--PAGE_BREAK--Для оцінки деструктивно-запальних процесів у печінці ми провели експеримент на щурах. На першу добу постдекомпресійного періоду відмічено прогресування деструктивних процесів як в центральних ділянках часточок, так і в портальних трактах. По периферії некротизованих гепатоцитів наявні скупчення макрофагів і нейтрофільних гранулоцитів, що вказує на реактивну запальну відповідь організму. Портальні поля розширені, набряклі, інфільтровані здебільшого нейтрофільними гранулоцитами. Окрім цього, в клітинному інфільтраті зустрічаються макрофаги, лімфоцити, еозинофільні лейкоцити та поодинокі лізовані еритроцити.
Для визначення ступеня гепатоцитолізу, виявлення прихованого, або латентного перебігу ПН (при нормальних або близьких до них біохімічних показниках) ми проводили визначення рівня L-FABP в сироватці крові пацієнтів. L-FABP (liver fatty acids binding proteins) – це внутрішньоклітинні протеїни з молекулярною масою близько 15000, зв'язані жирними кислотами, яким властивий високий ступінь тканинної специфічності з винятковою локалізацією в гепатоцитах людини, і є їх маркером пошкодження.
На жаль, сучасні методи дослідження, що використовують зазвичай в клінічній практиці, не завжди достовірно відображають тяжкість структурних порушень у печінці, а також її функціональні резерви. Виходячи з цього, нами проведено визначення загальноприйнятих біохімічних показників: рівня загального білірубіну та ферментів у сироватці крові (АлАТ, АсАТ, ЛФ). Встановлено, що в ранній післяопераційний період немає достовірного зростання активності гепатоцитолізу і холестазу (рис. 1).
\s
Рис. 1. Динаміка біохімічних показників і маркера пошкодження
печінки.
За даними рівня маркера пошкодження тканини печінки, у хворих на гостру ОЖ встановлено зростання цитолітичної активності протягом 1-ї постдокомпресійної доби в усіх пацієнтів порівняно з доопераційними величинами (Р
Виходячи з результатів отриманих нами досліджень і з урахуванням теоретичних уявлень про патогенез реперфузійного пошкодження тканини печінки, потенційно корисним є застосування скавенджерів (пасток) для вільних радикалів – антиоксидантів, засобів, що знижують активність нейтрофільних гранулоцитів. До таких препаратів належить блокатор 5-ліпоксигенази кверцетин (ін’єкційна форма – корвітин).
Позитивну динаміку корекції ішемічно-реперфузійного пошкодження печінки корвітином підтверджено морфологічно в експерименті та біохімічно в практичному застосуванні. Морфологічно в печінці тварин, які отримали корегувальну терапію, відмічено менш виражений цитоліз гепатоцитів та інфільтрацію перипортальних ділянок макрофагами і нейтрофільними гранулоцитами, зменшення деструктивних процесів у портальних трактах. При визначенні рівня гепатоцитолізу за даними показника маркера пошкодження печінки відмічено істотне зниження рівня його у хворих на гостру ОЖ, комплексна терапія яких включала застосування корвітину. Це дозволило нам компенсувати прояви ішемічно-реперфузійного пошкодження печінки, що вказує на доцільність включення корвітину в комплексну терапію. Проведені дослідження вказують на обов’язковість використання корвітину в комплексному лікуванні хворих на тривалу жовтяницю з рівнем білірубіну сироватки крові до 300 мкмоль/л. При рівнях білірубінемії понад 300 мкмоль/л ефект запропонованого лікування незначний. При хронічній ОЖ з рівнем білірубіну сироватки крові до 200 мкмоль/л запропонована терапія достатньо компенсувала прояви цитолізу в постдекомпресійний період, а при вищому доопераційному рівні білірубіну різниця між показниками в основній і контрольних групах була незначною. Причому зростаюча тривалість ОЖ виражено знижувала позитивну дію медикаментозної корекції. Наростання проявів ПН після декомпресії ЖП, що привело до летальних наслідків у хворих контрольної групи, відмічалося при зростанні рівня маркера пошкодження печінки в доопераційний період в 10 і більше разів порівняно з нормою, а істотне прогресування ПН – при перевазі в 4 рази. У хворих, у яких активність гепатоцитолізу в доопераційний період була в 4-9 разів вищою від норми, прояви ПН компенсувались медикаментозно на фоні одномоментної декомпресії ЖП. При тривалій ОЖ з білірубінемією понад 300 мкмоль/л в доопераційний період та при хронічній ОЖ з білірубінемією понад 200 мкмоль/л, коли ПН перебігала вкрай тяжко, виконували двохетапне оперативне втручання. При цьому у хворих основної групи для корекції ішемічно-реперфузійного пошкодження на першому етапі лікування додатково застосовано корвітин. Надалі ми порівняли цитолітичну активність за рівнем L-FABP у хворих на тривалу ОЖ з білірубінемією більше 300 мкмоль/л та хронічну ОЖ з білірубінемією більше 200 мкмоль/л в доопераційний період, яким було виконане одномоментне оперативне втручання в контрольній групі, двохетапне втручання у хворих в контрольній групі і двохетапне втручання у хворих основної групи з застосуванням корвітину. У контрольній групі хворих (рис. 2), яким проводили одноетапне оперативне втручання, показник активності гепатоцитолізу на 3-тю годину зріс на 32,46 % порівняно з доопераційною величиною. На піку активності різниця склала 52,61 %, а абсолютна величина достовірно відрізнялась від доопераційної (Р
\s
Рис. 2. Динаміка L-FABP при різних типах оперативного втручання.
На основі отриманих результатів нами проведено визначення клініко-лабораторних критеріїв ПН в доопераційний період та встановлено ризик прогресування її в постдекомпресійний період. Враховуючи те, що за нашими даними, найточнішим показником гепатоцитолізу був рівень маркера пошкодження печінки L-FABP, ми порівняли його з критеріями ПН у хворих на ОЖ в до- і післяопераційний період і встановили ризик виникнення гепатаргії в постдекомпресійний період.
За нашими даними, ПН у хворих на гостру ОЖ з рівнем білірубінемії до 200 мкмоль/л, різницею між доопераційним показником L-FABP печінки і контрольним його рівнем більше ніж в 2,2 раза відповідає стадії компенсації. Ризик виникнення гепатаргії у них мінімальний. Їм показано виконання одномоментного оперативного втручання з проведенням загальноприйнятої консервативної терапії. ПН у пацієнтів із рівнем білірубіну в сироватці крові 201-300 мкмоль/л, різницею між доопераційним показником L-FABP печінки і контрольним його рівнем до 4,1 разів також відповідає стадії компенсації з мінімальним ризиком істотного її прогресування. Таким хворим також показані виконання одномоментного оперативного втручання та корекція реперфузійного ушкодження корвітином. ПН у хворих із рівнем білірубінемії понад 300 мкмоль/л та різницею між доопераційним показником L-FABP печінки і контрольним його рівнем до 6,4 раза розглядали як стадію субкомпенсації. Ризик прогресування ПН в постдекомпресійний період у них був високий, тому в цієї категорії пацієнтів, поряд з одномоментним оперативним втручанням, необхідно обов’язково проводити корекцію ішемічно-реперфузійного пошкодження корвітином.
ПН у пацієнтів із тривалою ОЖ з рівнем білірубінемії до 300 мкмоль/л та різницею між доопераційним показником L-FABP печінки і контрольним його рівнем до 7,2 раза відповідала субкомпенсованій стадії. Ризик прогресивного наростання ПН в постдекомпресійний період був високий. Виконання одномоментного оперативного втручання у них потребує обов’язкової корекції реперфузійного пошкодження печінки. Хворих із рівнем білірубіну в сироватці крові понад 300 мкмоль/л і різницею між доопераційним показником L-FABP печінки і контрольним його рівнем до 10 разів розглядали в доопераційний період як пацієнтів із субкомпенсовною стадією ПН. Ризик виникнення гепатаргії у них в післяопераційний період був високим. Вони підлягають проведенню одномоментних оперативних втручань, спрямованих на відновлення пасажу жовчі із застосуванням запропонованої нами терапії. У пацієнтів із таким самим рівнем білірубінемії, у яких рівень L-FABP печінки в доопераційний період був більшим у 10 разів від показника норми, ПН в доопераційний період оцінювали як субкомпенсовану. Ризик її прогресування після декомпресії ЖП був дуже високий. Тому таким хворим, окрім медикаментозної корекції реперфузійного пошкодження, проводили двохетапний метод хірургічного втручання, де першим етапом була малоінвазивна декомпресія ЖП (черезшкірна, черезпечінкова холангіостомія під контролем сонографії).
У хворих на хронічну ОЖ з рівнем білірубінемії до 200 мкмоль/л та різницею маркера пошкодження печінки порівняно з показником норми до 5,9 раза, ПН в доопераційний період оцінювали як субкомпенсовану. Ризик прогресування деструктивних процесів у печінці в них був високий, що обумовлювало обов’язкову корекцію ішемічно-реперфузійного синдрому при виконанні одномоментних оперативних втручань. У хворих з показником білірубіну в сироватці крові 201-300 мкмоль/л та різницею L-FABP печінки перед операцією в 9,7 раза, ПН вважали також субкомпенсованою, а ризик прогресування її в постдекомпресійний період – високим. Пацієнтам цієї групи проводили корекцію реперфузійних зрушень в печінці корвітином і одномоментні оперативні втручання. У хворих із таким же рівнем білірубінемії і вищим, при перевищенні нормального рівня показника L-FABP в доопераційний період у 10 і більше разів, ризик наростання гепатаргії був дуже високий. Це вимагало, окрім медикаментозної корекції з корвітином, виконання двохетапного оперативного втручання.
Запропонований диференційований підхід до вибору методу оперативного втручання у хворих на обтураційну жовтяницю з урахуванням рівня цитолізу за показниками маркера пошкодження печінки (L-FABP) та корекцією ішемічно-реперфузійного синдрому корвітином дозволив зменшити післяопераційну летальність з 4,41 до 1,38 %.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено нове вирішення наукового завдання лікування хворих на обтураційну жовтяницю шляхом вивчення основних факторів ішемічно-реперфузійного синдрому після ліквідації холестазу і розробки методу медикаментозної корекції даного синдрому, спрямованих на поліпшення післяопераційних результатів лікування.
1. Провідну роль у пошкодженні тканини печінки у хворих на обтураційну жовтяницю непухлинного генезу після декомпресії жовчних проток відіграє ішемічно-реперфузійний синдром. Прояви його наростають протягом першої доби післяопераційного періоду.
2. Основним пошкоджувальним фактором при ішемічно-реперфузійному синдромі є вільнорадикальні сполуки кисню, рівень яких наростає до кінця першої доби післяопераційного періоду. Водночас морфологічно відмічається активація і міграція нейтрофільних гранулоцитів, які є джерелом цих сполук.
3. Глибина ураження печінки та утримання високого рівня деструкції її тканини після першої доби з моменту відновлення пасажу жовчі залежать від тривалості жовтяничного періоду та рівня білірубінемії.
4. Маркер пошкодження печінки L-FABP є високоспецифічним та високочутливим маркером пошкодження гепатоцитів і об'єктивно відображає ступінь тяжкості гепатоцитолізу та є прогностичним критерієм печінкової недостатності. При зростанні рівня маркера пошкодження печінки в доопераційному періоді не більше ніж в 3 рази від норми (647 нг/л) ризик печінкової недостатності після операції мінімальний, в 3-10 разів – ризик виникнення гепатаргії високий, при показниках, вищих ніж у 10 разів за норму ризик дуже високий.
5. Для корекції ішемічно-реперфузійного синдрому усім пацієнтам з обтураційною жовтяницею (окрім гострої з рівнем білірубінемії до 200 мкмоль/л) в доопераційному і ранньому післяопераційному періоді рекомендовано застосовувати внутрішньовенно інгібітор оксидних радикалів – корвітин в дозі 0,5 г за 2 години до ліквідації холестазу та через 2, 12 і 22 години після операції. Ефективність комплексної терапії з включенням корвітину залежить від тривалості жовтяниці. Чим менша тривалість жовтяниці, тим вища ефективність запропонованого лікування.
продолжение
--PAGE_BREAK--