--PAGE_BREAK--Найбільш часто у хворих основної групи пухлина була розташована в верхньо-зовнішньому квадранті – 39 випадків (68,4±6,1%, р>0,05), тоді як в контролі — 68 випадків ( 57,1±4,5%, р>0,05). На другому місці за локалізацією пухлини був центральний квадрант молочної залози. Так, в основній групі було 8 випадків (14±4,6%) (р>0,05), а в контрольній групі — 23 випадка (19,3±3,6%) пухлин.
Пацієнтки після встановлення та морфологічної верифікації діагнозу були рандомізовані на 2 групи: хворі контрольної групи отримали два курси НПХТ за схемою FАС, основної групи — ідентичні два курси НПХТ, але на тлі ЛГ, яка була спрямована на пухлину та зони реґіонарного лімфовідтоку одночасно з введенням хіміопрепаратів. Методика внутрішньовенної поліхіміотерапії полягала у введенні хіміопрепаратів у венозне русло шляхом пункції ліктьової вени. До схеми НПХТ включали такі препарати: доксорубіцин 30 мг/м2, флуороурацил 400 мг/м2, циклофосфаміда 300 мг/м2 або 400 мг/м2 в залежності від дня введення хіміопрепаратів. Курси НПХТ проводили внутрішньовенно на 1, 4 та 8 добу, що обумовлено сеансами ЛГ. Інтервали між курсами становили 3 тижні. Хворі основної групи отримали шість сеансів ЛГ, тривалість кожного сеансу ЛГ становила 60 хвилин. Температура в пухлинному вогнищі становила в середньому 42-43˚С та вимірювалась датчиками, які надані до установки. Контроль температури у пухлині здійснювався на протягом усього сеансу, а потрібна температура у пухлині підтримувалась автоматично.
Для оцінки розмірів, структури первинної пухлини та реґіонарних лімфатичних вузлів хворим перед початком лікування була проведена маммографія у фронтальній, сагітальній площинах та комплексне ультрасонографічне дослідження. Через два тижні після закінчення НПХТ хворі повторно обстежувались.
Оцінку ефективності лікування хворих проводили за принципами RECIST (Response evaluation criteria in solid tumor). В залежності від відсотку регресії пухлини ефективність лікування оцінювалась як повна, часткова регресія, стабілізація або прогресування хвороби.
Обсяг оперативного втручання обирали на підставі отриманих даних клінічної ефективності передопераційної терапії та досягненні чистоти країв інтраопераційної резекції.
У випадку прогресування чи стабілізації хвороби хворим була виконана радикальна мастектомія (РМЕ) за Мадденом (вражені метастазами лімфатичні вузли І та ІІ-го порядків) або за Пейті (вражені метастазами лімфатичні вузли І, ІІ та ІІІ-го порядків). У випадку повної або часткової регресії пухлини хворим була виконана ОЗО (квадрантектомія або лампектомія з реґіонарною лімфатичною дисекцією). Хворим, у яких інтраопераційно не було досягнуто чистоти країв резекції, виконувалась РМЕ.
Проведено оцінку якості життя у хворих основної групи, у 20 хворих яким виконана РМЕ та у 20 хворих із ОЗО. Якість життя оцінена за шкалою EORTC QLQ-C30 (version 3.0).
Ступінь пошкодження пухлини оцінювали гістологічним методом. Суть метода базується на морфологічному аналізі пошкоджень пухлини, що виникають при дії протипухлинної терапії (Лавнікова Г.О., 1978).
Біохімічним методом визначали вміст у крові загального білка, загального білірубіну, азоту сечовини, сечовини, глюкози та активність аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази, здійснювали тимолову пробу.
Хворим обох груп проведено 6 курсів ад’ювантної поліхіміотерапії (АПХТ) за схемою FАС. Перший курс проведення АПХТ розпочинали на 7–10-й день після оперативного втручання, враховуючи загальний стан пацієнтки та показники аналізу периферічної крові. Другий курс АПХТ проводили через 28 днів після 1-го дня попереднього циклу АПХТ. Третій, четвертий, п'ятий та шостий курси АПХТ проводили після закінчення післяопераційного курсу променевої терапії (дистанційний метод в режимі дрібного фракціонування, сумарна вогнищева доза 40-45 Гр).
Клінічними критеріями оцінки ефективності лікування були: частота виникнення ремісії, її тривалість і 3-річна виживаність хворих, яку оцінювали за методом Каплана-Мейєра (ВООЗ, 1998). Статистична обробка одержаних результатів проведена за допомогою програмиSTATISTIKA 6.0 (StatSoft Inc., 1994-2001-www.statsoft.com).
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
На першому етапі роботи було вивчено вплив ЛГ на клініко-лабораторні показники та розвиток ускладнень. Встановлено, що застосування ЛГ не викликає негативних змін в гемограмі, лейкоцитарній формулі, коагулограмі та біохімічних показниках крові. Характер змін клініко-лабораторних показників (загалом досліджено 20 показників) в контрольній та основній групах під час передопераційного лікування можна розцінити як такий, що відображає відповідну фізіологічну реакцію організму на проведену НПХТ.
У хворих основної групи за час передопераційного лікування рівень еритроцитів знизився на 0,6Ч1012/л, а в контрольній — на 0,9Ч1012/л (р>0,05).
Рівень гемоглобіну після передопераційного лікування у хворих основної групи знизився на 10±2,6г/л, тоді як у хворих контрольною групи — на 14±2,4г/л (р>0,05).
Кількість лейкоцитів у хворих основної групи, після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,1±0,3Ч109/л до 4,9±0,3Ч109/л і після другого курсу — до рівня 4,2±0,3Ч109/л (р0,05).
Концентрація загального білка плазми крові у хворих основної групи поступово зменшилась від вихідного рівня 74,5±0,9г/л до 69,2±0,7г/л після першого курсу НПХТ і до 65,4±1г/л після другого курсу НПХТ (р
Ускладнення, які спостерігалися при проведенні НПХТ в умовах ЛГ, були в основному пов'язані з загальнотоксичним впливом хіміопрепаратів. Також мала місце незначна гіперемія шкіри молочної залози в зоні дії ЛГ, яка зникала протягом 2-3 годин після закінчення сеансу ЛГ. Під час проведення НПХТ у хворих основної та контрольної груп ми не спостерігали виражених ознак системної токсичності. Основними побічними ефектами після проведення поліхіміотерапії були нудота та блювота, алопеція та гематологічні симптоми – лейкопенія І ступеня. Так, нудота у хворих основної групи була відмічена у 30 випадках (52,6±6,5%), в контролі – у 66 випадках (55,5±4,4%, р>0,05); блювота серед хворих основної групи – у 9 випадках (15,8±4,7%), в контролі – у 22 випадках (18,5±3,6%, р>0,05). Алопеція відмічена у 32 хворих (56,1±6,6%) основної групи, та у 73 хворих (61,3±4,5%, р>0,05) контрольної групи. Отже, загальна кількість ускладнень у хворих обох груп була майже однакова (р>0,05).
Проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ не викликало негативних змін показників гемограми, коагулограми та біохімічних показників крові. Відмічена тільки тенденція до більш повільного зниження рівня загального білка крові після проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ у порівнянні з контрольною групою. Застосування ЛГ не призводило до статистично достовірного збільшення частоти ускладнень НПХТ. Отримані результати дослідження підтвердили безпечність гіпертермії для нормальних тканин та для всього організму хворих на РМЗ.
Нами був оцінений вплив ЛГ на розвиток післяопераційних ускладнень.
Післяопераційні ускладнення в основній групі виявлені у 15 (26,3±5,8%) хворих (р>0,05). З них сероми становили 13 випадків (22,8±5,5%, р>0,05). Середній об’єм серозних виділень в даній групі склав 254,0±20,9 мл (р>0,05). В одному випадку (1,7%) відмічена інфільтрація в ділянці рани без гнійних виділень.
Післяопераційні ускладнення в контрольній групі виявлені у 33 (27,7±4,1%) хворих. З них сероми становили 30 випадків (25,2±4,0%). Середній сумарний об’єм серозних виділень в контрольній групі склав 261,0±35,1мл. У 3 пацієнтів (2,5±1,4%) виникли нагноєння рани. Таким чином, застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих достовірно не збільшувало середню кількість серозних виділень з рани у хворих основної групи — 254±20,9 мл проти 261±35,1 мл в контролі (р>0,05) та кількість випадків нагноєння післяопераційної рани.
Результати цих досліджень дозволили зробити висновок, що використання ЛГ в комбінації з НПХТ не приводило до збільшення кількості післяопераційних ускладнень, які впливали б на загальний стан хворих та термін перебування в стаціонарі.
Проаналізовано вплив ЛГ на ступінь регресії пухлинного процесу. Оцінку ефективності лікування проведено за принципами RECIST (табл. 1).
Таблиця 1
Безпосередній ефект лікування, оцінений за системоюRECIST
Ефект лікування
(реакція пухлини)
Основна група
Контрольна група
абс. число
%
абс. число
%
Повна регресія
9
15,8±4,8*
4
3,4±1,8
Часткова регресія
35
61,4±6,4*
53
44,5±4,6
Стабілізація процесу
13
22,8±5,5*
59
49,5±4,6
Прогресія процесу
0
0
3
2,6±1,6
Разом
57
100
119
100
*- р
Об'єктивний позитивний ефект у хворих основної групи відмічено у 44 випадках (77,2±5,5%), в той час, як у контрольній групі – в 57 випадках (47,9±4,6%). Тобто, застосування НПХТ в умовах ЛГ дозволило отримати на 29,3±6,0% вищий об'єктивний позитивний ефект в основній групі у порівнянні з контролем (р
Після проведеного передопераційного лікування середній розмір пухлини у хворих основної групи зменшився на 15,9±3,2 мм, а в контрольній групі на — 6,7±2,4 мм (р
Таблиця 2
Середні розміри пухлини і реґіонарних лімфатичних вузлів до та після лікування хворих основної та контрольної груп
Середній розмір, мм
Основна група
Контрольна група
до лікування
після
лікування
до лікування
після лікування
Пухлина
33,6±3,3
17,8±3,2*
34,2±2,2
27,5±2,4
Реґіонарні лімфатичні вузли
11,7±0,9
4,1±1,4*
13,0±0,9
9,2±1,2
*- р
Середній відсоток пухлин, які регресували, в основній групі склав 48,8±7,9%, а в контрольній групі – 25,6±5,0%. Ці дані чітко засвідчують, що застосування ЛГ посилює цитостатичний ефект НПХТ, що проявилось зменшенням на 23,2±7,9% середнього розміру пухлини в основній групі у порівнянні з контролем (р
Середній відсоток лімфатичних вузлів, які регресували, в основній групі становив 67,0±12,0%, а в контрольній групі – 30,7±8,1%. Таким чином, можна констатувати, що частота регресії лімфатичних вузлів в основній групі на 36,3±12,0% більша у порівнянні з групою контроля (р
Хворим основної групи виконана ОЗО у 21 випадку (36,8±6,4%) (р
Отриманий лікувальний ефект після проведеної НПХТ в комбінації з ЛГ було реалізовано збільшенням кількості виконаних ОЗО (на 19,2±5,2%) у хворих основної групи в порівнянні з контролем (р
Найчастіше ОЗО виконувались у хворих основної групи при локалізації пухлини в верхньо-зовнішньому квадранті, що становило 66,7±10,2% та верхньо-внутрішньому квадранті 19±8,6%, тоді як в контрольній групі – відповідно у 71,4±9,9% та 14,3±7,6% випадків у таких же квадрантах (р>0,05).
Результат порівняльного аналізу динаміки скарг пацієнток обох груп за шкалою EORTC QLQ-C30 та шкалою болю (Visual Analog Scale) показав, що виконання ОЗО у хворих на РМЗ достовірно покращило якість життя у порівнянні з хворими, яким виконана РМЕ. Зокрема, узагальнюючий бал якості життя у хворих, яким виконано РМЕ в цілому становить 8,2±0,5, а у хворих із ОЗО – 9,8±0,5 (р
Також проведено аналіз обсягу оперативного втручання в залежності від гістологічного типу пухлини і відмічено наступну залежність. У хворих основної групи з інвазивним протоковим раком виконано 15 органозберігаючих операцій (36,6±7,5%) (р
У хворих основної групи з інвазивним дольковим раком виконано 4 ОЗО (50±17,8%) і 4 РМЕ (50±17,8%), в контрольній групі – 4 ОЗО (22,2±9,8%) та 14 РМЕ (77,8±9,8%). Отже, у хворих основної групи з інвазивним дольковим раком виконано на 27,8±17,8% ОЗО більше, ніж в контрольній групі (р
Найчастіше органозберігаючі операції виконувались у хворих основної групи при локалізації пухлини в верхньо-зовнішньому квадранті — 66,7±10,2%, та верхньо-внутрішньому квадранті — 19±8,6%, тоді як в контролі — 71,4±9,9% та 14,3±7,6% випадків відповідно у тих самих квадрантах (р>0,05).
Оцінено лікувальний патоморфоз пухлини та його залежність від гістологічного типу РМЗ. Так, у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком лікувальний патоморфоз ІІІ та ІV ступеня виявлено у 15 випадках (36,5±7,5%), а у хворих контрольної групи – 7 випадках (7,6±2,8%). Таким чином, включення в схеми передопераційного лікування хворих на РМЗ ЛГ призвело до збільшення на 28,9±7,5% кількості випадків лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня у хворих основної групи у порівнянні з контролем (р
У хворих основної групи з інвазивним дольковим раком лікувальний патоморфоз ІІІ та ІV ступеня відмічено у 3 випадках (37,5±11,4%), а в групі контролю у 2 випадках (8,1±6,4%). Таким чином, проведена ЛГ у хворих з інвазивним дольковим раком збільшила на 29,4±11,4% кількість випадків лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня (р
Слід відмітити, що поряд з радіосенсибілізуючим ефектом, гіпертермія здатна підвищувати протипухлинну дію багатьох хіміотерапевтичних препаратів. Це обумовлено як змінами їх циркуляції у кровоносних судинах та розповсюдження у пухлині за умов гіпертермії, так і посиленням їх цитостатичної дії на процеси репарації.Результати наших досліджень свідчать, що у хворих основної групи в порівнянні з контрольною групою посилення цитотоксичного впливу НПХТ за рахунок проведення сеансів ЛГ підтверджено збільшенням частоти об'єктивного позитивного ефекту на 29,3±6,0%; більш значному зменшенні середнього розміру пухлини (на 23,2±7,9%, р
Доведено, що застосування ЛГ також покращує віддалені результати лікування. Так, трирічна загальна виживаність в основній групі хворих склала 93±3,4%, а контрольній групі — 86,6±3,1%. Застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування збільшило загальну трирічну виживаність хворих основної групи на 6,4±3,4% у порівнянні з контрольною групою (р>0,05).
Був проведений порівняльний аналіз показників трирічної загальної виживаності хворих обох груп в залежності від гістологічного варіанту РМЗ. Виявлена наступна закономірність: у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком трирічна загальна виживаність склала 90,2±4,6%, а в контрольній групі 89,1±3,2% (р>0,05). Тобто, проведення ЛГ у хворих з інвазивним протоковим раком молочної залози достовірно не збільшує загальну трирічну виживаність. В той же час у хворих основної групи з інвазивним дольковим раком трирічна загальна виживаність склала 100%, а в групі контролю — 66,7±11,1% (р
продолжение
--PAGE_BREAK--