--PAGE_BREAK--Перебіг ВГН оцінювали як сприятливий при досягненні повної або часткової ремісії при проведенні індукційної патогенетичної терапії, низькій частоті загострень (не більше 1 загострення протягом 2 років), відсутності персистуючої артеріальної гіпертензії та порушення функції нирок (тобто рівнях креатиніну крові нижче за 0,123 ммоль/л і/ або швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв).
Початок патогенетичної терапії ВГН вважали запізнім при проведенні її в терміни пізніше, ніж 6 місяців від перших клінічних проявів ниркового ураження.
Низька дотриманість хворими програми лікування встановлювалася при наявності хоча б одного епізоду самостійної відміни чи порушення режиму призначеної імунодепресивної терапії.
5- і 10-річну виживаємість розраховували за методикою S.G. Cutler, F. Ederer (1958). Розвиток «ниркової смерті» констатували при початку застосування хворому ниркової замісної терапії чи досягненні V стадії хронічної хвороби нирок.
Для виявлення факторів, які впливають на перебіг та вихід ВГН, використовували мультиваріантний логістичний регресійний аналіз із застосуванням покрокового регресійного підходу, підрахунком ступенів ризику (OR – odds ratio) і довірчих інтервалів (CI – confidence intervals). Рівні р
Результати дослідження та їх обговорення. На момент проведення прижиттєвого морфологічного дослідженння нирок клінічні прояви ВГН характеризувалися протеїнурією і/або гематурією різного ступеня, а також циліндрурією, з різними вираженістю і характером. Гематурія носила здебільшого гломерулярний, рідше змішаний характер. Підвищення артеріального тиску (систолічного і/або діастолічного) спостерігалося у 55 (43,6 %) хворих, причому у 41,8 % з них була артеріальна гіпертензія I ступеня, у 30,9 % – II ступеня, у 27,2 % підвищення артеріального тиску носило інтермітуючий характер. Швидкість клубочкової фільтрації була більше 60 мл/хв у 69,1% хворих, складала від 30 до 60 мл/хв у 19,8 % осіб і була менше ніж 30 мл/хв. – у 11,1 % пацієнтів.
Гломерулярні ураження при вивчених морфологічних класах ВГН характеризувалися широким спектром «активних» запальних змін, ступінь яких широко варіювала. При всіх морфологічних класах ВГН мали місце тубуло-інтерстиціальні зміни, тяжкість і розповсюдженість яких відрізнялися: від мінімальної при II класі до вираженої при III, IV і V класах ВГН.
Морфологічні індекси активності і хронізації у обстежених хворих відрізнялись навіть в межах одного морфологічного класу, при цьому вони складали від 7 до 37 балів та від 2 до 13 балів відповідно.
Індивідуальні рівні рівні індексів активності були мінімальні (менші ніж 10 балів) у 27,8 % хворих, помірні (від 10 до 30 балів) – у 39,7 %, високі (більші за 30 балів) – у 32,5%. Мінімальні індекси хронізації (менше 4 балів) встановлені у 24,6 % пацієнтів, помірні (від 4 до 8 балів) – у 53,2 % і високі (більше 8 балів) – у 22,2 % хворих.
Середні значення індексів активності і хронізації у хворих з різними морфологічними класами ВГН показані в таблиці 1.
Таблиця 1
Індексиактивності іхронізаціїу у хворих зрізними морфологічнимикласами ВГН
Морфологічний клас
(кількість хворих- n)
Середні значення (в балах)
Індекс
активності
Індекс
хронізації
II (17)
6,11 ± 2,70
1,27 ± 1,35
III (29)
24,38 ± 8,05 *
4,54 ± 2,75 *
IV (61)
26,24 ± 6,44 *
5,30 ± 2,05 *
V (19)
16,29 ± 4,46 *
9,05 ± 2,31 *
Примітка. * — відмінності порівняно з II морфологічним класом вірогідні (р
Як видно з таблиці 1, у осіб з II морфологічним класом середні рівні індексів активності були значно нижчими у порівнянні з іншими класами; індивідуальні рівні були мінімальними у 88,2% та помірними – у 11,8 % хворих; «хронічні» зміни у 29,4 % хворих були взагалі відсутні, у 70,5 % — були мінімальними. У хворих з V морфологічним класом середні рівні індексів активності були суттєво нижчими, а індекси хронізації – вищими у порівнянні з аналогічними при III і IV морфологічному класах, незважаючи на широку варіабельність індивідуальних значень.
Клініко-лабораторна характеристика хворих з різними морфологічними класами ВГН показана в таблиці 2.
Виходячи з таблиці 2, рівні протеїнурії і циліндрурії у хворих II морфологічного класу були нижчими (р
(р
В групі пацієнтів з II морфологічним класом ВГН середні рівні систолічного і діастолічного артеріального тиску, а також креатиніну сироватки крові були значно нижчими, а значення швидкості клубочкової фільтрації – вищим за такі у хворих III, IV і V морфологічними класами (для всіх випадків відмінності статистично значущі, р 0,05).
Нами був проведений кореляційний аналіз для виявлення зв’язку між обговорюваними клінічними параметрами і морфологічними ознаками із застосуванням метода розрахунку рангової кореляції Спірмена — r.
Встановлено прямий кореляційний зв’язок ступеня протеїнурії зі ступенем та розповсюдженістю гломерулярної клітинної проліферації, наявністю фібриноїдного некрозу в гломерулярних капілярах, потовщенням периферичних капілярних петель, а також з розповсюдженістю і ступенем дистрофічних змін епітелію канальців, некрозом клітин епітелію канальців, «пінистих» клітин в клітинних інфільтратах в стромі і в стінці судин (коливання значень r від 0,214 до 0,452; р
Виявлено прямий кореляційний зв’язок ступеня гематурії зі ступенем гломерулярної клітинної проліферації, наявністю фібриноїдного некрозу капілярних петель, каріорексисом, збільшенням мезангіального матриксу, потовщенням периферичних капілярних петель (значення r від 0,223 до 0,322; р
Відмічено прямий кореляційний зв’язок між підвищенням артеріального тиску, рівнів креатиніну сироватки крові та зниженням швидкості клубочкової фільтрації з наявністю «хронічних змін» – гломерулосклерозу, фіброзних напівмісяців, збільшенням мезангіального матриксу, наявністю «дротяних петель», а також з розповсюдженістю і ступенем атрофії епітелію канальців, клітинної інфільтрації строми, її фіброзом і склерозом судин (коливання r від 0,194 до 0,338; р
Як і в нашому дослідженні, G.S. Hill et al. (2002) показали наявність позитивного кореляційного зв’язку рівнів протеїнурії зі ступенем дистрофічних і некротичних змін в тубулярному епітелії, наявністю макрофагів в просвіті канальців, інтерстиціальним запаленням і фіброзом у хворих з ВГН.
Таблиця 2
Клініко-лабораторна характеристика хворих зрізними
морфологічнимикласами ВГН(M± стандартне відхилення– SD)
Показники
Морфологічні класи ВГН
II
III
IV
V
Всього хворих (n)
17
29
61
19
Протеїнурія, г/добу
0,2 ± 0,2
2,8 ± 1,1 *
3,1 ± 1,9 *
4,1±1,7 *
Гематурія, х106/л
5,2 ± 3,4
68,2±16,9 *
31,9±20,1 *
6,1±2,8
Циліндрурія, в полі зору
1,9 ± 1,7
5,1±3,8 *
5,9 ± 3,3 *
6,3 ± 1,9 *
Систолічний АТ, мм рт.ст.
100,2 ± 21,4
139,7± 34,2 *
151,7±44,6 *
148,2±39,5 *
Діастолічний АТ, мм рт.ст.
71,3± 6,2
98,7 ± 14,9 *
102 ±27,1 *
143,8 ± 53,2 *
Креатинін крові, ммоль/л
0,072 ± 0,02
0,17 ± 0,09 *
0,21 ± 0,10 *
0,22 ± 0,14 *
ШКФ, мл/хв.
99,5 ± 12,2
61,9 ± 20,6 *
59,4 ± 15,4 *
56,3 ± 29,5 *
Примітки:
1. * — відмінності порівняно з II морфологічним класом вірогідні (р
2. АТ – артеріальний тиск;
3. ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації.
Загальна виживаємість хворих з ВГН протягом 5 років спостереження склала 82,5 %, 10-річна – 65,8 %. Отримані показники виявилися нижчими, ніж у дослідженнях G. Contreras et al. (2004), T.M.Chan et al. (2005).
Хворим з II морфологічним класом ВГН (17 випадків) індукційна терапія не призначалася, пацієнтам пропонувалася імунодепресивна терапія згідно клініко-лабораторної характеристики СЧВ. Протягом терміну спостереження (строки спостереження складали від 2 до 17 років і в середньому становили 21,4 ± 14,2 місяців) в цій групі пацієнтів в жодному випадку не було зареєстровано загострень ВГН, а також не було констатовано «ниркової смерті», що дозволило вважати прогноз у хворих вказаного морфологічного класу сприятливим.
Характеристика перебігу ВГН III, IV і V морфологічних класів представлена в таблиці 3.
Таблиця 3
ПеребігВГН у хворих III, IVі Vморфологічними класами
на тлі індукційної терапії
Показники
Кількість хворих (n=82)
абс.
%
Варіант індукційної терапії:
· Глюкокортикоїди
· Азатіоприн
· Циклофосфан
21
28
33
25,6
34,1
40,2
Результати терапії:
· Повна /часткова ремісія
· Немає ефекту/погіршення
38
44
46,3
53,7
Частота загострень ВГН *:
· низька
· висока
21
11
65,6
34,4
Примітка: * — % від кількості пацієнтів с наявністю загострень (32 спостереження)
Як демонструє наведена таблиця, монотерапія глюкокортикоїдами призначалася 21 хворому, азатіоприн – 28 і циклофосфан – 36 хворим. При цьому терміни початку індукційної терапії від перших клінічних проявів ВГН до 3 місяців були у 43 хворих, від 3 до 6 місяців – у 28 і більш 6 місяців – у 14.
Під впливом індукційної терапії у хворих III, IV і V класами повна і часткова ремісія були досягнуті в 24 і 14 випадках. У 10 осіб відмічено погіршення клініко-лабораторних показників (стабільне збільшення на 30 % і більше протеїнурії, і/або гематурії, і/або циліндрурії, і/або рівнів креатиніну сироватки крові, і/або зниження швидкості клубочкової фільтрації).
В результаті монотерапії глюкокортикоїдами повна ремісія була досягнута лише в 2 випадках, а часткова – в 4 (всього 6 випадків – 28,6 %). В той же час при застосуванні індукційної терапії циклофосфаном з помірними дозами глюкокортикоїдів повна клінічна ремісія була досягнута у 15 із 33 (45,4 %) хворих і часткова – у 9 (27,3 %) пацієнтів. Результати індукційної терапії азатіоприном суттєво поступалися таким при використанні циклофосфану: повна клінічна ремісія при цьому була досягнута тільки в 3 з 28 випадків (10,7 %), а часткова – в 5 (17,8 % спостережень), у 16 пацієнтів (57,1 %) позитивної динаміки клініко-морфологічної картини не відмічено, а у 4 (14,3 % ) осіб спостерігалося її погіршення.
У 32 хворих з 38, де була досягнута повна чи часткова ремісія, в наступному розвивалися загострення ВГН з різною частотою, які потребували активної імунодепресивної терапії.
В ході спостереження у 40,2 % осіб з різних причин мали місце самостійна відміна індукційної чи підтримуючої терапії або недотримання дозувань лікарських засобів і терміну їх призначення.
Протягом наступного спостереження, термін якого склав від 6 до 49 місяців, у 29,7 % хворих з досягнутою ремісією ВГН і у 75,0 % пацієнтів з відсутністю ефекту зберігалася висока (більше 40 балів) активність СЧВ і /або мав місце прогредієнтний перебіг ВГН з досягненням статуса «ниркової смерті» в термін від 9 до 36 міс.
За даними З.С. Аликберовой та співавт. (2002), K.E. Moss et al. (2002); M. El Nachmi et al. (2003), M.H.Houman et al. (2004), дитячий та молодий вік розглядаються як фактори ризику прогресування ВГН, а ВГН, що розвивається після 40 років, характеризується відносно сприятливим перебігом, однак в інших дослідженнях ця точка зору не отримали підтвердження (Lau K.K., Wyatt R.J., 2005; Contreras G. et al., 2006). Більшість авторів сьогодні також змушені констатувати, що жоден з серологічних параметрів, спектр яких надзвичайно широкий у хворих на СЧВ, не здатний реально свідчити про морфологічну форму ВГН і тяжкість ниркового ураження у конкретного хворого (Cortes-Hernandes J. et al., 2004; Moroni G. еt al., 2004). Так і в нашому дослідженні, за даними мультиваріантного логістичного регресійного аналізу, характер перебігу та вихід III, IV і V морфологічних класів ВГН не залежали від віку, статі, вихідної клініко-лабораторної характеристики СЧВ в цілому і ВГН зокрема.
За даними проведеного мультиваріантного логістичного регресійного аналізу, критериями несприятливого прогнозу при ВГН виявилися: персистируюча висока активність СЧВ (OR=1,68; CI 1,19-1,84), запізній початок індукційної терапії (OR=1,93; CI 1,32-2,17), відсутність ефекту чи погіршення при проведенні індукційної імунодепресивної терапії (OR=2,11; CI 1,51-2,86), застосування в фазу індукції монотерапії глюкокортикоїдами або азатіоприном в поєднанні з помірними дозами глюкокортикоїдів (OR=2,07; CI 1,83-2,39), часті загострення ВГН (OR=1,88; CI 1,40-2,51), рівні індексу хронізації більше 8 балів (OR=1,83; CI 1,49-2,28), а також низька дотриманість хворими умов лікування (OR=1,63; CI 1,25-1,97).
Персистенція помірної чи великої протеїнурії протягом ВГН уявляється більш значущим фактором ризику його прогресування, ніж фонові рівні протеїнурії (Mok C.C. et al., 2004; Oates J.S. et al., 2005).
C. Barber et al. (2006) продемонстрували наявність кореляційного зв’язку швидкості прогресування ниркового ураження з артеріальною гіпертензією та її ступенем, але в наших дослідженнях досить часто проведення індукційної терапії дозволяло досягти нормалізації артеріального тиску та показників креатиніну сироватки крові, які були підвищені на початку спостереження.
Підвищені вихідні значення креатиніну крові і знижені рівні швидкості клубочкової фільтрації, їх персистенція чи негативна динаміка протягом лікування багатьма авторами (Mercadal L. Et al., 2002; Balow J.E., 2005; Bihl G.R., 2006) вважаються незалежними факторами несприятливого прогнозу ВГН, що узгоджується з результатами, отриманими в нашому дослідженні.
Багато дослідників та експертів (G.L. Treharne et al., 2006; G.Contreras et al., 2006; S.A.Chambers et al, 2007; G. Moroni Et al., 2007), на нашу думку, абсолютно доречно звертають увагу на важливу роль в ефективності лікування та впливу на прогноз дотриманості хворими призначеного лікування та виконання лікарських рекомендацій.
ВИСНОВКИ
В дисертації проведено теоретичне узагальнення і досягнуто нове рішення актуальної задачі нефрології – розроблені клініко-лабораторні і морфологічні критерії прогнозування перебігу і виходу II, III, IV і V морфологічних класів вовчакового гломерулонефриту.
1. Для різних морфологічних класів вовчакового гломерулонефриту встановлено характерні патоморфологічні особливості (гломерулярні і тубуло-інтерстиціальні). Гломерулярні зміни характеризуються широким спектром – від мінімальних при II класі до тяжких при III, IV і V морфологічннх класах. Гломерулярні зміни при III і IV класах принципово відрізняються лише кількістю клубочків, залучених в патологічнй процес (менше чи більш ніж 50 % відповідно). Для всіх морфологічних класів вовчакового гломерулонефриту характерні тубуло-інтерстиціальні зміни, тяжкість і розповсюдженість яких характеризуються широкою варіабельністю, але вони суттєво менше виражені при II класі.
2. На тлі клініко-морфологічних зіставлень встановлено: при II морфологічному класі вовчакового гломерулонефриту рівні протеїнурії, циліндрурії, креатиніну сироватки крові, систолічного і діастолічного артеріального тиску значно нижчі за відповідні показники при III, IV і V класах, а швидкість клубочкової фільтрації – вища. Не виявлено суттєвих відмінностей вищевказаних параметрів між III, IV і V класами. Середні значення гематурії у хворих з II і V класами були вірогідно нижчими, ніж у пацієнтів III і IV класів.
продолжение
--PAGE_BREAK--