ЭПО-?
.
2ИНТЕРЛЕЙКИНЫ 0 (ИЛ)
РЕГУЛЯЦИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНАМИ
ИЛ-1 — провоспалительынй агент, пироген,иммунопоэтин, нейро-
медиатор
ИЛ-2 — митоген Т-лимфоцитов, стимулятор ЕКК(киллеров)
ИЛ-3 — гемопоэтин
ИЛ-4 — в малой концентрации стимулирует продукцию Ig G, а в
большой концентрации — Ig E;
ИЛ-5 — индуцирует продукцию Ig A, стимуляторэозинофилов
ИЛ-6 — синергист ИЛ-1
ИЛ-7 — гемопоэтин
ИЛ-8 — хемоаттрактант, регулятор хоминга
ИЛ-9 — гемопоэтин
ИЛ-10- универсальный _ингибитор синтезамонокинов . (противо-
воспалительынй агент)
ИЛ-11- гемопоэтин
ИЛ-12- стимулятор киллерок (Тк, ЕКК)
ИЛ-13- противовоспалительный агент, гемопоэтин
ИЛ-14-
ИЛ-15- стимулятор киллеров
ИЛ-1,2,7 влияют на созревание Т-клеток;
ИЛ-1,4,5,6 — на созревание В-лимфоцитов,
7g 0-ИФ и ИЛ-4 — повышаютэкспрессию HLA II класса
7g 0-ИФ — Ig G2 7a 0.
ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6, не являясьсамостоятельными ростовыми
факторами длятимоцитов и зрелых Т-клеток, способны усилить рос-
товое действиеИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7, т.е. служат их кофакторами.
/2317к/97/
2РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯИЛ 0
1Рецепторы для ИЛ 0-1
(=РАИЛ — рецепторный антагонист ИЛ-1)
ИЛ-1 стимулирует экспрессию своего рецепторачерез эндоген-
ную продукциюPg-ов.
Эффекты РАИЛ:
— Ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов,индуцированную ИЛ-1
— Блокирует продукцию ИЛ-8, МФБ-1-альфа
— Блокирует противовоспалительную актвиностьэндогенного ИЛ-1
— Не ингибирует АГ-специфического иммунитетаin vivo
— Cнижает продукцию коллагеназы, адгезиюэндотелиальных кле-
ток к нейтрофилами эозинофилам. деградацию хрящевой ткани, ре-
зорбцию кости,продукцию NO, синтез Pg E 42 0. /2460к/95//
Наиболее известным ингибитором ИЛ-1 являетсявзаимодействую-
щий с его рецепторами ИЛ-1-рецепторный агонист, структурно
близкий кИЛ-1, но не передающий клетке сигнала активации.
/7540/92/ ИЛ-2непосредственно сам стимулирует экспрессию свое-
го рецептора./7540/
Инактивация гена гамма-цепи, общей для _рецепторов ИЛ-2, 4,
_7, 9, 13, 15 . приводит к нарушению всех ветвейлимфопоэза.
/2317к/97/
1Последствия удаления геновцитокинов
1или их рецепторов/2317к/97/
1───────────────────────────────────────────────────────────────
1Цитокин,│ Ожидаемые последствия │ Неожиданные
1рецепторы│ │ последствия
1───────────────────────────────────────────────────────────────
1ИЛ-2 Повышение уровней Ig G1, Ig E Гемолитическая
1анемия, хрони-
1ческий энтеро-
1колит
1Бета-цепьПовышение уровней Ig G1, Ig E Гемолитическая
1ИЛ-2R анемия
1Гамма-цепьНарушение развития Т- и В-клеток,
1ИЛ-2R отсутствие NK- и 6пd 4+ 1-Т-клеток
1ИЛ-4 Исчезновение Ig E, снижение уровня
1Ig G1, дефицит Th2
1ИЛ-5 Отсутствие эозинофилов, дефицит Th2
1ИЛ-6 Снижение уровня Ig A. Нарушениевыра- Повредение кос-
1ботки острофазных белков. Снижение тей
1образования Ig G-ответа,активности
1цитотоксичных Т-лимфоцитов привирус-
1ных инфекциях.
1ИЛ-10 Анемия, воспали-
1тельныезаболе-
1вания кишечника
1ИЛ-12 Ослабление образования Тh1
1───────────────────────────────────────────────────────────────
Рецепторы к цитокинам
/7272/95-см./
подразделяются на 2 семейства: суперсемейство Ig (Ig-подоб-
ная доменнаяструктура) и цитокиновые R. Все трансмембранные ГП.
R для ИЛ-1 ИЛ-1 Моноциты/макрофаги
(цит.R-?) Лимфоциты (ЕКК и др.)
Ig домены- ? Гранулоциты
Эозинофилы
Эндотелиальныеклетки
Гемопоэтическиеклетки
Гепатоциты
Нейроны
Хондроциты
Остеокласты
Клеткисоединительной ткани
(фибробласты)
Тиреоциты
Клетки жировойткани
Бета-клеткиподжелудочной железы
- первоготипа Т-лимфоциты
тимоциты
фибробласты
ЭК
гепатоциты и др.
- второготипа В-лимфоциты
моноциты
макрофагах-?
R для ИЛ-2 ИЛ-2 На активированных Т- и В-лимфоцитах
(цит.R) макрофагах/моноцитах
ЕКК
Эндотелиальныеклетки
R для ИЛ-3 ИЛ-3 Предшественники клеток крови
(цит.R) красного костного мозга,
Эозинофилы
ЕКК
Эндотелиальныеклетки
Тучные клетки,базофилы
R для ИЛ-4 ИЛ-4 Зрелые Т- и В-клетки
(цит.R) Предшественники клетоккрови
красного костногомозга
Фибробласты
Эпителиальныеклетки
Эндотелиальныеклетки
Моноциты,макрофаги
Эозинофилы
ЕКК
R для ИЛ-5 ИЛ-5 Эозинофилы,
(цит.R) Базофилы
В-лимфоциты
Тимоциты
R для ИЛ-6 ИЛ-6 В-лимфоциты, ПК
(цит.R) миеломные клетки
Гемопоэтическиеклетки
ЕКК
Макрофаги
Кератиноциты
Нейроны
Эндотелиальныеклетки
Гепатоциты
Нейтрофилы
R для ИЛ-7 ИЛ-7 Зрелые Т-лимфоциты,
(цит.R) Предшественникилимфоцитов
гомодимер красного костного мозга,
тимоциты,
Моноциты, макрофаги
ЕКК
R для ИЛ-8 ИЛ-8 Гранулоциты (базофилы, нейтрофилы)
некоторыеТ-клетки,
(цепь R 7раз моноциты,
пронизывает миеломные клетки,
мембрану, напоминая лимфоциты
родопсин) ЕКК
Кератиноциты
R для ИЛ-9 Тимоциты
Гемопоэтическиеклетки
R для ИЛ-10 Моноциты, макрофаги
Эндотелиальныеклетки
Лимфоциты
R для ИЛ-11 Гемопоэтические клетки
Лимфоциты (ЕКК идр.)
R для ИЛ-12 ЕКК
Т-хелперы
R для ИЛ-13 Моноциты, макрофаги
Гемопоэтическиеклетки
ЕКК
R для ИЛ-15 ЕКК
Т-лимфоциты (Тк)
───────────────────────────────────────────────────────────────
3Клетки-мишеницитокинов
1/2317к/97/
1─────────┬─────┬──────┬──────┬────┬────┬──┬──────────┬─────────
1Цитокины│Мон./│Грану-│Эози-│Т-лф│В-лф│NK│Гемопоэти-│Эндотели-
1│макр.│лоциты│нофилы│ │ │ │ческие кл.│альныекл.
1─────────┼─────┴──────┴──────┼────┴────┴──┼──────────┼─────────
1ИЛ-1 │ + + + │ап апд + │ + │ +
1ИЛ-2 │ + │апд пд + │ │
1ИЛ-3 │ + │ пд + │ + │
1ИЛ-4 │ + + │апд апди + │ + │ +
1ИЛ-5 │ +/- + │ апд │ │
1ИЛ-6 │ │апд пд +│ + │
1ИЛ-7 │ + │апд пд + │ │
1ИЛ-8 │ + + │ п │ │
1ИЛ-9 │ │ п │ │
1ИЛ-10 │ + │ п д │ │ +
1ИЛ-11 │ │ │ + │
1ИЛ-12 │ │ с + │ │
1ИЛ-13 │ + │ апди + │ + │
1─────────┴───────────────────┴────────────┴──────────┴─────────
4Примечание: а — активацуия,
4п — пролиферация,
4д — дифференцировка,
4с — супрессия,
4и — переключение классовIg.
1Основные области применениецитокинов
/2356к/
────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────
Область 1│ 0 Цитокины 1│ 0 Антагонисты цитокинов
применения 1│ 0 1 │
────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────
Воспалитель- 1│ 0ИЛ-10,ИЛ-11 1│ 0Растворимый рецептор для ИЛ-8,
ные заболе- 1│ 0 1│ 0МАТ против ФНО
вания 1│ 0 1│
1│ 0 1│ 0
Инфеционные 1│ 0ИЛ-2, ИЛ-12, ФНО, 1│ 0Растворимые рецепторы для ИЛ-1
заболевания 1│ 0Г-КСФ, М-КСФ, 1│ 0и ФНО,
│ИФ-бета, ИФ-альфа 1│ 0ИЛ-1-рецепторныйантагонист,
1│ 0 1│ 0ИЛ-2-связывающий токсин,
1│ 0 1│ 0МАТпротив ФНО
1│ 0 1│ 0
Онкологичес- 1│ 0ИЛ-1,2,3,4,9,12,13, 1│ 0ИЛ-4-связывающийпротеин,
кие заболе- 1│ 0ФНО, ЭПО, 1│ 0МАТ против ИЛ-6,
вания 1│ 0Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ,│ИЛ-6-связывающий токсин
1│ 0ИФ-альфа, ИФ-бета, 1│
1│ 0ИФ-гамма 1│
1│ 0 1│ 0
Аутоиммунные 1│ 0ИФ-бета 1│ 0ИЛ-1-рецепторный антегонист,
заболевания 1│ │ 0растворимые рецепторы для ИЛ-1
1│ 0 1│ 0и ФНО,
1│ │ 0ИЛ-2-антагонист,
1│ 0 1│ 0ИЛ-2-связывающий токсин,
1│ │ 0МАТ против ФНО
1│ │ 0
Транспланта-│ИЛ-3,ИЛ-6, 1│ 0МАТпротив ИЛ-2,
циякостного 1│ 0Г-КСФ, ГМ-КСФ 1 │ 0растворимые рецепторы дляИЛ-4
мозга,орга- 1│ 0 1│ 0и ИЛ-7
нов итканей 1│ │
1│ │ 0
────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────
1Синдромы, вызываемыепередозировкой
1цитокинов/2317к/97/
────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────
1Синдромы │Цитокины, вызывающие│ Проявления
1│данный синдром │
────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────
1Гриппоподоб-│ИФ-альфа, бета, гамма│Недомогание,потеря аппетита,
1ный │ИЛ-1,2,3; │адиномия, утомляемость,
1синдром │ГМ-КСФ, Г-КСФ │мышечные боли. /2317к/97/
1│ │
1Синдром, │ФНО-альфа, │Падение АД, ацидоз,
1подобный │ИЛ-1,2,6 │внутрисосудистая коагуляция,
1септическому│ │кровоизлияния,
1шоку │ │лейкопения,
1│ │лихорадка безбактериемии.
1│ │/2317к/97/
1│ │
1Синдром │ФНО-альфа, │Насморк,
1протекания │ИЛ-2, │гипотензия,
1капилляров │ГМ-КСФ, │диарея,
1│МАТ к СD3 │водянка, 0 1отеки(отек легкого),
1│ │жажда. /2317к/97/
────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────
.
───────────────────────────────────────────────────────────────
2ИНТЕРЛЕЙКИНЫ
/7273/94/ 89
─────┬────┬──────────┬─────────────────────────────────────────
Цито-│ М.│ Первичный│ Основная
кины│(кД)│ клеточный│ ф ун к ц и я
│ │ источник │
─────┴────┴──────────┴─────────────────────────────────────────
+ э ф ф е к т ы
───────────────────────────────────────────────────────────────
ИЛ-1 17,5 Мон./мф, Иммуностимуляция, иммунопоэз
-альфа ЕКК, В-лим- Воспаление, эндогенный пироген.
-бета фоциты, Осуществляет взаимосвязь между иммунной
клетки рэс, и нейроэндокриннойсистемами.
астроциты,
ЭК, Препарат: «бета-лейкин»
активир-ые
нейтрофилы
/2277к/
Количество ИЛ-1-бета в сыворотке 44% здоровых людей состав-
ляет41 _+ .6 пг/мл. /2272к/95/
Эффекты:
1. _Пироген … Введение ИЛ-1приводит к повышению температуры те-
ла, развитию васкулита, повышениюсосудистой проницаемости,
развитию ТГС-синдрома, освобождениюаминокислот из мышц и
пр./2263к/95/
2. _Нервная регуляция.
— Гипоталамус (пирогенный эффект). /2292к/
— Сон (медленная стадия сна). /2263к/95/
3. _Гормональная регуляция.
— Стимулируетгипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систе-
му. Увеличение уровня АКТГ, кортикостероидов (кортизона).
/7759/87,2263к/
— Индукция инсулина. /2263к/95/
— Угнетает гипоталамо-гипофизарно-гонаднуюсистему./7758/90/
4. Стимуляция _красного костногомозга .: лейкоцитоз. /2263к/95/
5. Усиление секреции _коллагеназы . синовиальными клетками.
/2292к/
6. Анорексия. /2263к/95/
7. Стимуляция _гепатоцитов .(синтеза БОФ). /2292к/
8. Подавление активности липопротеинлипазы (жировая ткань).
/2292к/
9 2. Активация клеток
— макрофагов (усиление продукции ФНО, ИЛ-6, ФАТ, ЛТ, ТХ А2,
Pg, аутокринная активация).
— нейтрофилов (усиление аккумуляции и активации)
— Стимуляция Т- и В-клеток. /2460к/
— Тх (стимуляция синтеза лимфокинов, секреции ИЛ-2, экс-
прессии рецепторов для ИЛ-2),
— стимулирует активность Тк /2348к/,
— ЕКК (ИЛ-1 индуцирует естественную киллерную активность
/2348к/)
— полиморфонуклеаров (стимулирует адгезию нейтрофилов
/2348к/),
— ЭК. Индуцирует прокоагулянтные свойствагранулоцитов и ЭК.
Повышает синтез тканевого фактора,ингибитора плазминогена
эндотелиальными клетками, стимуляциясинтеза простагланди-
нов (простациклина-?), ФАТ.
— хондроцитов,
— остеокластов,
— фибробластов (регуляция протиферации исекреторной актив-
ности) /2292к/, активирует пролиферацию клеток соедини-
тельной ткани /2348к/,
— тиреоцитов,
— бета-клеток,
— гепатоцитов. /2263к/95/
Является _хемоаттрактантом .для моноцитов, нейтрофилов, Т-
и В-лимфоцитов, вызывает дегрануляцию нейтрофилов с высво-
бождением миелопероксидазы.
Усиление _адгезии . (повышение экспрессии адгезивных моле-
кул) ЭК, нейтрофилов, эозинофилов,базофилов, моноцитов и
(в меньшей степени) лимфоцитов. /2292к/
10. Влияет напролиферацию и дифференцировку _В-лимфоцитов . (ста-
билизирующее влияние на пролиферациюВ-лимфоцитов и образо-
вание АТ). /2292к/
1ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6, не являясьсамостоятельными ростовы-
1ми факторами для тимоцитов и зрелыхТ-клеток, способны уси-
1лить ростовое действие ИЛ-2, ил-4 иИЛ-7, т.е. служат их ко-
1факторами. /2317к/97/ 0 — ПОВТОР
11. Стимуляцияпролиферации СКК костного мозга, глиальных кле-
ток, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, кератиноцитов6 фиброблас-
тов, эндотелиоцитов. /2460к/95/
11. Индуцирует _синтез . _БОФ, .цитокинов _ .(ИЛ-1,2, _ИЛ-3, .4,6,8,9, _ ИФ
/?/ _, . _ФНО, КСФ . (Г-, М-, ГМ-КСФ) _, ФАТ . /?/, Е-селектина,
ICAM-1 INCAM, RANTES, Pg E 42 0. /2460к, .../ Синергетическое
действие с ФНО; повышение чувствительности клеток к ФНО.
/2292к/ ИЛ-1 индуцирует синтезэпидермального ФР (фактора
роста), ФР фибробластов. /2348к/ Индукция синтеза адгезив-
ных факторов плазминогенногоактиватора. /2460к/ Модуляция
экспрессии рецептороа для ИЛ-1, ИЛ-2, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ФНО.
/2460к/
12. Способствуетактивации _фосфолипазы А2 . (синтезу Рg E2, Pg I
— ? ЭК, ФАТ). Индукция синтеза СОДмоноцитами. /2460к/
13.Стимулирует прокоагулянтную активность(выброс тромбоплас-
тина ЭК-ми и моноцитами/макрофагами)./2460к/
13.Радиопротекция. /2263к/95/
14. Используетсядля лечения онкологических заболеваний. Раст-
воримые рецепторы для ИЛ-1 и ИЛ-1-рецепторный антагонист
используются для лечения инфекционных и аутоиммунных забо-
леваний. /2356к/
_Антагонисты . ИЛ-1:
— растворимые рецепторы для ИЛ-1,
— ИЛ-1-рецепторный антегонист. /2356к/
РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1) блокируетсинтез цитоки-
новИЛ-1-альфа, бета, ИЛ-8, ФНО-альфа. /2460к/
1Синдромы, вызываемыепердозировкой
1цитокинов/2317к/97/
1────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────
1Синдромы │Цитокины, вызывающие│ Проявления
1│данный синдром │
1────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────
1Гриппоподоб-│ИФ-альфа, бета, гамма│Недомогание,потеря аппетита,
1ный │ 3ИЛ-1 1,2,3; │адиномия, утомляемость,
1синдром │ГМ-КСФ, Г-КСФ │мышечные боли. /2317к/97/
1│ │
1Синдром, │ФНО-альфа, │Падение АД, ацидоз,
1подобный │ 3ИЛ-1 1,2,6 │внутрисосудистая коагуляция,
1септическому│ │кровоизлияния,
1шоку │ │лейкопения,
1│ │лихорадка безбактериемии.
1│ │/2317к/97/
1────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────
.
ИЛ-2 15,5 Т-лимфоциты, Т- и В-фактор роста
LGL Активация Т-клеток
Эозинофилы и ЕКК
/2229к/ Препарат — «рондолейкин» /?/
Эффекты:
1. Фактор роста для Т-хелперов и Т-супрессоров,активированных
АГ и ИЛ-1, Т-киллеров.
2. Стимулирует пролиферацию, дифференцировку и функциональную
активность Влимфоцитов.
3. Усиливает продукцию ЕКК. Стимулируетпродукцию 5 7b 0-ФНО.
4. Стимулирует антимикробную активность макрофагов (за счет
продукции радикальных формкислорода, 7 g 0-ИФ, ФНО и др.)