так что происходиттранссудацияжидкости (содержаниебелка в асцитесоставляет25 г/л) всвободнойбрюшной полости.Важную рольонкотическогодавления ввоз­никновенииасцита виднаиз того, чтоодна портальнаягипер­тензиябез поврежденияпечени притромбозе воротнойвены не связаныс асцитом. Какправило, концентрацияальбумина вплазме составляетоколо 3 г/дл (30г/л), что недостаточнодля возникновенияасцита портальнойгипертензии.
Асциты прициррозе печени.
В патогенезеасцита прициррозе печениследует обращатьвнимание наморфологическиеизмененияпечени с образованиемпортальнойгипертензиии на ограничениявозможностисинтеза иметаболизма, а также нафункциональныеизмененияпочек.
Печеночнаялимфа.
Цирроз печениприводит вследствиеузловых измененийк нарушениямпеченочно-венозногооттока кровии, следователь­но, к увеличениююпродукциилимфы. Проницаемостьсинусоидовповышена, увеличениесодержаниябелка и лимфыв пространствеДисса и тканевыхщелях приводитк сдавлениям.субкапиллярныелимфатическиесосуды и лимфатическиесосуды воротпечени расширяются, и поток лифыв грудном протокезначительнопо­вышается.Благодаряпревышениюспособностигрудного протока
— 44 -
к проведениюлимфы и вследствиеповышениядавления влимфа­тическихсосудах лимфаскапливаетсяперед капсулойпечени в брюшнойполости.
Функциональныеизмененияпочек.
При образованииасцита вследствиецирроза печенизадер­живаютсянатрий и вода, так что ежедневноевыделениенатрия с мочейможет понижатьсядо 5 мМоль/деньи меньше. Хотяуро­вень натрияв сывороткеможет бытьпониженным, но общее со­держаниенатрия в телеповышается, посколькувнеклеточныйи внесосудистыйобъем жидкостиповышается.Для объясненияпо­вышеннойзадержки натрияобсуждаютсядве гипотезы:
1. гипотеза«недонаполнения»;
2. гипотеза«перетока».
При гипотезе«недонаполнения», вследствиецирроза пече­ни, благодарявысокому давлениюв воротной венепроисходитперенаполнениеселезенки, гипоальбуминемия, секвестрациялимфы в брюшнуюполость и первичнаявазодилятацияс образо­ваниемартериовенозногошунта и уменьшениемэффективногоциркулирующегообъема плазмы.Уменьшениеэффективноциркули­рующегообъема плазмыимеет различныепоследствиядля почек, которыеведут к увеличениютубулярнойрезорбциинатрия и, такимобразом, к увеличениюзадержке воды: а) вторичныйги­перальдостеронизм; б) повышениеактивностисимпатическихне­равов; в)нарушениеметаболизмапростагландиновв почках; г)изменения всистеме калликреина-кинина; д) отсутствиестиму­ляцииатриальногонатрийуретическогофактора (?).
а) Уменьшениеэффективногообъема плазмыпри циррозепечени с уменьшениемкровотока впочках стимулируетобразованиеренина в юкстагломерулярномаппарате итребует, такимобразом, увеличенноговыведенияантгиотензинаII в кровь. Такимобразом, надпочечникиподготавливаютсяк увеличенномуобразованиюальдостеронаи его выведенияв кровь (вторичныйальдостеронизм).Посколькуодновременновследствиеповрежденияпечени альдостеронв печени раз­рушаетсяв меньшем размере, то гиперальдостеронизмпри­водит кповышенномунакоплениюнатрия в дистальномка­нальце и, таким образом, кнакоплениюводы, а такжек по­вышениюсекреции калияи склонностик гипокалиемии.
б) Вследствие уменьшенияэффективногообъема плазмысимпа-
— 45 -
тическаянервная система стимулируется к освобождению
норадреналина, следствиемчего являетсяпочечное сужение
сосудов иуменьшениекровотока черезпочки с образовани­емренина и, такимобразом, накоплениемнатрия (71).
в) ПосколькупростагландинЕ2 обладаетположительнымэффек­том напочечный кровоток, то при циррозепечени за повы­шенноепочечное накоплениенатрия ответственнынарушенияпочечногометаболизмапростагландинов(48,59).
г) Не описанароль почечногобрадикининаи других кининовв модуляциикровотока впочках и, такимобразом, внакоп­лениинатрия. Все этифакторы, включаяатриальныйнатри­йуретическийфактор (70), могутобъяснятьповышенноена­коплениенатрия в связис гипотезой«недонакопления»(рис.34.17)(81).
В противовесгипотезе«недонаполенеия», при повышеннойзадержке натрияв случае циррозапечени с портальнойги­пертензией, вторичнымпоследствиемуменьшенияэффектив­ногообъема плазмыявляется, всоответствиис гипотезой«перетока», что почечноенакоплениенатрия являетсяпер­вичнойпричиной образованияасцита, причемповышенноенакоплениенатрия ведетк расширениюобъема плазмы, что вызываетпоявленияасцита.
Патофизиологиягипербилирубинемии
(желтуха).
Посколькубилирубинобразуетсяпри распадегема, он за­бираетсяиз крови печенью, в печени коньюгируетсяс глюкуро­новойкислотой и ввиде в видеконьюгированногобилирубинавыделяетсяв желчь, а такжепри заболеванияхпечени появля­етсяснова в кровив больших количествах(рис.34.18), причемдля возникновениягипербилирубинемиипредлагается5 основныхмеханизмов:
1.Избыточнаяпродукциябилирубина;
2.Уменьшениепоглощениябилирубинапеченью изкрови;
3. Уменьшениеконьюгациибилрубина сглюкуроновойкислотой впечени;
4. Нарушениепеченочнойсекрецииконьюгированногобилирубинав желчь;
5. Повышенноеобратное выведениебилирубинаиз гепатоцитови/или желчныхкапилляров.
— 46 —
Нормальныйуровень билирубина в плазме составляет
0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л)и у здоровыхлюдей структурноон предстваляетсобой неконьюгированныйбилирубин. Еслиуровень в плазменеконьюгированногобилирубинасоставляетот 1 до 14 мг/дл(17-68 мкМ/л), то этоявляется причинойгемолиза и/илинарушенийфункций печени.Если уровеньбилирубинапереходитуровень 4 мг/дл(68 мкМ/л), то этоявляетсясвидетельствомнарушенияфункции печени, независимоот того, имеетли место одновременногемолиз илинет, посколькумаксимальнодостижи­маяскорость образованиябилирубина(8-кратная норма)не мо­жет приводитьк появлениюболее высокогоуровня в плазмене­коньюгированногобилирубиначем 3.5-4.0 мг/дл (60-68мМоль/л) (4). Хотяпри остромгемолитическомкризе образова­ниебилирубинаи, таким образом, уровень неконьюгированногобилирубинав плазме превосходитзначение 4 мг/дл(68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточнойанемии или припароксизмальнойночной гемоглобинурии).
Неконъюгированнаягипербилирубинемия.Неконъюгированнаягипербилирубинемияможет наблюдается
при:
1. возросшемобразованиибилирубинавследствиегемолиза илинеэффективногоэритропоэза;
2. при нарушениипоглощениябилирубинапеченью;
3. при нарушенииконъюгациибилирубинав печени.
Повышенноеобразованиебилирубина.
Повышенноеобразованиебилирубинаможет иметьместо при гемолизеили при, такназываемой, шунтовойбилирубинемии.
Гемолиз. Внорме ежедневноразрушаетсяоколо 1% цирку­лирующегообъема крови(около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина.Поскольку из1 г гемоглобина, то при физио­логическихусловиях ежедневноиз гемоглобинаобразуетсяпри­мерно 250-300мг билирубина(78). Благодаряпричинам, опи­саннымвыше, повышенноеобразованиебилирубинав плазме пригемолизенезначительно.Хотя для гемолитическойжелтухи по­вышениенеконъюгированногобилирубинаявляется характерным, также концентрацииконъюгированногобилирубина( 2.5 г (дл=>    продолжение
--PAGE_BREAK--
— 47 -
яснятьсяили одновременнымнарушениемфункции печениили при
гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество
имеющегосябилирубинапревосходитмаксимум желчноготранс­портадля конъюгированногобилирубинав печени. Увеличенныйнеконъюгированныйбилирубин можетиметь местотакже при рас­падегематом, например, после тяжелогоинфаркта легкихили после травмы.
Шунтоваягипербилирубинемия.
Часть суточногооборота происходитне из распадагемог­лобиначистых эритроцитов, а или ин печени(посредствомрасрпада гемаили гемопротеинов)или из костногомозга (пос­редствомраспада гема, который неиспользуетсядля эритропо­эзаили посредствомраспада незрелыхклетое красногоряда). Это, такназываемый,«рано маркированный»билирубин(шунто­выйбилирубин) (72)может составлятьдо 25% ежедневногообо­рота билирубина, причем 22% падаетна печень вкачестве ис­точникабилирубинаи только 3% накостный мозгвследствиенеэффективногоэритропоэза.
При некоторыхболезнях, какталассемия, пернициознаяанемия, иливрожденнаяэритропоэтическаяпорфирия илипри более редкойидиопатическойдизэритропоэтическойжелтухе мо­жетвозрастатьнеэффективныйэритропоэз, так что увеличенныйраспад незрелыхклеток эритропоэзаможет приводитьк возрос­шемуобразованию«рано маркированного»билрубина сповышени­емнеконъюгированногобилирубинав сыворотке(шунтоваяги­пербилирубинемия).Не только повышеннаяпродукциябилирубинаявляется причинойподъема неконъюгированногобилирубинав крови, а такженарушениепоглощениябилирубинапеченью и на­рушениеконъюгациибилирубинаявляются причинамихроническойнеконъюгированнойгипербилирубинемии.
Нарушениепоглощенияпеченью билирубина.
Хотя многочисленныемедикаментымогут взаимодействоватьв печени сбилирубиномв процессепоглощения, наиболее час­тымнарушениемпоглощениябилрубина впечени являетсясинд­ром Жильберта.
СиндромЖильберта(юношескаяперемежающаясяжелтуха). Этотсиндром характеризуетсялегкой, хронически-перемежаю­щейсядоброкачественнойнеконъюгированнойгипербилирубинеми-
— 48 -
ейбез билирубинуриии без признаковзаболеванияпечени (34).
Частота этогосиндрома составляет3-7%, причем, мужчиныболеют чаще, чем женщины.Желтуха обнаруживаетсяво время 2-гоили 3-го десятилетияжизни. Толькоу 30%, возникаетжелтуха, и частонеконъюгированнаягипербилирубинемиянаблю­даетсятолько в связис ограничениямипитания, например, после операций.Гистологияпечени, заисключениемсходного слипофусциномпигмента, необнаруживаеткаких-либоаномалий.Концентрациинеконъюгированногобилирубинав плазме, какправило, лежатниже 6 мг/дл (103мМоль/л) и вомногих случа­яхдаже ниже 3 мг/дл(51 мМоль/л), ониежедневноподвергают­сяколебаниям.Для синдромаЖильбера характереннеобъяснимыйподъем неконъюгированногобилирубинав 2-3 раза последли­тельногоголодания втечении 48 часов(90).
Внутривеннаяинъекция никотиновойкислоты (50 мг), ко­торая конкурируетза поглощениебилирубинапеченью (28) и такжето нарушаетглюкуронированиюбилирубина, приводит убольных с синдромомЖильбера к2-3-х кратномуповышениюне­конъюгированногобилирубинавплазме. Функциональныетесты печени, включая уровеньжелчных кислотв сыворотке, обычно нормальны, за исключениемлегкого нарушенияклиренсабром­сульфаминаи индоциановогозеленого. Причинаповышенияне­конъюгированногобилирубинав сывороткепри синдромеЖильбе­ра состоитв дефекте печеночногопоглощениябилирубинав пе­чени, посколькупри таком синдромеотмечаетсяпонижениеак­тивностибилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы(79).
Нарушениепеченочной конъюгациибилирубина.
В дополнениек синдромуЖильбера существуютеще два другихврожденныхзаболевания, при которыхнеконъюгированныйбилирубин вплазме повышаетсяили вследствиеполного недос­таткабилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы(синдром Криг­лер-НаджараI типа) или вследствиеуменьшеннойактивностиэтого фермента(синдром Криглер-НаджараII типа).
Физиологическаяжелтуха новорожденных.
Почти у каждогоноворожденногообнаруживаетсямежду 2-м и 5-м днемжизни физиологическуюпереходящуюнеконъюгирован­нуюгипербилирубинемию, поскольку уплода имеетместо пере­ходбилирубиначерез плаценту, после рожденияноворожденный
— 49 -
должен самосвобождатьсяот билирубинапосредствомглюкуро­нирования.Посколькубилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазатолько черезнесколько днейпосле рожденияобнаруживаетпол­ную активность, то после рождения, обычно, билирубиннарас­таетдо 5 мг/дл (85 мкМоль/л).Если у новорожденныходновре­меннонаблюдаетсягемолиз, то этосопровождаетсяповышениемнеконъюгированногобилирубинав базальныеганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.
СиндромКриглер-НаджераI типа (врлжденнаянегемолити­ческаяжелтуха) (19)характеризуетсяполным арожденнымот­сутствиембилирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазыпри еще нор­мальнойфункции печени, причем, такдеобсуждаетсявопрос об измененияхв эндоплазматическомретикулумаи, таким образом, об отсутствииактивностиимеющейсябилирубин-УДф-глюкуро­нилтрансферазы(63). По этой причинеу таких больныхв пече­ни необнаруживаетсябилирубинглюкуронид; в соответствиис чем в желчине появляетсябилирубин, поэтой причинеобразу­етсябесцветнаяжелчь. Неконъюгированныйбилирубин всыво­роткеповышаетсядо 18-50 мг/дл (310-850мкМоль/л), такчто, как правило, эти новорожденные, несмотря нафототерапиюв течение 1-гогода жизниумерают вследствиеядерной желтухи.
При синдромеКриглер-Наджаратипа типа II, вотличие от типаI, не не обнаруживаетсяотсутствияактивностибилиру­бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некотороеее уменьше­ние.Поэтому картиназаболевнаиявыражена нетак тяжело; концентрациив сывороткенеконъюгированногобилирубиналежат между6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс­твуютневрологическиесимптомы. Прилечении барбитуратамивследствиеиндукциибилирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразыМо­жет иметьместо резкоепадение неконъюгированногобилирубинав плазме дозначения 4 мг/дл(68 мкМоль/л).
Конъюгированнаягипербилирубинемия.Конъюгированнаягипербилирубинемия может бытьобуслов-
лена наследственно, но она преждевсего характернадля при­обретенныхзаболеванийпечени.
Наследственныепеченочныенарушениясекрецииконъюгированногобилирубина.
К важнейшим наследственнымжелчным нарушениямсекреции
— 50 -
впечени дляконъюгированногобилирубинаотносятся:
1. синдромДабин-Джонса;
2. синдромРотора.
Синдромдабин-Джонса(хроническаяидиопатическаяжелту­ха)(22)характеризуетсямягкой, доброкачественной, хроничес­ки-перемежающейсяжелтухой сконъюгированнойгипербилируби­ненмией, билирубинуриейи очень частоотложениемчерного пигментав клетках печени.Черная окраскапечени обусловленаотложениемпигментапреимущественнов гепатоцитах, а также в незначительнойстепени вкупферовскихклетках. Этотпигмент обусловленотложениемв лизосомахполимерныхметаболитовад­реналина(88), посколькужелчная экскрецияметаболитовадре­налинанарушена.
Гипербилирубинемияможет иметьместо при рождении, в пубертатномпериоде, илипосле 20 лет, причемконцентрациябилирубинав сывороткесоставляетменее 5 мг/дл(85 мкМоль/л).Гипербилирубинемияхарактеризуетсяпреобладаниемконъюгированногобилирубина, преобладаютбилирубиндиглюкуро­ниды(74), но также наблюдаетсяповышениенеконъюгированногобилирубина.Повышение долинеконъюгированногобилирубинав плазме отражаетпадение клиренсабилирубинаплазмы и/илиуменьшениепеченочнойдеконъюгациибилирубинглюкуронида(35).
Время жизниэритроцитови обычные тестыфункции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секрецияконъюгиро­ванногобилирубинаи бромсульфолеина(ВSР) сильноограниче­ны.Посколькужелчная секрециярентгеновскихконтраствныхтакже нарушена, то при оральнойхолицистографии, как прави­ло, желчный пузырьне виден (36).
По уменьшениюбилиарнойсекрецииконъюгированногобили­рубина, бромсульфалеинаи рентгеноконтрастныхвеществ в желчныйпузырь синдромДубин-Джонсарассматриваетсякак пер­вичныйдефект транспортаорганическиханионов в областимембран желчныхканальцеввследствиеаномалии транспортныхбелков.
Синдром Ротора(75) характеризуетсяхроническойфлукту­рирующейумереннойконъюгированнойгипербилирубинемией(кон­центрациябилирубина2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л)в юношескомвозрасте и вотличие отсиндромаДубин-Джонсонане обнаружи­ваетпри функцияхотложенийпигментов(таб.34.7). В последу­ющеймпри синдромеРотора, в отличиеот синдромаДубин-Джон-
— 51 -
сона, представляетсявозможнымобнаружениежелчного пузыряс
помощьюконтрастныхвеществ. Плазменныйклиренс внутривенно
введенногобромсульфалеинаи индоциановогосинего замедлен,
но в отличиеот синдромаДубин-Джонсонане происходитреф­лексаконъюгированногобромсульфалеинаи нового повышениябромсульфалеинав крови в течение90 минут послеинъекции красящеговещества. Вкачестве причинысиндрома Ротора,-ко­торый, каки в случае синдромаДубин-Джонсона- наследуетсяаутосомальнорецессивно, принимаетсядефект печеночногопог­лощениябилирубинаи других органическиханионов.
Гипербилирубинемияпри гепатоцеллюлярнойжелтухе
При заболеванияхпечени с диффузнымиизменениямипарен­химыпечени, пригепатите илипри циррозепечени, преиму­щественнов плазме увеличиваетсяконъюгированныйбилирубин, хотятакже повышаетсяи неконъюгированныйбилирубин, пос­колькуможет бытьзатрудненопеченочноевыведениенеконъюги­рованногобилирубина.Повышениеконъюгированногобилирубинав плазме пригепатоцеллюлярныхзаболеванияхосновывается, вероятно, нанарушениибилиарноговыведения срегургитациейконъюгированногобилирубинаиз гепатоцитовв плазму, причеммеханизм переходабилирубинав плазму неясен(79).
Гипербилирубинемияпри холестазе.
Под холестазомпонимают нарушенияв секрециижелчи, вызванныеили механическойобструкциейпотока желчи(запор­наяжелтуха: внутрипеченочнаяи/или внепеченочнаябилиарнаяобструкция)или на уровнегепатоцитовв связи с каналикуляр­нымлокализованнымобразованиемжелчи (внутрипеченочныйхо­лестаз безобструкции)(68,76).
Гипербилирубинемияпри застойнойжелтухе (внутрипеченочнаяи/или внепеченочнаябилиарная
обструкция).
Внепеченочнаябилиарнаяобструкция, которая можетбыть вызваназастоем различногогенеза (желчныйкамень, опухоль, воспалительнаяинфильтрацияжелчных путей, заболеванияжелч­ных путей, заболеванияподжелудочнойжелезы и т.д.)между сосочкоми печеночнымпротоком, характеризуетсяповышением
— 52 -
щелочнойфосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных
кислот, также главнымобразом концентрацииIg A, холестерина
илипопротеиновв сыворотке. При изолированном перекрытии
печеночногопротока невозникаетжелтуха, посколькувыделе­ниебилирубинаобеспечиваетсячерез другойпеченочныйпро­ток. Призакупоркеобщего печеночногопротока, Ductuschole­dochus или сосочка, в сывороткеповышаетсяконъюгированныйбилирубин, нопричем неясно, или повышенныйуровень билиру­бинав сывороткеобусловленрефлексомконъюгированногобили­рубиначерез мембранусинусоидовгепатоцитови/или имеетместо парацеллюлярныйпуть черезразрывы желчныхканальцевпосредствомобратногопотока в плазму.При более длительнойзадержке оттокажелчи повреждениепечени ведетк поражениюпоглощениягепатоцитамии конъюгациибилирубина, так что в плазмеможет повышатьсянеконъюгированныйбилирубин.
При внутрипеченочнойжелчной обструкциинаблюдаетсятолько желтухас повышениемконъюгированногобилирубинав сыворотке, если лстальныепеченочныепути не в состояниикомпенсироватьместное желчноенакопление.Это имеет место, например, привыраженномметастазированиипечени, прискле­розирующемхолангите илипри внутрипеченочнойатрезии желч­ныхходов.
Внутрипеченочныйхолестаз безжелчной обструкциивозни­каетна уровнегепатоцитов, в результатечего происходятна­рушенияканальцевойжелчной секреции(стр.876). Патофизиоло­гиявозникновениявнутрипеченочногохолестазасложна и можетбыть локализованана каждой стадииобразованияжелчи от пог­лощенияжелчных кислотгепатоцитамидо секрециипоступающихв желчь веществчерез мембранужелчного канальца.Хотя внут­рипеченочныйхолестаз прижнлтухе ведетк накоплениюконъ­югированногобилирубинав сыворотке, существуютпатомеханиз­мы, которых ведутк желтухе, нодо сих порнеизвестны, и причины ихвесьма многообразны.
Медикаментыпредставляютсобой наиболеечастую причинувнутрипеченочногохолестаза (92), причем, заисключениемин­дуцированногоэстрогенамихолестаза, патомеханизмылекарс­твеннойжелтухи вомногом неизвестны.Эстрогеныприводят посредствомизменениясостава липидныхмембран черезповреж­дениетранспортнойфункции канальцевк внутрипеченочномухо­лестазу(20). После 7-ой неделибеременности, главным обра-
— 53 -
зом в 3-емтриместре, может наступатьидеопатическийрециди­вирующийвнутрипеченочныйхолестазбеременности, который ха­рактеризуетсянебольшойгипербилирубинемиейдо 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходенли его механизмс механизмомвызванногоэстрогенамихолестаза.
Доброкачественныйидиопатическийрецидивирующийвнутри­печеночныйхолестаз беременностиследует отличатьот острогоожирения печенипри беременности, что бываетредко, этоос­ложнениенаступает впоследнемтриместребеременностии очень частозаканчиваетсялетально. Припоследнемзаболева­ниинеизвестногогенеза имеютместо гистологическиетяжелые поврежденияпаренхимыпечени.
Печеночнаяэнцефалопатия(печеночнаякома) — недостаточностьпечени.
Понятие«печеночнаяэнцефалопатия(печеночнаякома)» включаетв себя всеневрологическиеи психическиепроявлениянарушеннойфункции мозга, которые могутнаступить всвязи с тяжелымострым илихроническимзаболеваниемпеченик иливследствиеобхода печенипосредствомобразованияпортосис­темныханастамозов(портосистемнаяэнцефалопатия).Поэтому, можнопринять классификацию, не смотря наразличныеэтиоло­гическиефакторы печеночнойэнцефалопатиипри острыхнаруше­нияхфункции печении прициррозепечени с илибез хроничес­когопортально-системногоанастомоза.
Печеночныеэнцефалопатиипри острыхнврушенияхфункции печени
Острое нарушениефункции печениможет наступатькак ос­ложнениепри многихзаболеванияхпечени. острыйвирусный ге­патит, острое ожирениепечени прибеременности, гепатит, вызванныегалотаном, парацитомоломили другимимедикамента­ми, отравлениемухомором илисиндром Рейе(выраженнаяжиро­вая инфильтрацияпечени, в основному детей вследствиеви­русныхинфекций) могуттакже приводитьк острому нарушениюфункции печени, как кардиальнаядекомпенсация(в особенностипри циррозепечени) илитяжелых хроническихзаболеванияхпе­чени. Поэтому, острое поражениефункции печенихарактеризу­етсякак синдромразличногогенеза, которыйобнаруживаетсяклиническине только попроявлениямпеченочнойэнцефалопа-
— 54 -
тии.Синдром острого поражание печени может иметь место
вследствиеповрежденийгепатоцитовтакже с желтухой, асци­том, лихорадкой, а также ссердечно-легочнымипроявленияминедостаточности.Больные обнаруживаюточень частокровотече­ния- также вследствиенедостаточногосинтеза факторовсвер­тываниякрови — в верхнемжелудочно-кишечномтракте. Быстроеуменьшениевеличины печенисвидетельствуето массивномрасп­лавлениипечени. Возникаетопасностьгипогликемии, посколькуинсулин в печениразрушаетсянедостаточно, и накоплениегли­когенаи глюконеогенезпечени повреждены.Может обнаружи­ваться«Foefor hepaticus», сладковатыйзапах выдыхаемоговоздуха. Онведет происхождениеиз кишечноготракта, и обус­ловленметилмеркаптаном, продуктоммикробногораспада метио­нина, который содержитв выдыхаемомвоздухе.Лабораторно-хи­мическиострое поражениефункции печенив ранней фазехарак­теризуетсясильным повышениемтрансаминаз,GLDH, ЛДГ и били­рубина.Псевдохолинэстеразавследствиедлинного временипо­лужизни(21 день) при остромпоражениипечени вследствиеге­патитаснижаетсянезначительноили остаетсянормальной, при остромпоражениипечени вследствиецирроза сильноуменьшает­ся.Факторы свертыванияII, V, VII и X со своимизначениямивремени полужизнизначительнопонижены. Изменениеэлектроли­товхарактеризуютсягипокалиемиейи гипокальциемией, измене­ниякислотно-щелочногоравновесияхарактеризуютсяалкалозом(пораженияфункции печенипри циррозепечени), а такжеаци­дозом(пораженияфункции печенипри гепатите).Повышениеуровня альфа1-фетопротеинав крови можетсвидетельствоватьо регенерацииклеток печени.    продолжение
--PAGE_BREAK--
Клиническиепроявленияпеченочнойэнцефалопатии.
Синдромпеченочнойэнцефалопатиихарактеризуетсяизме­нениямиличости с уменьшениемспособностейпамяти, нарушени­емсознания, нарушениямимоторики иизменениямилабораторныхпараметров.Моторные нарушениеяобнаруживаютсяпо изменениювозбудимостимышц, котораяможет проявлятьсяот гиперрефлек­сиидо арефлексии.Особено типичнымпроявлениемявляется тремор, который проявляетсяу вытянутодорзально рукс рас­топыреннымипальцами. Всоответствиистепенью тяжестипече­ночнойэнцефалопатииразличают 4стадии комы, которые нарас-
— 55 -
таютот легкойутомляемости, уменьшениястепени реакции и
сонливости(стадия комыI) до безрефлексногосостояния, ког­да нетреакции на боль(стадия комыIV). Определениестадии комыважно в прогностическомотношении.
Патогенезпеченочногоэнцефалопатии.
Патогенезпеченочногоэнцефалопатиинеизвестен, причем этотсиндром характеризуетсяметаболическиминарушениями, посколькуневрологическаясимптоматикаможет бытьполностьюобратимой. Запатогенезпеченочнойэнцефалопатииответстве­ны:1. необезвреживаемыев печени продуктыметаболизма;2. образованиеложных нейротрансмиттерови 3. возросшееобразо­ваниенормальныхнейротрансмиттеров.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиенеобезврежи­ваемыхпеченью продуктовметаболизма.
К веществам, которые призаболеванияхпечени обезврежи­ваютсянеполностью, и ответственныза возникновениепеченоч­нойкомы, могутбыть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр­ныежирные кислоты, которые образуютсявследствиебактери­альногораспада нерезорбируемыхжиров в кишечнике, при не­достаточностипечени и/илиналичии портосистемныханастамо­зоввследствиенедостаточногообезвреживанияпопадают впе­риферическуюциркуляцю ив центральнуюнервную систему, где оказываютнейротоксическоевоздействие, механизм такоговоз­действияне ясен.
Роль аммиакапри печеночнойэнцефалопатии.
В кишечникеежедневно избелков, поступающихс питани­ем, ежедневнообразуются4 г аммиака, аммиакобразуетсятак­же прираспаде глутаминаи мочевины(бактериальнымиуреаза­ми). Послекишечноговсасыванияпроисходитокончательноеобезвреживаниеаммиака в печени, где ионы аммониявовлекают­сяв цикл мочевины(см.рис.34.5) и мочевинывыводится черезпочки.
При заболеванияхпечени обезвреживаниеаммиака в печениограниченовследствиеуменьшениясинтеза мочевиныпри пони­женииактивностиключевогофермента цикламочевины. Сдругой стороны, гипераммониемия(аммоний = суммаионизированногоNH 43 0 и ионизированногоNH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности
— 56 -
при циррогзепечени такжевследствиеокольноготечения бога­тойаммиаком кровиворотной венымимо печеничерез портосис­темныеанастомозы.Аммиак проходитчерез гематоэнцефаличес­кийбарьер в головноймозг. Имеющаясяпри циррозепечени тенденцияк алкалозуспособствуетпереходу аммакачерез ге­матоэнцефалическийбарьер в мозг, посколькуалкалоз приводитк сдвигу равновесиядиссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлениинедиссоциированногоаммиака инедиссоциирован­ногоаммиака легчепроходит черезклеточныемембраны. Еслизначение рНв мозге меньше, чем в крови ив ликворе, тоам­моний проникаетв ткань мозга.
Участиеаммиака в патогенезепеченочнойэнцефалопатииследует из егоповышенныхконцентрацийв крови и ликворе, причем патомеханизмтоксичностиаммиака длямозга до сихпор однозначноне выяснен(49). Временноеобезвреживаниеаммиака в мозгедостигаетсятаким образом, что в астроцитахиз глю­таматавследствиедействияглютаминсинтетазыобразуетсяглю­тамина(рис.34.19). Образующийсяв астроцитахглютамин можетили выводитьсяв кровоток вобмен на другиеионы аммония, например, ароматическиеаминокислоты, или из астроцитовпе­реходитвнейроны. Здесьпроисходитотщиплениеаминогруппыс помощью ферментаглютаминазы.Возникающийглютамат переходитв качественейротрансмитерав синаптическующель или перево­дитсяв гама-аминомаслянуюкислоту (ГАМК), которая, сосвоей стороны, также являетсянейротрансмитером(30).
На основеобезвреживанияаммиака в мозгетоксическоевоздействиев мозге пригипераммониемиейобъясняетсятем, что пулглютамата вмозгу снижается(рис.34.20); это можетиметь обратноевоздействиена обеспечениеэнергиеймитохонд­риямимозга черезкомплексныйобмен метаболитов.С другой стороны, это происходитпосредствомувеличенногообразованияглутамина иувеличенногопритока аминокислотв ЦНС, посколь­куглутамин обеспечиваетобмен аминокислотплазмы черезге­матоэнцефалическийбарьер в направлениикрови. Посколькупри циррозепечени в плазмедоминируютароматическиеаминокисло­ты, таким образом, наступаетувеличенныйприток ароматичес­кихаминокислотв мозг, которыеметаболизируютсядо ложныхнейротрансмиттеров(рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиесяиз лактулазы/лактитолакислоты
— 57 -
обладаютвлиянием начисло микробови выработкуими аммиака.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиеобразованияложных нейротрансмиттеров
Посколькупри циррозепечени в сывороткенаблюдаетсяизменениеаминокислотногоспектра с повышениемароматическихаминокислот(фенилаланин, тирозин и триптофан)и понижениесодержанияразветвленныхаминокислот(лейцин, изолейцини валин), то такойбаланс аминокислотпредставляетсобой выда­ющийсяфактор в патогенезепеченочнойэнцефалопатии(стр.871). Посколькуразветвленныеи и ароматическиеамино­кислотыконкурируютза общую транспортнуюсистемугематоэн­цефалическогобарьера, то прихроническихзаболеванияхпече­ни в плазмеповышаетсясодержаниеуказанных ранееаромати­ческихаминокислот(фенилаланин, тирозин и триптофан), кото­рые принимаютучастие в мозгев обмене наглютамин (рис.34.20).В ЦНС фенилаланинтормозиттирозин-3-моноокси­геназу, так что путьсинтеза нормальныхтрансмиттеровдопа­мина инормадреналинаблокируется.Фенилаланини тирозин вместоэтих трансмиттеровпереходят вложные трансмиттерыфенилэтаноламини октопамин.Действие октопаминапри нейрот­рансмиссиисоставляеттолько пятуючасть от действиянорад­реналина.Таким образом, ложные нейротрансмиттерыприводят кнеправильнойнейротрансмиссиии таким образомобуславливает­сяпеченочнаяэнцефалопатия(26).
В качестветерапевтическогопоследствияэтой гипотезывозникновенияпеченочнойэнцефалопатииуспешно предложеновнутривенноевведениеразветвленныхаминокислотдля леченияпеченочнойкомы (27). Действиеусматриваетсяв том, что вво­димыеразветвленныеаминокислотыконкурируютза общую транс­портнуюсистемугематоэнцефалическогобарьера с повышеннымпри циррозепечени ароматическимиаминокислотамии, следова­тельно, тормозят образованиеложных нейротрансмиттеров.
Печеночнаяэнцефалопатиявследствиеувеличенногообразованиянормальныхнейротрансмиттеров
Нормальныенейротрансмиттеры, которые могутвследствиеповышения ихконцентрациив ЦНС участвоватьв патогенезепе­ченочнойэнцефалопатии, представленысеротониноми ГАМК.
Посколькупри хронических заболеванияхпечени уровень
— 58 -
ароматическойаминокислотытриптофанав сывороткеповышается
и она в большихколичествахпроходит черезгематоэнцефали­ческийбарьер, то триптофанв качествеисходногосубстрата длянейротрансмиттерасеротонинав ткани мозгаи, таким об­разомон становитсяответственнымза патогенезпеченочнойэнцефалопатии.
ИнгибиторнодействующийнейротрансмиттерЦНС, ГАМК, об­разуетсяв кишечникемикроорганизмами(например,Eschtrichia coli) посредствомдекарбоксилированияиз глюмата иможет принедостаточностипечени вследствиеуменьшенногопочечногоклиренса черезгематоэнцефалическийбарьер поступатьв ЦНС в большихколичествах.В мозгу принедостаточностипечени предполагаетсябольшое числорецепторовдля ингибиторнодействующегонейротрансмиттераГАМК. Такимобразом изменяет­сянеуротрансиссияв ЦНС, и, следовательно, таким образомможет обсуждатьсяпатогенетическаяроль ГАМК всиндроме пе­ченочнойэнцефалопатии(41)(рис.34.20).
Взаимодействиязаболеванийпечени с другимиорганами.
Заболеванияпечени и кожа.
Кожа прихроническихзаболеыванияхпечени показываеттакие характерныеизменения, каксосудистаяпаутина, белаяпятнистость, или эритэмарук.
В областяхвенозногооттока V.cava superior могутнаб­людатьсяна коже, в особенностина лице, затылке, в области шей, на тыльныхсторонах кистейи предплечий, так называемыеS (?) (cтр.115 ракопис.текста), т.е. сосудистыепаутины. Со­судистыепаутины состоятиз центральнойартериолы, изкото­рой радиальноотходят мельчайшиеответвлениясосудов. Наслизистых такжесосудистыепаутины, какправило, ненаблюда­ются.При улучшениифункции печенисосудистыепаутины пре­терпеваютобратное развитие, при прогрессированиизаболева­нияпечени онивозникаютснова. Эти сосудистыепаутины осо­беночасто наблюдаютсяпри алкогольномциррозе печени, но они такжеприходящиепри вирусномгепатите.
Белые пятнана коже в некоторыхслучаях наблюдаютсяпри гепатите.Центром этогопятна можетбыть начинающаясясосу­дистаяпаутина. Наконец, при циррозепечени относительночасто наблюдаетсяэритема ладоней.
— 59 -
Причинойэтих измененийкожи неизвестна, хотя они наб­людаютсяво взаимосвязис имеющим местопри циррозепечени синдромомгипердинамическойциркуляциикровообращения, кото­раяхарактеризуетсяповышеннымминутным объемомсердца, уве­личениемобъема крови, уменьшеннымартериальнымдавлением иукороченнымвременем циркуляции.Патогенез этойгиперкинети­ческойциркуляциинеизвестен; обсуждаетсявозможностьоткры­тияпрекапиллярныхартериовенозныханастомозовпри помощитаких вазоактивныхвеществ, какгистамин ибрадикинин.
Заболеванияпечени и эндокриннаясистема.
Печень играетважную рольв метаболизмегормонов, пос­колькуона воспринимаетгормоны посредствомспецифическихгормональныхрецепторов, метаболизируетих и активируетпос­редствомсульфатирования.
Повышенныйуровеньбета-меланоцит-стимулирующегогормо­на (бета-МСГ)ответствененза гиперпигментацию, которая наб­людаетсяу больных схроническимизаболеваниямипечени, в особенностипри портальнойгипертензии, хотя всеобъемлющиеисследованияпатофизиологииэтого гормонапри заболеванияхпечени до сихпор не выполнены.
Ось «гипоталамус-гипофиз-гонады»при заболеванияхпече­ни: в областигипоталамусанаходятсярецепторыполовых сте­роидныхгормонов, которыереагируют наизмененияфункций го­над, через циркулирующиеандрогены иэстрогены смодуляциейрилизинг-факторалютенизирующегогормона, которыйв гипофизеответствененза связываниеи освобождениегонадотропногогормона. Этигонадотропныегормоны ответственыу мужчин заобразованиестероидныхандрогенов(например, тестостерона)и сперматогенеза.Нормальныеяички такжепродуцируютнезначи­тельноеколичествоэстрогенов, основная частьэстрогеновв плазме мужчиныпроисходитиз не гонадальногометаболизирова­ниянадпочечниковыхандрогенов.Эстрогены, каки андрогены, сульфотируютсяв печени иглюкуронируютсяи выделяютсяс желчью и смочей.
При заболеванияхпечени наблюдаютсяизменения вфункции оси«гипоталамус-гипофиз-гонады»(87).
При алкогольныхповрежденияхпечени у мужчинынаблюда­етсягипогонадизмс нарушениямиспераматогенезаи понижениемуровня тестостеронаплазмы; в особенностипонижаетсясвобод-
— 60 -
ный, т.е. несвязанныйс белком тестостерон, вследствиеповы­шенияконцентрациив плазме глобулинов, которые связываютполовые гормоны.
В этой взаимосвязирассматриваетсяфеминизацияс обра­зованиемгинекомастии, поскольку этибольные, помимовсего прочего, обнаруживаютповышенныйуровень эстронаи пролакти­нав плазме. Повышенныйуровень эстронав плазме, наблюдае­мыйс одной стороны, при алкогольномциррозе печени, объяс­няетповышениесинтеза эстронаиз андростендиона.С другой стороны, после желчнойсекрецииинтестинальнорезорбируемыйэстрон попадаетв системнуюциркуляциюмимо печениблагодаряналичию колатералей.Образуемыев надпочечникахандрогены, как, например, андростендион, также подвергаетсябилиарнойсекреции икишечной реабсорбции.После кишечнойреабсорбциивследствиеналичия колатералейони проходятмимо печении периферическипревращаютсяв эстрогены.таким путеми на ос­новеувеличениячисла рецепторовэстрогеновв ткани печениможет бытьобъясненафеминизациямужчин приалкогольномцир­розе печени.
Альдостеронв качествеважнейшегоминералкортикоиданадпочечниковпри декомпенсированномзаболеваниипечени вследствиистимуляцииангиотензиномII в рамках активирова­нияренин-ангиотензиновойсистемы выделяетсяв большом коли­честве(вторичныйгиперальдостеронизм)(стр.888).Повышеннаясекреция альдостеронаприводит кпочечной задержкенатрия и водыи к увеличениюасцита. терапевтическидля леченияасци­та продолженантагонистальдостеронаспиронолактон.
Заболеванияпечени и почек.
Отказ почекпри гепатобилиарныхзаболеванияхможет нас­тупатькак вследствиепервичногозаболеванияпочек или вовзаимосвязис вреднымивоздействием, которое повреждаеткак почки, таки печень (например, инфекция приболезни Вайля, интоксикацииССl 44 0). В большинствеслучаев развиваетсяпрог-
рессивнаянедостаточностьпочек у больныхс тяжелымизаболе­ваниямипечени какследствиепрогрессирующейнедостаточностипечени, в такихслучаях говорято гепаторенальномсиндроме.
Гепаторенальныйсиндром.
гепаторенальныйсиндром определяется как недостаточ-
— 61 -
ностьпочек, котораянаступает убольных сзаболеваниямипе-
чени, без другихпричин отказапочек, за исключениемзаболе-
ванияпечени. Какправило, наблюдаетсягепаторенальныйсинд-
рому больных сциррозом печени, особенно алкогольногогене-
за, хотягепаторенальныйсиндром можетявиться осложнениемострого гепатита, а также злокачественныхопухолей печени.Очень часторазвитиегепаторенальногосиндрома убольных с циррозомпечени разрушаетсяпосредаствомуменьшенияэффек­тивноциркулирующегообъема кровив сочетаниис дачей диуре­тиков, парацентезомили гастроинтестинальнымкровотечением.
Клиническипочти все больныес гепаторенальнымсиндро­момобнаруживаютналичие асцитаи признакипортальнойгипер­тензии.Характернымисимптомамиявляются азотемия, олигурия ипонижениевыведениянатрия с мочей.давление кровинор­мальноили слегкапонижено. Помере прогрессированиягепато­ренальногосиндрома постоянноповышаютсяв крови уровнимо­чевины икреатинина, натрий сывороткиобычно падаетниже 120 мМоль/л.Давление кровипадает, комауглубляется, образова­ниемочи постоянноснижается, ибольной умираетв печеночнойкоме. Гистологияпочек — за исключениемэлектронноаптическислучайнообнаруживаемыхострых тубулярныхнекрозов (51) — безособенностей.В случае преобладанияпервичногозаболева­нияпечени нарушенияфункции почекполностьюобратимы, такчто гепаторенальныйсиндром имеетфункциональнуюприроду.
Патогенезгепаренальногосиндрома неиясен. Обнаружива­етсязначительноеуменьшениекровоснабжения, в особенностикоры почек, вследствиесужения почечныхсосудов, причемвследствиеперераспределенияпотока кровив почках кровос­набжениемозговой частиостается постоянным.По этой причинесильно снижаетсягломерулярнаяфильтрация, в то время кактубулярнаяобратная резорбциянатрия остаетсянормальнойили даже повышается.Когда благодаряповышенномупроксимальнойтубулярнойрезорбциинатрия в дистальномканальценедоста­точнадля обменапротонов, приэтом развиваетсяпочечный ту­булярныйацидоз.
В качествепричины характерногодля гепаторенальногосиндрома сниженияартериальногокровоснабженияпочек с фор­мулированиемкортикальнойишемии рассматриваетсяуменьшениеэффективногоциркулирующегообъема кровивследствиезаболе­ванияпечени (25)(стр.887).Как следствиеуменьшениепочеч-
— 62 -
ного кровоснабжениянаступаетповышениесекреции ренинапоч­ками иактивацияренин-ангиотензивнойсистемы, причемуста­новленоуменьшенноеразрушениеренина и ангиотензинаII по­раженнойпеченью, чтоприводит кповышениюуровней ренинаи ангиотензинав плазме. ПовышениеконцентрацийангиотензинаII представляетсобой важныйфактор суженияпочечных сосудови, следовательно, уменьшениягломерулярнойфильтрации.Наря­ду с активациейренин-ангиотензиновойсистемы обсуждаютсяеще следующиефакторы, играющиероль в уменьшениискоростигломерулярнойфильтрациидля патогенезагепаторенальногосиндрома:
— повышениепочечногосимпатикотонуса;
— изменениякалликреин-кининовойсистемы (66);
— нарушенияэндогенногоосвобожденияпочечного простаглан-
дина (тромбоксанА 42 0, метаболитарахидоновойкислоты, яв­ляетсядейственнымвазоконстриктором; его метаболит,
тромбоксанВ 42 0, обнаруженв моче в большихколичестваху больных сгепаторенальнымсиндромом; простаглпндинЕ 42 0 яв­ляетсявазодилятатором, и его выделенияс мочей былопри
гепаторенальномсиндроме понижено[93]);
— эндотоксемия(Эндотоксиныпредставляютсобой липополиса­харидныекомпонентыграмотрицательныхмикробов, которыевызывают обратимоесужение почечныхсосудов. В товремя как внорме освобождающиесяпри смертимикробов эндоток­синыпосле интестинальнойрезорбции итранспортаиз крови воротнойвены обезвреживаютсяв купферовскихклетках пе­чени, при циррозепечени с портосистемнымианастомозамиэндотоксинычерез колатералии системнуюциркуляциюпопа­дают впочки, где онимогут участвоватьв развитиигепа­торенальногосиндрома [15]).
Хотя представленияо патогенезегепаторенальногосинд­рома ещенеполны, всевышеупомянутыефакторы снижаюткровос­набжениепочек и, такимобразом, принимаютучастие вограни­чениискоростигломерулярнойфильтрации(см.рис.34.17, ниж­няячасть). Посколькууменьшениеэффективногообъема кровирассматриваетсякак решающаяпричина гепаторенальногосинд­рома, наоснове этогопредставленияо ретрансфузииасцита черезперитонеовенозныйшунт было исследованонаполнениеобъема плазмыи терапиягепаторенальногосиндрома (24). диа-
— 63 -
лизная терапияне улучшаетдлительностижизни пригепаторе­нальномсиндроме.


Не сдавайте скачаную работу преподавателю!
Данный реферат Вы можете использовать для подготовки курсовых проектов.

Поделись с друзьями, за репост + 100 мильонов к студенческой карме :

Пишем реферат самостоятельно:
! Как писать рефераты
Практические рекомендации по написанию студенческих рефератов.
! План реферата Краткий список разделов, отражающий структура и порядок работы над будующим рефератом.
! Введение реферата Вводная часть работы, в которой отражается цель и обозначается список задач.
! Заключение реферата В заключении подводятся итоги, описывается была ли достигнута поставленная цель, каковы результаты.
! Оформление рефератов Методические рекомендации по грамотному оформлению работы по ГОСТ.

Читайте также:
Виды рефератов Какими бывают рефераты по своему назначению и структуре.

Сейчас смотрят :

Реферат Основные механические характеристики материалов
Реферат The Indwelling Essay Research Paper Thesis
Реферат Маршалл, Томас Райли
Реферат Художественные особенности трагедии Борис Годунов
Реферат Геофизические методы исследования горизонтальных скважин Федоровского нефтегазового месторождения Западной Сибири
Реферат Life Of Benjamin Franklin Essay Research Paper
Реферат Folk Medicine Essay Research Paper Antibiotics have
Реферат Проблемы этничности и самоидентификации в работах зарубежных авторов
Реферат Аудиовизуальные ресурсы по литературе, мхк художественные фильмы
Реферат Исследование особенностей базисных компонентов личности у детей с задержкой психического развития
Реферат Види комп'ютерної графіки
Реферат Артемьев Алексей Анатольевич к э. н., доцент Тверь 2009г. Выбор студентом темы контрольной работы, реферат
Реферат Ibsens 2
Реферат Ранее удаление молочных зубов
Реферат Либерализация направлений общественно-политического движения России